• MRD负CR [时间范围：每年]
  用Encorafenib和Binimetinib治疗后获得MRD阴性CR的患者的比例
• 下一次治疗的时间[时间范围：每年]
  从研究药物开始到下一条治疗的时间持续时间
• 总体生存[时间范围：每年]
  从治疗开始到死亡的时间
• 无活动生存[时间范围：每年]
  从研究入学人数到进展的第一次出现，反应后复发或任何原因死亡的时间
• 响应持续时间[时间范围：每年]
  符合CR或PR的时间标准（以第一次记录为准），直到患者不再有资格为PR
• 自由生存的进步[时间范围：每年]
  从治疗开始到PR，PR，疾病进展或死亡的疾病复发的时间持续时间首先发生
• 发热率[时间范围：每年]
  学习期间随时患有上果的患者的一部分

背景：

白血病' target='_blank'>毛细胞白血病（HCL）通常不对化学疗法反应。大多数患有HCL的人都有BRAF基因突变。这可以增加癌细胞的生长。 Vemurafenib已接受测试以对待这些人。但是，研究人员认为，药物的组合可能会更好。

客观的：

测试BRAF突变体中Encorafenib和Binimetinib的结合是否结合

HCl比用vemurafenib治疗更有效。

合格：

18岁及以上的人患有BRAF突变HCL，没有回应或在治疗后回来

设计：

参与者将被筛选：

病史

体检

骨髓活检：通过参与者的皮肤注入针头，并进入骨骼以去除液体。

血液和尿液检查

心脏和肺功能测试

CT或MRI扫描：参与者将躺在拍摄身体照片的机器中。他们可能将对比度注射到静脉中。

眼科检查

参与者将在28天的周期中以口腔服用研究药物。他们将每天服用Encorafenib。他们将每天两次服用Binimetinib。他们将保留一份药丸日记。

参与者将每天服用温度。

参与者在每个周期之前将至少进行1次访问。访问将包括重复一些筛选测试。它们还将包括腹部超声检查，运动压力测试和皮肤评估。

只要参与者的疾病不会恶化，并且副作用也不会继续治疗。

在最后一剂治疗后约一个月，参与者将进行后续访问。然后，他们将进行年度跟进。

背景：

• 白血病' target='_blank'>毛细胞白血病（HCL）是一种懒惰的B细胞白血病，占所有白血病的2％，在美国约有1900例新病例。核苷类似物克拉脱铁替替啶和五替汀作为单一疗法高度活跃，完全缓解（CR）速率为80％至90％。但是，对于每种重复的化学疗法病程，化疗和患者最终无法治愈，患者最终会复发，效果较差和累积毒性（干细胞损伤和神经病）。
• 大约90％的经典HCL患者具有BRAF V600E突变，这导致MAPK途径的RasIntedent依赖性激活，从而导致MEK的磷酸化（过度激活）增加，然后是ERK，因此促进

HCl细胞。

• BRAF抑制剂Vemurafenib用作治疗HCL的单一药物时，在2例试验中报道的50名患者中，CR速率为38％，但是，治疗限制为几个月，并且缺乏耐用性，中位数的耐用性1个试验中的CR持续19个月。在这项试验中，通过免疫组织化学（IHC），100％的CR对最小残留疾病（MRD）呈阳性，并且几个月后的Vemurafenib后未能消除MRD，可能会导致缺乏CR耐用性。
• 在最近使用Dabrafenib和Trametinib治疗的BRAF和MEK联合抑制的试验中，在该试验中，有15％的患者在41名可评估患者中获得了49％的可评估患者中的49％。在NIH，我们在此试验中总共招募了28名HCL患者，并通过管理毒性并允许患者继续治疗，在患者的患者中达到68％。
• 长期治疗Dabrafenib和Trametinib患者长期治疗的主要挑战是管理发烧，这需要大多数患者的长期或间歇性类固醇使用。
• 在哥伦布试验中，BRAF抑制剂，Encorafenib和MEK抑制剂的组合发现Binimetinib在BRAF V600E+黑色素瘤方面相对于PFS和OS优于Vemurafenib，并且在包括Pyrexia在内的毒性较低的情况下耐受性良好。
• 据我们所知，在HCL中均未对Encorafenib和Binimetinib进行测试，但是黑色素瘤中eencorafenib加上Binimetinib的低于二氧化碳的速率表明，这种组合可以很好地耐受HCl。

