• 无进展生存期（PFS）[时间范围：9个月]
  根据集中审查，在随机分组日期和第一个放射学进展日期（根据Recist 1.1）或由于任何原因而导致的死亡（以任何原因）的时间间隔。
• 总体生存[时间范围：15个月]
  OS定义为随机日期和死亡日期（无论原因）之间的时间间隔。在上次新闻的日期，活着的患者将受到审查。
• 最佳客观响应率[时间范围：随机分配后8周]
  根据RECIST 1.1，最佳的客观反应率定义为具有客观反应的患者（完全反应（CR） +部分反应（PR））的比例。
• 安全性和耐受性概况：经历毒性的患者百分比[时间范围：最后一个受试者随机分组后24个月]
  安全性概况定义为经历毒性和这些毒性评分的患者的百分比。毒性将作为至少以最高等级表现出毒性发作的患者数量。毒性分级将遵循NCI-CTC V4指南

3年级分化不善的神经内分泌癌（G3 NEC）是罕见的疾病。诊断通常是在转移阶段进行的，预后很差。标准的一线治疗方法是铂 - 元素化疗方案，主要是基于回顾性研究。根据该方案，反应率（RR）为40％至70％，但无进展的中位生存期为4到9个月。疾病进展几乎总是在治疗期间或在治疗后发生，并且中位总生存期（OS）仅在北欧研究中具有相似疗效的胃 - 进入胰腺（GEP）NEC大约12-15个月，而在北欧研究中的疗效相似，并且在8至8至carboplatin的功效肺NEC 10个月。进展后，只有40％至45％的患者将接受第二线化疗，其中包括5-氟鲁西尔（5FU）和伊立替康（Folfiri或oxaliplatin（Xelox，folfox）。中位无进展生存期为4个月。共同完成，这些数据表明，改善G3 NEC治疗的主要医学需求。

很少有试验试图挑战标准的铂 - 亚托替剂一线治疗。在一线环境中质疑铂 - 亚替代组合的临床试验已经证明了紫杉醇 - 氨基巴替肽 - 乙蛋白 - 乙糖苷组合和顺铂 - 伊利诺州III期试验。但是，这些试验显示了实验组和铂 - 亚替代方案之间的等效活性。此外，缺乏随机化排除了任何明确的结论。因此，旨在改善一线化学疗法的前瞻性随机研究仍然具有挑战性且在临床上有意义。目前，在转移性G3 GEP NEC的第一线治疗中，唯一的随机试验将铂 - 取和替代苯甲酸与替莫唑胺 - 甲状腺素进行比较。其他单臂II期研究评估了卡铂 - NAB-丙二甲赛和依依他莫斯 - 替莫唑胺的组合。还计划在Lee的单臂或后续线设置中评估Folfirinox。莫菲特癌症研究所。

尽管对GEP或未知来源的转移性G3 NEC的第二线治疗研究是回顾性的，但他们建议，Irinotecan和Oxaliptin与5FU结合使用G3 NEC中的抗肿瘤效应。近年来，与5FU，奥沙利铂和伊立替康相关的加剧化学疗法方案在几种消化癌（例如胰腺或结直肠腺癌）中表现出很大的功效。多年来，通过更好的管理和剂量适应，这种方案的耐受性有所提高，这导致了Mfolfirinox方案的发展。 Mfolfirinox可能是转移性GEP NEC中的一线治疗候选者，因为：（i）奥沙利铂，伊立替康和5FU在转移性GEP NEC中具有抗肿瘤效应； （ii）在这些化学敏感性癌症中，具有潜在高RR的三核疗法可能有效； （iii）一线治疗后肿瘤进展后的性能状况的降解使得进入第二行不确定，这说明了使用侵略性的一线治疗； （iiii）在一日门诊（日医院）以及可接受且可管理的副作用的一日管理可能会影响预后不良的这些患者的生活质量。假设是，强化的三级化学疗法MFOLFIRINOX改善了GEP或未知初级转移性G3 NEC患者的预后。

