• 疾病控制率（DCR）[时间范围：从治疗开始，长达36个月]
  在先前的免疫疗法方面进展的患者的估计疾病控制率（DCR）。实体瘤中的按反应评估标准（Recist v1.1）完全响应（CR）是所有靶标和非目标病变的消失。部分响应（PR）至少降低了目标病变直径的总和30％，作为参考基线总和直径；稳定的疾病（SD）既不足够的减少（靶病变），可以作为PR或足够增加以符合PD的资格。不完整的反应/稳定疾病（SD）是一个或多个非靶向病变的持久性。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从治疗开始到36个月]
  从治疗开始开始的时间长度是，患者患有疾病的患者在实体瘤中没有进行每个反应评估标准（RECIST v1.1）的时间长度，该标准在先前的免疫疗法方面进展。根据恢复性疾病（PD）的定义，与靶病变的基线总和或任何新病变相比，目标病变直径的总和至少增加了20％。它还包括一个或多个新病变的出现和/或现有非靶向病变的明确进展。
• 总生存期（OS）[时间范围：从治疗开始，长达36个月]
  在先前的免疫疗法中进展的患者，从治疗开始开始的时间长度。
• 不良事件的常见术语标准（CTCAE）v5.0 [时间范围：从治疗开始，长达36个月]
  不良事件可能与所有患者经历的不良事件（CTCAE）v5.0的公共术语标准的研究治疗可能或绝对有关。

在此II期非随机试验中，n = 40名合格患者将通过Omniseq免疫报告卡通过RNA SEQ具有肿瘤组织（核心或移植/切口），用于LAG3和CTLA4的基因表达，以确定哪种药物（Relatlimab或ipilimumab）将添加到Nivolumab进行治疗。然后，患者将连续接受规定的治疗，以最多24个周期（1个周期= 4周的治疗）。只要满足所需的最小差异，添加到nivolumab的药物将基于哪个相关基因具有最高表达的药物。如果未达到最小差异，则将患者随机分配给Nivolumab加上Relatlimab或Nivolumab加上ipilimumab。

然后，患者将连续接受规定的治疗，以最多24个周期（1个周期= 4周的治疗），在每3个周期之前重复成像直至疾病进展。通过recist 1.1评估的反应，并进行了修改，以允许继续治疗，直到确认患者是否在临床上稳定，将在试验中使用。如果患者确认进展，患者可能有资格在试验中进行第二次活检和第二次治疗。如果满足这些标准，则将根据初始治疗前3个周期在每3个周期之前与重复成像进行治疗，直到疾病的进展。

• 药物：Nivolumab+Relatlimab
  Nivolumab和Relatlimab的IV静脉
  其他名称：

  • Nivolumab：Opdivo/ BMS-936558/ MDX1106/ ono-4538;
  • Relatlimab：BMS-986016
• 药物：nivolumab+ipilimumab
  静脉注射nivolumab和ipilimumab
  其他名称：

  • Nivolumab：Opdivo/ BMS-936558/ MDX1106/ ono-4538
  • ipilimumab：Yervoy/ BMS-734016/ MDX-010

• 实验：Nivolumab+Relatlimab

  Nivolumab的剂量为480mg IV Q Q 4周，Relatlimab 160mg IV Q 4

  一个周期定义为4周的治疗，并且在同一天给予两种药物。

  患者将连续接受规定的治疗，以进行多达24个周期，直到需要停用治疗的疾病或不良事件的进展。

  干预：药物：Nivolumab+Relatlimab
• 实验：nivolumab+ipilimumab

  Nivolumab将以3mg/kg IV Q 2周的剂量和1mg/kg iv iv iv Q 6周服用。

  患者将接受四剂ipilimumab，并在第4剂ipilimumab的第4剂时给予Nivolumab 3mg/kg IV Q 2周的最后剂量，然后在2周后进行Nivolumab 480 mg IV Q 4周。治疗周期将定义为4周的治疗。该患者将连续接受规定的治疗，以进行多达24个周期，直到需要停用治疗的疾病或不良事件的进展。