客观的：

- 确定在BRAF V600E/V600K+HCl中使用Encorafenib和Binimetinib组合的治疗是否与超过Vemurafenib的CR速率相关。

合格：

• BRAF V600E/V600K突变体HCl具有至少1个先前的Purine Analog处理
• 需要进行治疗，如以下任何一种：ANC <1 x10（3）/mcl，HGB <10g/dl，血小板计数<100 x10（3）/mcl，白血病细胞计数> 5 x10（3）// MCL，有症状的脾肿大，在短轴上扩大HCl质量> 2 cm
• 大于或等于18岁
• 没有不受控制的感染，心肺功能障碍或需要治疗的继发性恶性肿瘤。
• 在研究开始前4周内，没有化学疗法，免疫疗法，研究剂或放射疗法。

设计：

• 第2阶段试验，单臂，非随机试验，以确定Encorafenib和Binimetinib的组合是否在HCl中达到了CR率，这在历史上比Vemurafenib高。
• Simon最佳2相设计将用于排除35％的不可接受的CR速率，以提高55％的CR率。
• 最初将招募12名可评估的患者。如果5个或以上达到CR，则应计入总共32名可评估患者
• 只要患者可以继续长期服用，而没有明显的毒性，则以450mg QD和Binimetinib的剂量给予Encorafenib，binimetinib的剂量为45mg bid。

• 药物：Binimetinib
  双米替尼将以45mg的剂量连续出价28天的周期，而周期之间没有休息时间。
• 药物：Encorafenib
  Encorafenib将以450mg QD的剂量连续给出28天的周期，而周期之间没有休息时间。

• 纳入标准：

  1. 根据WHO分类的形态和免疫表型标准[WHO，2008年修订2016]，淋巴样新ON NEO的形态和免疫表型标准对HCL进行了组织学确认的HCL诊断

     • 绝对中性粒细胞计数（ANC）<1 x10（3）/mcl
     • 血红蛋白<10g/dl
     • 血小板<100 x10（3）/mcl
     • 有症状的脾肿大
     • 在短轴上扩大HCl质量> 2厘米
     • 白血病细胞计数> 5x10（3）/mcl

     在开始研究治疗之前4周内具有符合条件的血液计数的患者，如果在开始研究治疗之前随后的血数量不合格，直到开始研究治疗时就变得不合格。

  2. 患者必须具有新鲜骨髓抽吸物，外周血样本或通过病理实验室NCI实验室确认的BRAF V600E/V600K突变。
  3. 不符合及时获得，无法访问，不愿意接受或失败的Moxetumomab Pasudotox试验的患者

  4. 难治性或复发性疾病，被定义为：

     • 难治性 - 一年级治疗以嘌呤类似物的一线治疗或
     • 复发 - 至少有1个先前的嘌呤 - 纳尔G处​​理后复发了
  5. 年龄> = 18岁
  6. ECOG性能状态<= 2（Karnofsky> = 60％）

  7. 患者必须具有适当的器官和骨髓功能，如下所示：

     • 除非与吉尔伯特S一致，否
     • ast和alt <= 3x Uln
     • 碱性磷酸酶<2.5倍ULN
     • 血清肌酐<= 1.5 mg/dl或肌酐清除> = 60 ml/min/min/min/1.73 m^2，用于肌酐水平高于机构正常的患者，该患者使用EGFR计算
     • 血清白蛋白> = 2 g/dl
     • 凝血酶原时间（PT）/国际标准化比率<2.5倍ULN（如果在Warfarin，pt/inr <3.5倍ULN上；如果在任何其他抗凝作用上
     • 纤维蛋白原> =正常的下限0.5倍