在转移性G3 NEC中的一线化疗的预测因素上几乎没有知名度，很少有试验试图挑战铂 - 亚替代标准。在G3 NEC中，有2种组织学亚型。例如。小细胞NEC（SCNEC）和大细胞NEC（LCNEC）。尽管RR在SCNEC和LCNEC之间似乎有所不同，但这两个亚型用相同的铂 - 亚类药物治疗。据报道，肺G3 NEC的差异是：在法国II期在LCNEC上试验的RR到铂 - 亚本的差异为34％，在最近的一项回顾性研究中，RR为34％，而SCNEC的RR在不同的报告中为50至60％。此外，最近在日本对SCNEC和LCNEC的RR的回顾性研究中，RR与基于铂的化学疗法的差异分别为68％和44％。

这些结果表明，G3 NEC之间可能存在一些生物学差异，这可能导致对治疗的不同反应，而G3 NEC可能是一组异质的肿瘤。虽然肺SCNEC是相当均匀的肿瘤，其特征是准稳定RB表达丧失，但LCNEC却更加异质。一项对45种肺LCNEC样品的测序研究表明，有40％的肿瘤具有突变特征，看起来像小细胞肺癌（SCLC），而58％的肿瘤具有突变特征，就像在非小细胞肺癌中发现的那样（NSCLC）（Rekhtman等人，2016年）。根据它们的分子谱，LCNEC可以在“ NSCLC样”和“ SCLC样”肿瘤之间进行分配。 “ SCLC样”肿瘤的特征是p53和RB灭活突变，而“ NSCLC样”肿瘤的特征是p53灭活突变，但也具有KRAS和STK11突变，例如在肺腺癌中发现的突变。因此，在考虑肺NEC模型时，可以假设在LCNEC中，某些肿瘤可能是“腺癌样”，而另一些肿瘤可能确实是“ SCNEC样”。该假设得到了消化道G3 NEC的一些数据的支持。在结肠的SCNEC中发现了RB表达丧失，而结肠的LCNEC的31％。在SCNEC的89％和胰腺LCNEC的60％中也发现了RB损失。这些数据似乎与肺NEC数据平行，并表明G3 NEC，尤其是LCNEC是一组异质的肿瘤，其中一些肿瘤在生物学上非常接近SCNEC，而RB丢失和其他肿瘤在生物学上更接近腺癌。 G3 SCNEC可能更均匀，但是在该组中也可能存在一些异质性，因为“大“小细胞”的病理诊断是具有挑战性的。这导致了以下假设：LCNEC可能是由不同的原点细胞引起的。如前列腺和肺癌中已经描述的腺癌细胞的神经内分泌前体和/或腺癌细胞的反式分化，而SCNEC代表了真正分化的NEC。

可以合并G3 NEC的假定生物异质性，以及在临床实践中，对于更有效的化学疗法方案，可以假设，G3 NEC患者需要一种更“定制的”化学疗法方案。这是由荷兰肺NEC注册中心的回顾性分析支持的，这些分析表明，没有刺激性的“ NSCLC样”化疗方案比“ SCLC样”化疗方案更有效，用于治疗肺LCNEC。此外，同一组最近报道说，在没有RB突变的情况下，观察到肺LCNEC的“ NSCLC样”化疗的疗效更好（在Rekhtman等人的研究中所谓的“ NSCLC样”肿瘤），而RB突变的LCNEC DID DID对“ SCLC样”和“ NSCLC”的反应没有显着不同的反应。在胰腺LCNEC中也显示了这一点，在RB表达丧失的情况下，具有RR为80％的一线基于白金的化学疗法，而在保留RB表达的情况下为38.4％。

• 药物：folfoxiri方案
  每21天将每21天进行一次铂 - 元素方案。治疗将继续进行6至8个周期或最多24周。一个周期由21天（3周）组成，每个周期的D1注射（D1 = D22）。在没有疾病进展和不适当事件的情况下，患者有资格进行重复治疗周期。
  其他名称：修改后的folfirinox
• 药物：顺铂注射