  干预：药物：Nivolumab+ipilimumab

纳入标准：

1. 头颈的复发性和/或转移性鳞状细胞癌不适合治疗治疗。拒绝打捞手术或复发辐射的患者有可能符合条件。

2. 先前免疫疗法的失败为：

   1. 在R/M设置中，抗PD-1 MAB或抗PD-L1 MAB治疗的疾病进展。抗PD-1/PDL1抗体治疗必须是最新的疗法，然后在抗pd-1/pd-L1抗体中纳入疾病进展，根据iRecist标准（Seymour等，Lancet肿瘤学; 18岁； 18） ：E14352）。
   2. 两位接受过铂基化疗或尚未接受铂基化学疗法的患者符合条件。
3. ECOG性能状态为0-1
4. 基于1.1，至少具有一个可测量的疾病区域（靶病变）。
5. 在开始研究之前，请提供足够的组织（核心或切口/切除活检），以分析分析lag3和ctla4的基因表达，每个Omniseq免疫报告卡。 FNA不足。只有在复发/转移性环境中获得的档案组织才能使用，并且在获得该组织后没有随后的癌症治疗。
6. 根据调查员的估计，至少12周的预期寿命。
7. 年龄≥18岁
8. LVEF评估在第一次研究药物给药的6个月内，通过TTE或MUGA（TTE优先测试）对LVEF≥50％进行评估。

9. 患者必须具有正常的器官和骨髓功能，如下所示：

   • 绝对中性粒细胞计数≥1,500/mcl
   • 血小板≥100,000/mcl
   • 总胆红素≤正常的机构上限（ULN）
   • AST（SGOT）/ALT（SGPT）≤2.5x机构ULN
   • 肌酐≤机构Uln

   或者

   - 肌酐水平患者的肾小球过滤率≥40mL/min/1.73 m2。 （GFR）高于机构正常。

10. 生育潜力的女性受试者在接受研究药物的第一剂剂量之前的1天内应患有阴性尿液或血清妊娠。如果尿液测试为阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
11. 在研究药物最后剂量后的5个月后，在研究过程中，应使用一种生育潜力的女性受生育潜力的女性。有生育潜力的妇女是那些未经手术灭菌或未在1年内没有月经的妇女。
12. 男性受试者应同意使用足够的避孕方法，从研究疗法后7个月开始，从研究治疗的第一次剂量开始。
13. 能够理解的能力和愿意签署书面知情同意文件的意愿。

排除标准：

1. 唾液腺起源的SCC或头部和颈部的皮肤SCC。未知来源的HNSCC符合条件。
2. 在复发/转移性环境中接受ipilimumab或Relatlimab的患者将被排除。
3. 目前正在参与或参加了研究剂的研究或在第一次治疗后的2周内使用了研究装置。
4. 诊断为免疫缺陷或接受全身类固醇治疗（相当于10 mg的泼尼松）或任何其他形式的免疫抑制疗法，在第一次试验治疗剂量之前的7天内。
5. 在研究第1天之前的2周内，已经进行了先前的单克隆抗体，化学疗法或靶向小分子治疗，或者由于4周以上的药物而从不良事件中尚未恢复过（即，≤1级或基线）（在基线上）（脱发是一个例外）。注意：≤2级神经病，耳毒性，甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进的受试者是该标准的例外，并且有资格获得该研究。
6. 除先前的HNSCC，经过足够治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或子宫颈癌外，其他恶性肿瘤的病史除外。
7. 患有活跃的自身免疫性疾病，需要在过去3个月内进行全身免疫抑制治疗。白癜风，坟墓疾病或牛皮癣的受试者不需要全身治疗或解决儿童哮喘/特会的患者是该规则的例外。需要间歇性使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的受试者不会被排除在研究之外。甲状腺功能减退症的受试者对激素替代或sjorgen综合征的稳定受试者不会被排除在研究之外。