  8. 研究药物对发展中胎儿的影响未知，因此参与者必须使用以下指示的有效避孕方法。

     - 与非人体化男性伴侣进行性活跃的生育潜力（FOCBP）必须使用高效的避孕方法，并且在研究进入之前不得捐赠OVA，或者或研究治疗持续时间，直到最后剂量后30天研究药物。周期性的禁欲，节奏方法和撤回方法不是可接受的避孕方法。 Encorafenib有可能诱导CYP3A4，这可能会降低激素避孕方法的有效性。因此，在研究期间，需要使用至少1种非激素避孕的非激素避孕措施

     这项研究的治疗。生育潜力的女性被定义为那些不是手术无菌的女性（即双侧管结扎，双侧卵巢切除术或完整的子宫切除术）或绝经后或绝经后（定义为12个月，没有任何月经没有其他医疗原因））。一种高效的避孕方法被定义为一种始终如一，正确使用时导致失败率较低（即每年不到1％）的方法。并非所有的避孕方法都是非常有效的。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，则应立即通知她的医生。

     • 男性参与者必须在治疗期间以及全身暴露于研究药物/治疗后的90天内使用避孕套。如果男性参与者的伴侣具有育儿潜力，则伴侣也应通过避孕

       全身暴露于研究药物/治疗结束后的90天。此外，男性参与者必须避免在研究治疗期间以及系统性暴露在研究药物/治疗后的90天内捐赠精子。具有输精管切除术的男性有资格满足对高效避孕方法的要求。

  9. 受试者理解和愿意签署书面知情同意文件的能力。
  10. 必须在研究10-C-0066中共同入学：人类样品的收集以研究毛细胞和其他白血病，并开发重组免疫毒素进行癌症治疗

排除标准：

1. 在研究开始前4周内的4周内，患有化学疗法，免疫疗法，研究剂或放射疗法的患者。
2. Encorafenib和/或Binimetinib的事先治疗
3. 在研究治疗开始前14天内接受任何其他研究剂或已接受研究剂的患者。
4. 进行大术进行大术少于或等于在开始学习治疗前6周或没有从这种过程的副作用中恢复的患者
5. 对Binimetinib或Encorafenib或其赋形剂的任何成分的已知超敏反应或禁忌症
6. 无法吞咽和保留研究药物。

7. 从筛查访问开始。孕妇被排除在这项研究之外

   或流产效应。因为在eCorafenib和binimetinib治疗母亲之后，有未知但潜在的不良事件风险，因此，如果接受母亲的治疗，则应停止母乳喂养。

8. 不受控制的间流疾病包括但不限于持续或活跃感染，心脏功能障碍，不受控制的肺部感染，肺水肿或精神病/社交情况，这些疾病将限制遵守研究要求。
9. 活性乙型肝病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染的证据。注意：可能会招募清除HBV或HCV感染的实验室证据的患者。如果丙型肝炎核心抗体或表面抗原呈阳性，则患者必须在替诺福韦或Entecavir上，并且乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（DNA）负荷必须<2000 IU/ml
10. 活跃的第二个恶性肿瘤需要治疗以外的其他治疗方法，除了对基底细胞和鳞状皮肤癌等懒散癌的次要切除。
11. 除非服用适当的抗HIV药物（CD4计数> 200），否则人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性患者。否则，感染的风险可能会增加。
12. 同种异体骨髓或干细胞移植的历史。
13. 急性或胰腺炎' target='_blank'>慢性胰腺炎的已知史。