  排顺铂在3小时内输注100 mg/m2，静脉输注或在第1天的30分钟内Carboplatin AUC 5，IV输注[CARBOPLATER的剂量使用Calvert的配方（Carboplatin剂量（MG）=目标AUC 5 x auc 5 x auc 5 x auc 5 x估计的肾小球过滤率（EGFR，ML/min） + 25）];

  •依托泊苷100 mg/m²IV在第1,2和第3天1小时内输注

  其他名称：

  • 铂 - 依托泊苷
  • 卡铂注射

• 实验：Mfolfirinox
  Mfolfirinox将每14天一次管理一次，最多12个周期。一个周期由14天（2周）组成，每个周期的D1注射（D1 = D15）。在没有疾病进展和不适当事件的情况下，患者有资格进行重复治疗周期。
  干预：药物：Folfoxiri方案
• 主动比较器：铂 - 依托泊苷
  每21天将每21天进行一次铂 - 元素方案。治疗将继续进行6至8个周期或最多24周。一个周期由21天（3周）组成，每个周期的D1注射（D1 = D22）。在没有疾病进展和不适当事件的情况下，患者有资格进行重复治疗周期。
  干预：药物：顺铂注射

纳入标准：

• 3年级的神经内分泌癌或高级矿体，具有3级分化差的神经内分泌癌成分≥30％的胃肠道或未知初级的胃泌素癌成分≥30％

  • 分化不佳
  • 小单元或大型细胞或非小细胞或不可拼写的细胞
  • 转移性疾病
  • 第一线，没有先前用于转移性疾病的疗法，没有先前使用卡铂，奥沙利铂，顺铂，依托泊苷，伊立替康和5-氟尿劳
  • 根据RECIST 1.1指南，至少由CT扫描或MRI评估的至少一个可测量的病变
  • 可用的肿瘤块
  • ANC≥1.5x109/L，血小板≥100x109/L和血红蛋白> 8 g/dl
  • 胆红素总≤1.5N，AST≤2.5N，Alt≤2.5N或AST/ALT≤5N的情况下，如果发生肝转移。
  • 年龄≥18岁
  • ECOG性能状态≤1
  • 签署和日期的知情同意，愿意并且能够遵守协议要求。
  • 有生育潜力的妇女以及男性（与生育潜力的妇女有性关系）必须同意在整个研究中使用有效的避孕方法
  • 是社会保障系统受益者的患者

排除标准：

• 根据WHO 2017年分类，3年级差异化的神经内分泌肿瘤

  • 严重的肾功能障碍（肌酐清除率小于30 mL/min，MDRD）
  • 局部或完全二氢吡啶定脱氢酶（DPD）缺乏症（尿酸血症≥16ng/ml）
  • 吉尔伯特综合症
  • 预先存在的永久性神经病（NCI CTC v4.0≥2级）
  • 先前通过化疗或靶向治疗治疗
  • 脑转移酶无症状或稳定的皮质类固醇剂量在另外2周。如果有症状，则需要在纳入之前放射治疗。
  • 与sorivudine和其他类似物的结合（不可逆地抑制二氢吡啶酶脱氢酶）
  • 用圣约翰麦芽汁（Hypericum Perforatum）处理
  • 孕妇或母乳喂养母亲
  • 已知或历史活跃感染HIV或已知的活性感染未通过乙型肝炎或丙型肝炎治疗
  • 先前的恶性肿瘤病史，除了治愈的非甲状腺瘤皮肤癌，原位宫颈癌或其他治疗的恶性肿瘤，至少三年没有疾病证据。
  • 主动或怀疑的急性或慢性不受控制的疾病将根据研究人员的判断，与研究参与或研究药物管理有关，或者在研究人员的判断中，将使患者不适合参加本研究
  • 在开始研究药物前30天内疫苗接种（实时疫苗）
  • 受监护和/或剥夺自由的患者
  • QT/QTC间隔>男性的QT/QTC间隔> 450毫秒，EKC的女性> 470毫秒。
  • k+ <lln，mg²+ <lln，ca²+ <lln
  • 病史或了解任何研究化疗剂或其赋形剂的过敏性