8. 不受控制的或重大的心血管疾病，包括但不限于以下任何一项：

   1. 同意前6个月内，心肌梗塞（MI）或中风/瞬态缺血性发作（TIA）；
   2. 在同意之前的三个月内，不受控制的心绞痛；
   3. 任何具有临床上显着心律失常的病史（例如心室心动过速，心室纤颤，扭转扭矩或控制不良的房颤）；
   4. QTC延长> 480毫秒;
   5. 其他具有临床意义的心血管疾病的病史（即，心肌病，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭与纽约心脏协会[NYHA]功能分类III-IV，心包炎，明显的心包积液，明显的冠状支架闭塞，不良控制的深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成等）；
   6. 与心血管疾病相关的每日补充氧气
   7. 两个或两个以上或两个或两个或多个冠状动脉血运重建程序的历史
   8. 患有心肌炎史的受试者，无论病因如何。
9. 在知情同意书之前的一年，已确认的脑炎，脑膜炎或不受控制的癫痫
10. 具有威胁生命毒性史的受试者与先前的免疫治疗有关（例如抗CTLA-4或抗PD-1/PD-L1治疗或任何其他针对T细胞共刺激或免疫检查点途径的其他抗体或药物）除那些不太可能与标准对策重新发生的那些（例如，内分泌病后的激素替代）。
11. 肌钙蛋白T（TNT）或I（TNI）> 2×机构ULN。如果在24小时内重复水平≤1x ULN，则允许具有> 1至2倍ULN的TNT或TNI水平的受试者。如果TNT或TNI水平在24小时内> 1至2×ULN，则受试者可能会进行心脏评估，并根据PI的酌情决定进行治疗。当不可用24小时内重复水平时，应尽快进行重复测试。如果超过24小时的TNT或TNI重复水平<2 x ULN，则受试者可以根据PI的酌情决定进行心脏评估并考虑进行治疗。
12. 有非感染性肺炎的病史，需要类固醇，间质肺病的证据或目前活跃的非感染性肺炎。
13. 有任何情况，治疗或实验室异常的历史或当前证据，可能会使试验结果混淆，干扰对受试者在整个审判期间的参与，或者不符合受试者的最大利益，在治疗调查员的看来。
14. 患有已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰审判要求的合作。
15. 是在试验期间预计的期限内怀孕，母乳喂养或期望在预计的审判期内受孕或父亲孩子，从最后一次试验治疗后的24周进行筛查。
16. 有人类免疫缺陷病毒（HIV）（HIV 1/2抗体）的病史。
17. 患有活跃的乙型肝炎或丙型肝炎
18. 具有固体器官移植的病史。

• 疾病控制率（DCR）[时间范围：从治疗开始，长达36个月]
  在先前的免疫疗法方面进展的患者的估计疾病控制率（DCR）。实体瘤中的按反应评估标准（Recist v1.1）完全响应（CR）是所有靶标和非目标病变的消失。部分响应（PR）至少降低了目标病变直径的总和30％，作为参考基线总和直径；稳定的疾病（SD）既不足够的减少（靶病变），可以作为PR或足够增加以符合PD的资格。不完整的反应/稳定疾病（SD）是一个或多个非靶向病变的持久性。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从治疗开始到36个月]
  从治疗开始开始的时间长度是，患者患有疾病的患者在实体瘤中没有进行每个反应评估标准（RECIST v1.1）的时间长度，该标准在先前的免疫疗法方面进展。根据恢复性疾病（PD）的定义，与靶病变的基线总和或任何新病变相比，目标病变直径的总和至少增加了20％。它还包括一个或多个新病变的出现和/或现有非靶向病变的明确进展。
• 总生存期（OS）[时间范围：从治疗开始，长达36个月]
  在先前的免疫疗法中进展的患者，从治疗开始开始的时间长度。
• 不良事件的常见术语标准（CTCAE）v5.0 [时间范围：从治疗开始，长达36个月]
  不良事件可能与所有患者经历的不良事件（CTCAE）v5.0的公共术语标准的研究治疗可能或绝对有关。

在此II期非随机试验中，n = 40名合格患者将通过Omniseq免疫报告卡通过RNA SEQ具有肿瘤组织（核心或移植/切口），用于LAG3和CTLA4的基因表达，以确定哪种药物（Relatlimab或ipilimumab）将添加到Nivolumab进行治疗。然后，患者将连续接受规定的治疗，以最多24个周期（1个周期= 4周的治疗）。只要满足所需的最小差异，添加到nivolumab的药物将基于哪个相关基因具有最高表达的药物。如果未达到最小差异，则将患者随机分配给Nivolumab加上Relatlimab或Nivolumab加上ipilimumab。