14. 心血管功能受损或临床意义的心血管疾病包括但不限于以下任何一项：

    1. 急性冠状动脉综合征的病史（包括心肌梗塞，不稳定的心绞痛，冠状动脉搭桥术，冠状动脉血管成形术或支架）<3个月之前
    2. 需要治疗的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会的成绩大于或等于2）；
    3. 左心室射血分数（LVEF）<50％，通过多批次采集扫描（MUGA）或经胸超声心动图（TTE）确定；
    4. 不受控制的高血压被定义为持续的收缩压大于或等于或等于160 mmHg或舒张压或舒张压大于或大于或等于100 mmHg，尽管目前的治疗
    5. 临床上明显心律失常的病史或存在（包括静止的心动过缓，不受控制的心房颤动或不受控制的偏发性室外心动过速）；
    6. 一式三份的平均基线QTCF间隔大于或等于480毫秒。

15. 胃肠道功能或疾病的损害可能会显着改变研究药物的吸收（例如，活性溃疡性疾病，不受控制的呕吐或腹泻，吸收不良综合征，小肠切除，肠道减少

    吸收），或近期（小于或等于3个月）部分或完整的肠梗阻的病史，或其他会显着干扰口服药物的疾病。

16. 与CK升高有关的并发神经肌肉疾病（例如，炎症性肌病，营养不良' target='_blank'>肌肉营养不良，肌萎缩性侧面硬化症，脊柱肌肉萎缩）。
17. RVO的历史或当前RVO的危险因素的证据（例如，不受控制的青光眼或眼部高血压，高粘度或高凝性综合征的病史）；视网膜退行性疾病的史。
18. 血栓栓塞或脑血管事件的病史小于或等于第一次剂量研究治疗前12周。例子包括短暂性缺血发作，脑血管事故，血液动力学意义（即巨大或亚匹马）深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成或肺栓塞。注意：没有导致血液动力学不稳定性的深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成或肺栓塞的患者只要在稳定剂量的抗凝剂上至少4周。
19. 注意：可能会招募与留置导管或其他程序有关的血栓栓塞事件的患者
20. 服用强CYP3A4抑制剂和强/中度CYP3A4诱导剂的患者

• MRD负CR [时间范围：每年]
  用Encorafenib和Binimetinib治疗后获得MRD阴性CR的患者的比例
• 下一次治疗的时间[时间范围：每年]
  从研究药物开始到下一条治疗的时间持续时间
• 总体生存[时间范围：每年]
  从治疗开始到死亡的时间
• 无活动生存[时间范围：每年]
  从研究入学人数到进展的第一次出现，反应后复发或任何原因死亡的时间
• 响应持续时间[时间范围：每年]
  符合CR或PR的时间标准（以第一次记录为准），直到患者不再有资格为PR
• 自由生存的进步[时间范围：每年]
  从治疗开始到PR，PR，疾病进展或死亡的疾病复发的时间持续时间首先发生
• 发热率[时间范围：每年]
  学习期间随时患有上果的患者的一部分

背景：

白血病' target='_blank'>毛细胞白血病（HCL）通常不对化学疗法反应。大多数患有HCL的人都有BRAF基因突变。这可以增加癌细胞的生长。 Vemurafenib已接受测试以对待这些人。但是，研究人员认为，药物的组合可能会更好。