• 无进展生存期（PFS）[时间范围：9个月]
  根据集中审查，在随机分组日期和第一个放射学进展日期（根据Recist 1.1）或由于任何原因而导致的死亡（以任何原因）的时间间隔。
• 总体生存[时间范围：15个月]
  OS定义为随机日期和死亡日期（无论原因）之间的时间间隔。在上次新闻的日期，活着的患者将受到审查。
• 最佳客观响应率[时间范围：随机分配后8周]
  根据RECIST 1.1，最佳的客观反应率定义为具有客观反应的患者（完全反应（CR） +部分反应（PR））的比例。
• 安全性和耐受性概况：经历毒性的患者百分比[时间范围：最后一个受试者随机分组后24个月]
  安全性概况定义为经历毒性和这些毒性评分的患者的百分比。毒性将作为至少以最高等级表现出毒性发作的患者数量。毒性分级将遵循NCI-CTC V4指南

3年级分化不善的神经内分泌癌（G3 NEC）是罕见的疾病。诊断通常是在转移阶段进行的，预后很差。标准的一线治疗方法是铂 - 元素化疗方案，主要是基于回顾性研究。根据该方案，反应率（RR）为40％至70％，但无进展的中位生存期为4到9个月。疾病进展几乎总是在治疗期间或在治疗后发生，并且中位总生存期（OS）仅在北欧研究中具有相似疗效的胃 - 进入胰腺（GEP）NEC大约12-15个月，而在北欧研究中的疗效相似，并且在8至8至carboplatin的功效肺NEC 10个月。进展后，只有40％至45％的患者将接受第二线化疗，其中包括5-氟鲁西尔（5FU）和伊立替康（Folfiri或oxaliplatin（Xelox，folfox）。中位无进展生存期为4个月。共同完成，这些数据表明，改善G3 NEC治疗的主要医学需求。

很少有试验试图挑战标准的铂 - 亚托替剂一线治疗。在一线环境中质疑铂 - 亚替代组合的临床试验已经证明了紫杉醇 - 氨基巴替肽 - 乙蛋白 - 乙糖苷组合和顺铂 - 伊利诺州III期试验。但是，这些试验显示了实验组和铂 - 亚替代方案之间的等效活性。此外，缺乏随机化排除了任何明确的结论。因此，旨在改善一线化学疗法的前瞻性随机研究仍然具有挑战性且在临床上有意义。目前，在转移性G3 GEP NEC的第一线治疗中，唯一的随机试验将铂 - 取和替代苯甲酸与替莫唑胺 - 甲状腺素进行比较。其他单臂II期研究评估了卡铂 - NAB-丙二甲赛和依依他莫斯 - 替莫唑胺的组合。还计划在Lee的单臂或后续线设置中评估Folfirinox。莫菲特癌症研究所。

尽管对GEP或未知来源的转移性G3 NEC的第二线治疗研究是回顾性的，但他们建议，Irinotecan和Oxaliptin与5FU结合使用G3 NEC中的抗肿瘤效应。近年来，与5FU，奥沙利铂和伊立替康相关的加剧化学疗法方案在几种消化癌（例如胰腺或结直肠腺癌）中表现出很大的功效。多年来，通过更好的管理和剂量适应，这种方案的耐受性有所提高，这导致了Mfolfirinox方案的发展。 Mfolfirinox可能是转移性GEP NEC中的一线治疗候选者，因为：（i）奥沙利铂，伊立替康和5FU在转移性GEP NEC中具有抗肿瘤效应； （ii）在这些化学敏感性癌症中，具有潜在高RR的三核疗法可能有效； （iii）一线治疗后肿瘤进展后的性能状况的降解使得进入第二行不确定，这说明了使用侵略性的一线治疗； （iiii）在一日门诊（日医院）以及可接受且可管理的副作用的一日管理可能会影响预后不良的这些患者的生活质量。假设是，强化的三级化学疗法MFOLFIRINOX改善了GEP或未知初级转移性G3 NEC患者的预后。