然后，患者将连续接受规定的治疗，以最多24个周期（1个周期= 4周的治疗），在每3个周期之前重复成像直至疾病进展。通过recist 1.1评估的反应，并进行了修改，以允许继续治疗，直到确认患者是否在临床上稳定，将在试验中使用。如果患者确认进展，患者可能有资格在试验中进行第二次活检和第二次治疗。如果满足这些标准，则将根据初始治疗前3个周期在每3个周期之前与重复成像进行治疗，直到疾病的进展。

• 药物：Nivolumab+Relatlimab
  Nivolumab和Relatlimab的IV静脉
  其他名称：

  • Nivolumab：Opdivo/ BMS-936558/ MDX1106/ ono-4538;
  • Relatlimab：BMS-986016
• 药物：nivolumab+ipilimumab
  静脉注射nivolumab和ipilimumab
  其他名称：

  • Nivolumab：Opdivo/ BMS-936558/ MDX1106/ ono-4538
  • ipilimumab：Yervoy/ BMS-734016/ MDX-010

• 实验：Nivolumab+Relatlimab

  Nivolumab的剂量为480mg IV Q Q 4周，Relatlimab 160mg IV Q 4

  一个周期定义为4周的治疗，并且在同一天给予两种药物。

  患者将连续接受规定的治疗，以进行多达24个周期，直到需要停用治疗的疾病或不良事件的进展。

  干预：药物：Nivolumab+Relatlimab
• 实验：nivolumab+ipilimumab

  Nivolumab将以3mg/kg IV Q 2周的剂量和1mg/kg iv iv iv Q 6周服用。

  患者将接受四剂ipilimumab，并在第4剂ipilimumab的第4剂时给予Nivolumab 3mg/kg IV Q 2周的最后剂量，然后在2周后进行Nivolumab 480 mg IV Q 4周。治疗周期将定义为4周的治疗。该患者将连续接受规定的治疗，以进行多达24个周期，直到需要停用治疗的疾病或不良事件的进展。

  干预：药物：Nivolumab+ipilimumab

纳入标准：

1. 头颈的复发性和/或转移性鳞状细胞癌不适合治疗治疗。拒绝打捞手术或复发辐射的患者有可能符合条件。

2. 先前免疫疗法的失败为：

   1. 在R/M设置中，抗PD-1 MAB或抗PD-L1 MAB治疗的疾病进展。抗PD-1/PDL1抗体治疗必须是最新的疗法，然后在抗pd-1/pd-L1抗体中纳入疾病进展，根据iRecist标准（Seymour等，Lancet肿瘤学; 18岁； 18） ：E14352）。
   2. 两位接受过铂基化疗或尚未接受铂基化学疗法的患者符合条件。
3. ECOG性能状态为0-1
4. 基于1.1，至少具有一个可测量的疾病区域（靶病变）。
5. 在开始研究之前，请提供足够的组织（核心或切口/切除活检），以分析分析lag3和ctla4的基因表达，每个Omniseq免疫报告卡。 FNA不足。只有在复发/转移性环境中获得的档案组织才能使用，并且在获得该组织后没有随后的癌症治疗。
6. 根据调查员的估计，至少12周的预期寿命。
7. 年龄≥18岁
8. LVEF评估在第一次研究药物给药的6个月内，通过TTE或MUGA（TTE优先测试）对LVEF≥50％进行评估。

9. 患者必须具有正常的器官和骨髓功能，如下所示：

   • 绝对中性粒细胞计数≥1,500/mcl
   • 血小板≥100,000/mcl
   • 总胆红素≤正常的机构上限（ULN）
   • AST（SGOT）/ALT（SGPT）≤2.5x机构ULN
   • 肌酐≤机构Uln

   或者

   - 肌酐水平患者的肾小球过滤率≥40mL/min/1.73 m2。 （GFR）高于机构正常。

10. 生育潜力的女性受试者在接受研究药物的第一剂剂量之前的1天内应患有阴性尿液或血清妊娠。如果尿液测试为阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
11. 在研究药物最后剂量后的5个月后，在研究过程中，应使用一种生育潜力的女性受生育潜力的女性。有生育潜力的妇女是那些未经手术灭菌或未在1年内没有月经的妇女。
12. 男性受试者应同意使用足够的避孕方法，从研究疗法后7个月开始，从研究治疗的第一次剂量开始。
13. 能够理解的能力和愿意签署书面知情同意文件的意愿。

