• 与细胞周期相关的遗传特征的变化百分比[时间范围：从筛查到手术访问（新辅助治疗组）；在复发性高级神经胶质瘤（HGG）组织收集时（用于存档的未处理样品）]
  与存档的复发性小儿HGG组相比，将评估与细胞周期相关的遗传签名的百分比变化。将列出具有高细胞周期基因特征的参与者的数量（正中基因集变异分析（GSVA）评分）。主要分析中涉及的变量将以图形方式进行检查，并通过描述性统计数据进行总结。
• 与治疗相关的不良事件的参与者比例[时间范围：最多2年]
  不良事件将在整个试验过程中受到监控，并根据国家癌症研究所共同术语标准的不良事件5.0版本从研究治疗开始到治疗后2年或与研究相关治疗相关的不良事件解决或解决相关的不良事件解决方面的不良事件5.0版本5.0的常见术语标准的严重程度。返回基线，不良经历（特定术语和系统器官类项）以及实验室变化的预定义限制以及未预先指定的生命体征参数，因为感兴趣的事件将以描述性统计数据（计数，百分比，百分比，，卑鄙，标准偏差等）。

• 总生存期[时间范围：最多12个月]
  从随机分组到死亡之时，将在6个月零12个月的时间内评估生存期。将进行Kaplan-Meier生存分析。中位数将使用对数字转换进行计算，并使用2面95％的置信区间进行计算。
• 无进展生存率（PFS）[时间范围：最多12个月]
  PFS定义为随机分组的时间，直到进行性疾病或死亡为止。将进行Kaplan-Meier生存分析。中位数将使用对数字转换进行计算，并使用2面95％的置信区间进行计算。

主要目标：

I.为了衡量新辅助Nivolumab和安慰剂，安慰剂，ipilimumab和安慰剂的相对变化，肿瘤微环境后的肿瘤微环境后给药，以及nivolumab和ipilimab的儿童和年轻人，患有复发性或进行性高级glioma（HGG）的儿童和年轻人与一组存档的未经处理的复发性小儿HGG样品相比。

ii。为了表征新辅助Nivolumab和安慰剂的安全性和耐受性，Neoadjuvant ipilimumab和安慰剂，以及Neoadjuvant ipilimumab和Nivolumab和Nivolumab，然后是辅助ipilimumab和Nivolumab和Nivolumab的儿童和年轻人，具有经常性或渐进的HGG。

次要目标：

I.确定用新辅助Nivolumab和安慰剂，ipilimumab和安慰剂，Nivolumab和ipilimab，然后由辅助Nivolumab和ipilimumab和ipilimumab进行的，复发性或进行性HGG的儿童和年轻人的6个月和12个月的总生存期（OS）。

ii。要确定用新辅助Nivolumab和安慰剂，ipilimumab和安慰剂或Nivolumab和Nivolumab和ipilimumab辅助Nivolumab和ipilumab和ipilimumab的辅助性Nivolumab和ipilimumab治疗的儿童和年轻人的6个月和12个月无进展生存期（PFS）。

探索性目标：

I.与新辅助Nivolumab和安慰剂，安慰剂，ipilimumab和安慰剂，或Nivolumab和ipilimab的儿童和年轻人相比，新辅助Nivolumab和安慰剂，nivolumab和ipilimab在肿瘤微环境中的相关遗传信号的相对变化与与存档的非培养性复发性丘脑相比HGG样品。

ii。探索与细胞周期相关的遗传学特征和浸润T淋巴细胞（TIL）密度和克隆性与每个治疗组的临床反应的相关性，与细胞周期相关的遗传特征和浸润的遗传学特征和浸润。

iii。与新辅助Nivolumab和安慰剂的施用有关，与新辅助ipilimumab和安慰剂相比，在具有经常性或进行性HGG的儿童和年轻人中，Neo-Adjuvant ipilimumab和安慰剂以及新辅助Nivolumab和ipilimumab。

iv。估计，在新辅助或安慰剂，新辅助尼古拉姆单抗和安慰剂，新辅助ipilimumab和安慰剂，或新辅助ipilimumab和nivolumab随后由辅助imimumab和nivolumab遵循的Nivolumab。