客观的：

测试BRAF突变体中Encorafenib和Binimetinib的结合是否结合

HCl比用vemurafenib治疗更有效。

合格：

18岁及以上的人患有BRAF突变HCL，没有回应或在治疗后回来

设计：

参与者将被筛选：

病史

体检

骨髓活检：通过参与者的皮肤注入针头，并进入骨骼以去除液体。

血液和尿液检查

心脏和肺功能测试

CT或MRI扫描：参与者将躺在拍摄身体照片的机器中。他们可能将对比度注射到静脉中。

眼科检查

参与者将在28天的周期中以口腔服用研究药物。他们将每天服用Encorafenib。他们将每天两次服用Binimetinib。他们将保留一份药丸日记。

参与者将每天服用温度。

参与者在每个周期之前将至少进行1次访问。访问将包括重复一些筛选测试。它们还将包括腹部超声检查，运动压力测试和皮肤评估。

只要参与者的疾病不会恶化，并且副作用也不会继续治疗。

在最后一剂治疗后约一个月，参与者将进行后续访问。然后，他们将进行年度跟进。

背景：

• 白血病' target='_blank'>毛细胞白血病（HCL）是一种懒惰的B细胞白血病，占所有白血病的2％，在美国约有1900例新病例。核苷类似物克拉脱铁替替啶和五替汀作为单一疗法高度活跃，完全缓解（CR）速率为80％至90％。但是，对于每种重复的化学疗法病程，化疗和患者最终无法治愈，患者最终会复发，效果较差和累积毒性（干细胞损伤和神经病）。
• 大约90％的经典HCL患者具有BRAF V600E突变，这导致MAPK途径的RasIntedent依赖性激活，从而导致MEK的磷酸化（过度激活）增加，然后是ERK，因此促进

HCl细胞。

• BRAF抑制剂Vemurafenib用作治疗HCL的单一药物时，在2例试验中报道的50名患者中，CR速率为38％，但是，治疗限制为几个月，并且缺乏耐用性，中位数的耐用性1个试验中的CR持续19个月。在这项试验中，通过免疫组织化学（IHC），100％的CR对最小残留疾病（MRD）呈阳性，并且几个月后的Vemurafenib后未能消除MRD，可能会导致缺乏CR耐用性。
• 在最近使用Dabrafenib和Trametinib治疗的BRAF和MEK联合抑制的试验中，在该试验中，有15％的患者在41名可评估患者中获得了49％的可评估患者中的49％。在NIH，我们在此试验中总共招募了28名HCL患者，并通过管理毒性并允许患者继续治疗，在患者的患者中达到68％。
• 长期治疗Dabrafenib和Trametinib患者长期治疗的主要挑战是管理发烧，这需要大多数患者的长期或间歇性类固醇使用。
• 在哥伦布试验中，BRAF抑制剂，Encorafenib和MEK抑制剂的组合发现Binimetinib在BRAF V600E+黑色素瘤方面相对于PFS和OS优于Vemurafenib，并且在包括Pyrexia在内的毒性较低的情况下耐受性良好。
• 据我们所知，在HCL中均未对Encorafenib和Binimetinib进行测试，但是黑色素瘤中eencorafenib加上Binimetinib的低于二氧化碳的速率表明，这种组合可以很好地耐受HCl。

客观的：

- 确定在BRAF V600E/V600K+HCl中使用Encorafenib和Binimetinib组合的治疗是否与超过Vemurafenib的CR速率相关。

合格：

• BRAF V600E/V600K突变体HCl具有至少1个先前的Purine Analog处理
• 需要进行治疗，如以下任何一种：ANC <1 x10（3）/mcl，HGB <10g/dl，血小板计数<100 x10（3）/mcl，白血病细胞计数> 5 x10（3）// MCL，有症状的脾肿大，在短轴上扩大HCl质量> 2 cm
• 大于或等于18岁
• 没有不受控制的感染，心肺功能障碍或需要治疗的继发性恶性肿瘤。
• 在研究开始前4周内，没有化学疗法，免疫疗法，研究剂或放射疗法。

设计：

• 第2阶段试验，单臂，非随机试验，以确定Encorafenib和Binimetinib的组合是否在HCl中达到了CR率，这在历史上比Vemurafenib高。
• Simon最佳2相设计将用于排除35％的不可接受的CR速率，以提高55％的CR率。
• 最初将招募12名可评估的患者。如果5个或以上达到CR，则应计入总共32名可评估患者
• 只要患者可以继续长期服用，而没有明显的毒性，则以450mg QD和Binimetinib的剂量给予Encorafenib，binimetinib的剂量为45mg bid。

• 药物：Binimetinib
  双米替尼将以45mg的剂量连续出价28天的周期，而周期之间没有休息时间。
• 药物：Encorafenib
  Encorafenib将以450mg QD的剂量连续给出28天的周期，而周期之间没有休息时间。