在转移性G3 NEC中的一线化疗的预测因素上几乎没有知名度，很少有试验试图挑战铂 - 亚替代标准。在G3 NEC中，有2种组织学亚型。例如。小细胞NEC（SCNEC）和大细胞NEC（LCNEC）。尽管RR在SCNEC和LCNEC之间似乎有所不同，但这两个亚型用相同的铂 - 亚类药物治疗。据报道，肺G3 NEC的差异是：在法国II期在LCNEC上试验的RR到铂 - 亚本的差异为34％，在最近的一项回顾性研究中，RR为34％，而SCNEC的RR在不同的报告中为50至60％。此外，最近在日本对SCNEC和LCNEC的RR的回顾性研究中，RR与基于铂的化学疗法的差异分别为68％和44％。

这些结果表明，G3 NEC之间可能存在一些生物学差异，这可能导致对治疗的不同反应，而G3 NEC可能是一组异质的肿瘤。虽然肺SCNEC是相当均匀的肿瘤，其特征是准稳定RB表达丧失，但LCNEC却更加异质。一项对45种肺LCNEC样品的测序研究表明，有40％的肿瘤具有突变特征，看起来像小细胞肺癌（SCLC），而58％的肿瘤具有突变特征，就像在非小细胞肺癌中发现的那样（NSCLC）（Rekhtman等人，2016年）。根据它们的分子谱，LCNEC可以在“ NSCLC样”和“ SCLC样”肿瘤之间进行分配。 “ SCLC样”肿瘤的特征是p53和RB灭活突变，而“ NSCLC样”肿瘤的特征是p53灭活突变，但也具有KRAS和STK11突变，例如在肺腺癌中发现的突变。因此，在考虑肺NEC模型时，可以假设在LCNEC中，某些肿瘤可能是“腺癌样”，而另一些肿瘤可能确实是“ SCNEC样”。该假设得到了消化道G3 NEC的一些数据的支持。在结肠的SCNEC中发现了RB表达丧失，而结肠的LCNEC的31％。在SCNEC的89％和胰腺LCNEC的60％中也发现了RB损失。这些数据似乎与肺NEC数据平行，并表明G3 NEC，尤其是LCNEC是一组异质的肿瘤，其中一些肿瘤在生物学上非常接近SCNEC，而RB丢失和其他肿瘤在生物学上更接近腺癌。 G3 SCNEC可能更均匀，但是在该组中也可能存在一些异质性，因为“大“小细胞”的病理诊断是具有挑战性的。这导致了以下假设：LCNEC可能是由不同的原点细胞引起的。如前列腺和肺癌中已经描述的腺癌细胞的神经内分泌前体和/或腺癌细胞的反式分化，而SCNEC代表了真正分化的NEC。

可以合并G3 NEC的假定生物异质性，以及在临床实践中，对于更有效的化学疗法方案，可以假设，G3 NEC患者需要一种更“定制的”化学疗法方案。这是由荷兰肺NEC注册中心的回顾性分析支持的，这些分析表明，没有刺激性的“ NSCLC样”化疗方案比“ SCLC样”化疗方案更有效，用于治疗肺LCNEC。此外，同一组最近报道说，在没有RB突变的情况下，观察到肺LCNEC的“ NSCLC样”化疗的疗效更好（在Rekhtman等人的研究中所谓的“ NSCLC样”肿瘤），而RB突变的LCNEC DID DID对“ SCLC样”和“ NSCLC”的反应没有显着不同的反应。在胰腺LCNEC中也显示了这一点，在RB表达丧失的情况下，具有RR为80％的一线基于白金的化学疗法，而在保留RB表达的情况下为38.4％。

• 药物：folfoxiri方案
  每21天将每21天进行一次铂 - 元素方案。治疗将继续进行6至8个周期或最多24周。一个周期由21天（3周）组成，每个周期的D1注射（D1 = D22）。在没有疾病进展和不适当事件的情况下，患者有资格进行重复治疗周期。
  其他名称：修改后的folfirinox
• 药物：顺铂注射