排除标准：

1. 唾液腺起源的SCC或头部和颈部的皮肤SCC。未知来源的HNSCC符合条件。
2. 在复发/转移性环境中接受ipilimumab或Relatlimab的患者将被排除。
3. 目前正在参与或参加了研究剂的研究或在第一次治疗后的2周内使用了研究装置。
4. 诊断为免疫缺陷或接受全身类固醇治疗（相当于10 mg的泼尼松）或任何其他形式的免疫抑制疗法，在第一次试验治疗剂量之前的7天内。
5. 在研究第1天之前的2周内，已经进行了先前的单克隆抗体，化学疗法或靶向小分子治疗，或者由于4周以上的药物而从不良事件中尚未恢复过（即，≤1级或基线）（在基线上）（脱发是一个例外）。注意：≤2级神经病，耳毒性，甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进' target='_blank'>甲状腺功能亢进的受试者是该标准的例外，并且有资格获得该研究。
6. 除先前的HNSCC，经过足够治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或子宫颈癌外，其他恶性肿瘤的病史除外。
7. 患有活跃的自身免疫性疾病，需要在过去3个月内进行全身免疫抑制治疗。白癜风，坟墓疾病或牛皮癣的受试者不需要全身治疗或解决儿童哮喘/特会的患者是该规则的例外。需要间歇性使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的受试者不会被排除在研究之外。甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症的受试者对激素替代或sjorgen综合征的稳定受试者不会被排除在研究之外。

8. 不受控制的或重大的心血管疾病，包括但不限于以下任何一项：

   1. 同意前6个月内，心肌梗塞（MI）或中风/瞬态缺血性发作（TIA）；
   2. 在同意之前的三个月内，不受控制的心绞痛；
   3. 任何具有临床上显着心律失常的病史（例如心室心动过速' target='_blank'>心动过速，心室纤颤，扭转扭矩或控制不良的房颤）；
   4. QTC延长> 480毫秒;
   5. 其他具有临床意义的心血管疾病的病史（即，心肌病，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭与纽约心脏协会[NYHA]功能分类III-IV，心包炎，明显的心包积液，明显的冠状支架闭塞，不良控制的深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成等）；
   6. 与心血管疾病相关的每日补充氧气
   7. 两个或两个以上或两个或两个或多个冠状动脉血运重建程序的历史
   8. 患有心肌炎史的受试者，无论病因如何。
9. 在知情同意书之前的一年，已确认的脑炎，脑膜炎或不受控制的癫痫
10. 具有威胁生命毒性史的受试者与先前的免疫治疗有关（例如抗CTLA-4或抗PD-1/PD-L1治疗或任何其他针对T细胞共刺激或免疫检查点途径的其他抗体或药物）除那些不太可能与标准对策重新发生的那些（例如，内分泌病后的激素替代）。
11. 肌钙蛋白T（TNT）或I（TNI）> 2×机构ULN。如果在24小时内重复水平≤1x ULN，则允许具有> 1至2倍ULN的TNT或TNI水平的受试者。如果TNT或TNI水平在24小时内> 1至2×ULN，则受试者可能会进行心脏评估，并根据PI的酌情决定进行治疗。当不可用24小时内重复水平时，应尽快进行重复测试。如果超过24小时的TNT或TNI重复水平<2 x ULN，则受试者可以根据PI的酌情决定进行心脏评估并考虑进行治疗。
12. 有非感染性肺炎的病史，需要类固醇，间质肺病的证据或目前活跃的非感染性肺炎。
13. 有任何情况，治疗或实验室异常的历史或当前证据，可能会使试验结果混淆，干扰对受试者在整个审判期间的参与，或者不符合受试者的最大利益，在治疗调查员的看来。
14. 患有已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰审判要求的合作。
15. 是在试验期间预计的期限内怀孕，母乳喂养或期望在预计的审判期内受孕或父亲孩子，从最后一次试验治疗后的24周进行筛查。
16. 有人类免疫缺陷病毒（HIV）（HIV 1/2抗体）的病史。
17. 患有活跃的乙型肝炎或丙型肝炎
18. 具有固体器官移植的病史。