• 纳入标准：

  1. 根据WHO分类的形态和免疫表型标准[WHO，2008年修订2016]，淋巴样新ON NEO的形态和免疫表型标准对HCL进行了组织学确认的HCL诊断

     • 绝对中性粒细胞计数（ANC）<1 x10（3）/mcl
     • 血红蛋白<10g/dl
     • 血小板<100 x10（3）/mcl
     • 有症状的脾肿大
     • 在短轴上扩大HCl质量> 2厘米
     • 白血病细胞计数> 5x10（3）/mcl

     在开始研究治疗之前4周内具有符合条件的血液计数的患者，如果在开始研究治疗之前随后的血数量不合格，直到开始研究治疗时就变得不合格。

  2. 患者必须具有新鲜骨髓抽吸物，外周血样本或通过病理实验室NCI实验室确认的BRAF V600E/V600K突变。
  3. 不符合及时获得，无法访问，不愿意接受或失败的Moxetumomab Pasudotox试验的患者

  4. 难治性或复发性疾病，被定义为：

     • 难治性 - 一年级治疗以嘌呤类似物的一线治疗或
     • 复发 - 至少有1个先前的嘌呤 - 纳尔G处​​理后复发了
  5. 年龄> = 18岁
  6. ECOG性能状态<= 2（Karnofsky> = 60％）

  7. 患者必须具有适当的器官和骨髓功能，如下所示：

     • 除非与吉尔伯特S一致，否
     • ast和alt <= 3x Uln
     • 碱性磷酸酶<2.5倍ULN
     • 血清肌酐<= 1.5 mg/dl或肌酐清除> = 60 ml/min/min/min/1.73 m^2，用于肌酐水平高于机构正常的患者，该患者使用EGFR计算
     • 血清白蛋白> = 2 g/dl
     • 凝血酶原时间（PT）/国际标准化比率<2.5倍ULN（如果在Warfarin，pt/inr <3.5倍ULN上；如果在任何其他抗凝作用上
     • 纤维蛋白原> =正常的下限0.5倍

  8. 研究药物对发展中胎儿的影响未知，因此参与者必须使用以下指示的有效避孕方法。

     - 与非人体化男性伴侣进行性活跃的生育潜力（FOCBP）必须使用高效的避孕方法，并且在研究进入之前不得捐赠OVA，或者或研究治疗持续时间，直到最后剂量后30天研究药物。周期性的禁欲，节奏方法和撤回方法不是可接受的避孕方法。 Encorafenib有可能诱导CYP3A4，这可能会降低激素避孕方法的有效性。因此，在研究期间，需要使用至少1种非激素避孕的非激素避孕措施

     这项研究的治疗。生育潜力的女性被定义为那些不是手术无菌的女性（即双侧管结扎，双侧卵巢切除术或完整的子宫切除术）或绝经后或绝经后（定义为12个月，没有任何月经没有其他医疗原因））。一种高效的避孕方法被定义为一种始终如一，正确使用时导致失败率较低（即每年不到1％）的方法。并非所有的避孕方法都是非常有效的。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，则应立即通知她的医生。

     • 男性参与者必须在治疗期间以及全身暴露于研究药物/治疗后的90天内使用避孕套。如果男性参与者的伴侣具有育儿潜力，则伴侣也应通过避孕

       全身暴露于研究药物/治疗结束后的90天。此外，男性参与者必须避免在研究治疗期间以及系统性暴露在研究药物/治疗后的90天内捐赠精子。具有输精管切除术的男性有资格满足对高效避孕方法的要求。

  9. 受试者理解和愿意签署书面知情同意文件的能力。
  10. 必须在研究10-C-0066中共同入学：人类样品的收集以研究毛细胞和其他白血病，并开发重组免疫毒素进行癌症治疗