  排顺铂在3小时内输注100 mg/m2，静脉输注或在第1天的30分钟内Carboplatin AUC 5，IV输注[CARBOPLATER的剂量使用Calvert的配方（Carboplatin剂量（MG）=目标AUC 5 x auc 5 x auc 5 x auc 5 x估计的肾小球过滤率（EGFR，ML/min） + 25）];

  •依托泊苷100 mg/m²IV在第1,2和第3天1小时内输注

  其他名称：

  • 铂 - 依托泊苷
  • 卡铂注射

• 实验：Mfolfirinox
  Mfolfirinox将每14天一次管理一次，最多12个周期。一个周期由14天（2周）组成，每个周期的D1注射（D1 = D15）。在没有疾病进展和不适当事件的情况下，患者有资格进行重复治疗周期。
  干预：药物：Folfoxiri方案
• 主动比较器：铂 - 依托泊苷
  每21天将每21天进行一次铂 - 元素方案。治疗将继续进行6至8个周期或最多24周。一个周期由21天（3周）组成，每个周期的D1注射（D1 = D22）。在没有疾病进展和不适当事件的情况下，患者有资格进行重复治疗周期。
  干预：药物：顺铂注射

纳入标准：

• 3年级的神经内分泌癌或高级矿体，具有3级分化差的神经内分泌癌成分≥30％的胃肠道或未知初级的胃泌素癌成分≥30％

  • 分化不佳
  • 小单元或大型细胞或非小细胞或不可拼写的细胞
  • 转移性疾病
  • 第一线，没有先前用于转移性疾病的疗法，没有先前使用卡铂，奥沙利铂，顺铂，依托泊苷，伊立替康和5-氟尿劳
  • 根据RECIST 1.1指南，至少由CT扫描或MRI评估的至少一个可测量的病变
  • 可用的肿瘤块
  • ANC≥1.5x109/L，血小板≥100x109/L和血红蛋白> 8 g/dl
  • 胆红素总≤1.5N，AST≤2.5N，Alt≤2.5N或AST/ALT≤5N的情况下，如果发生肝转移。
  • 年龄≥18岁
  • ECOG性能状态≤1
  • 签署和日期的知情同意，愿意并且能够遵守协议要求。
  • 有生育潜力的妇女以及男性（与生育潜力的妇女有性关系）必须同意在整个研究中使用有效的避孕方法
  • 是社会保障系统受益者的患者

排除标准：

• 根据WHO 2017年分类，3年级差异化的神经内分泌肿瘤

  • 严重的肾功能障碍（肌酐清除率小于30 mL/min，MDRD）
  • 局部或完全二氢吡啶定脱氢酶（DPD）缺乏症（尿酸血症≥16ng/ml）
  • 吉尔伯特综合症
  • 预先存在的永久性神经病（NCI CTC v4.0≥2级）
  • 先前通过化疗或靶向治疗治疗
  • 脑转移酶无症状或稳定的皮质类固醇剂量在另外2周。如果有症状，则需要在纳入之前放射治疗。
  • 与sorivudine和其他类似物的结合（不可逆地抑制二氢吡啶酶脱氢酶）
  • 用圣约翰麦芽汁（Hypericum Perforatum）处理
  • 孕妇或母乳喂养母亲
  • 已知或历史活跃感染HIV或已知的活性感染未通过乙型肝炎或丙型肝炎治疗
  • 先前的恶性肿瘤病史，除了治愈的非甲状腺瘤皮肤癌，原位宫颈癌或其他治疗的恶性肿瘤，至少三年没有疾病证据。
  • 主动或怀疑的急性或慢性不受控制的疾病将根据研究人员的判断，与研究参与或研究药物管理有关，或者在研究人员的判断中，将使患者不适合参加本研究
  • 在开始研究药物前30天内疫苗接种（实时疫苗）
  • 受监护和/或剥夺自由的患者
  • QT/QTC间隔>男性的QT/QTC间隔> 450毫秒，EKC的女性> 470毫秒。
  • k+ <lln，mg²+ <lln，ca²+ <lln
  • 病史或了解任何研究化疗剂或其赋形剂的过敏性