排除标准：

1. 在研究开始前4周内的4周内，患有化学疗法，免疫疗法，研究剂或放射疗法的患者。
2. Encorafenib和/或Binimetinib的事先治疗
3. 在研究治疗开始前14天内接受任何其他研究剂或已接受研究剂的患者。
4. 进行大术进行大术少于或等于在开始学习治疗前6周或没有从这种过程的副作用中恢复的患者
5. 对Binimetinib或Encorafenib或其赋形剂的任何成分的已知超敏反应或禁忌症
6. 无法吞咽和保留研究药物。

7. 从筛查访问开始。孕妇被排除在这项研究之外

   或流产效应。因为在eCorafenib和binimetinib治疗母亲之后，有未知但潜在的不良事件风险，因此，如果接受母亲的治疗，则应停止母乳喂养。

8. 不受控制的间流疾病包括但不限于持续或活跃感染，心脏功能障碍，不受控制的肺部感染，肺水肿或精神病/社交情况，这些疾病将限制遵守研究要求。
9. 活性乙型肝病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染的证据。注意：可能会招募清除HBV或HCV感染的实验室证据的患者。如果丙型肝炎核心抗体或表面抗原呈阳性，则患者必须在替诺福韦或Entecavir上，并且乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（DNA）负荷必须<2000 IU/ml
10. 活跃的第二个恶性肿瘤需要治疗以外的其他治疗方法，除了对基底细胞和鳞状皮肤癌等懒散癌的次要切除。
11. 除非服用适当的抗HIV药物（CD4计数> 200），否则人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性患者。否则，感染的风险可能会增加。
12. 同种异体骨髓或干细胞移植的历史。
13. 急性或胰腺炎' target='_blank'>慢性胰腺炎的已知史。

14. 心血管功能受损或临床意义的心血管疾病包括但不限于以下任何一项：

    1. 急性冠状动脉综合征的病史（包括心肌梗塞，不稳定的心绞痛，冠状动脉搭桥术，冠状动脉血管成形术或支架）<3个月之前
    2. 需要治疗的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会的成绩大于或等于2）；
    3. 左心室射血分数（LVEF）<50％，通过多批次采集扫描（MUGA）或经胸超声心动图（TTE）确定；
    4. 不受控制的高血压被定义为持续的收缩压大于或等于或等于160 mmHg或舒张压或舒张压大于或大于或等于100 mmHg，尽管目前的治疗
    5. 临床上明显心律失常的病史或存在（包括静止的心动过缓，不受控制的心房颤动或不受控制的偏发性室外心动过速' target='_blank'>心动过速）；
    6. 一式三份的平均基线QTCF间隔大于或等于480毫秒。

15. 胃肠道功能或疾病的损害可能会显着改变研究药物的吸收（例如，活性溃疡性疾病，不受控制的呕吐或腹泻，吸收不良综合征，小肠切除，肠道减少

    吸收），或近期（小于或等于3个月）部分或完整的肠梗阻的病史，或其他会显着干扰口服药物的疾病。

16. 与CK升高有关的并发神经肌肉疾病（例如，炎症性肌病，营养不良' target='_blank'>肌肉营养不良，肌萎缩性侧面硬化症，脊柱肌肉萎缩）。
17. RVO的历史或当前RVO的危险因素的证据（例如，不受控制的青光眼或眼部高血压，高粘度或高凝性综合征的病史）；视网膜退行性疾病的史。
18. 血栓栓塞或脑血管事件的病史小于或等于第一次剂量研究治疗前12周。例子包括短暂性缺血发作，脑血管事故，血液动力学意义（即巨大或亚匹马）深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成或肺栓塞。注意：没有导致血液动力学不稳定性的深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成或肺栓塞的患者只要在稳定剂量的抗凝剂上至少4周。
19. 注意：可能会招募与留置导管或其他程序有关的血栓栓塞事件的患者
20. 服用强CYP3A4抑制剂和强/中度CYP3A4诱导剂的患者