V.评估高级磁共振成像（MRI）参数（在扩散加权成像（DWI）上的明显扩散系数（ADC）之间的关联，在动态易感性对比度（DSC）灌注MRI上，相对大脑血容量（RCBV） T1缩短了T1换入图像和/或磁化转移率，并在pH加权胺化学交换转移（CEST） - 回声平面成像（EPI））和肿瘤和外周血液免疫反应上进行了pH加权胺化学交换转移（EPI） - 回声平面成像（EPI）的磁化转移比。

vi。为了衡量新辅助Nivolumab和安慰剂，ipilimumab和安慰剂的相对变化以及在具有复发性或渐进性HGG的儿童和年轻人中的Neo-Adjuvant Nivolumab和安慰剂，ipilimumab和安慰剂，或Nivolumab和ipilimumab的相对变化。

vii。通过免疫组织化学测量PD-1和PDL-1表达的儿童和年轻人，具有复发性或进行性HGG的新辅助Nivolumab和安慰剂，Neoadjuvant ipilimerab和安慰剂和安慰剂，或Neoadjuvant ipilimumab和Nivolumab和Nivolumab，并评估三个武器以及三个武器之间的差异，并评估在每个组之间和存档未经处理的复发性小儿HGG样品。

viii。探索肿瘤突变负荷与新辅助nivolumab和安慰剂治疗的儿童和年轻人的肿瘤突变负荷与临床反应的相关性，Neoadjuvant ipilimenab和安慰剂，或Neoadjuvant ipilimumab和Neoadjuvant Ipilimumab和Nivolumab和Nivolumab，然后由苏纤维ipilumiminab和Nivolumab和Nivolumab和Nivolumab和Nivolumab和Nivolumab和Nivolumab。

ix。评估生活质量（QOL）和新辅助Nivolumab和安慰剂，新辅助ipilimenab和安慰剂和安慰剂，或Neoadjuvant Ipilimumab和Nivolumab和Nivolumab，然后由苏尼亚司他的ipilimumminab和Nivolumab和Nivolumab和Nivolumab进行的儿童和成年人的生活质量（QOL）和认知措施。

轮廓：患者被随机分为3组中的1。

A组：

NeoAdjuvant：患者在30分钟内静脉注射（IV）和安慰剂IV在30分钟内接受静脉注射（IV）14天，然后再进行护理手术标准。

辅助组合输注：从手术中恢复后（不超过35天），患者在30分钟内接受Nivolumab IV，而ipilimumab IV在第1天的30分钟内接受IPilimumab IV。或不可接受的毒性。

辅助维护：结合输注完成后，患者在第1天和第15天内在30分钟内接受Nivolumab IV。在没有疾病进展或无法接受的毒性的情况下每28天重复一次周期。

B组：

NeoAdjuvant：患者在30分钟内接受Nivolumab IV，并在30分钟内14天内进行ipilimumab IV接受护理手术切除标准。

辅助组合输注：从手术中恢复后（不超过35天），患者在30分钟内接受Nivolumab IV，而ipilimumab IV在第1天的30分钟内接受IPilimumab IV。或不可接受的毒性。

辅助维护：结合输注完成后，患者在第1天和第15天内在30分钟内接受Nivolumab IV。在没有疾病进展或无法接受的毒性的情况下每28天重复一次周期。

C组：

NeoAdjuvant：患者在30分钟内接受安慰剂IV，在30分钟内14天内接受ipilimumab IV接受护理手术切除标准。

辅助组合输注：从手术中恢复后（不超过35天），患者在30分钟内接受Nivolumab IV，而ipilimumab IV在第1天的30分钟内接受IPilimumab IV。或不可接受的毒性。

辅助维护：结合输注完成后，患者在第1天和第15天内在30分钟内接受Nivolumab IV。在没有疾病进展或无法接受的毒性的情况下每28天重复一次周期。

完成研究治疗后，患者在30天后进行随访，然后每2个月每2个月内最多5年。

• 胶质母细胞瘤
• 恶性神经胶质瘤
• 复发性胶质母细胞瘤
• 复发性恶性神经胶质瘤
• 复发性III级神经胶质瘤
• III级神经胶质瘤

• 生物学：ipilimumab
  给定iv
  其他名称：

  • 抗周毒性T淋巴细胞相关抗原-4单克隆抗体
  • BMS-734016
  • MDX-010
  • MDX-CTLA4
  • Yervoy
• 生物学：Nivolumab
  给定iv
  其他名称：

  • BMS-936558
  • MDX-11106
  • 尼沃
  • Ono-4538
  • OPDIVO
• 药物：安慰剂管理
  给定iv
• 其他：生活质量评估
  辅助研究
  其他名称：生活质量评估
• 其他：问卷管理
  辅助研究

• 实验：A组（新辅助Nivolumab和安慰剂）

  NeoAdjuvant：患者在30分钟内接受Nivolumab IV和安慰剂IV，并在30分钟内14天内接受护理手术切除标准。

  辅助组合输注：从手术中恢复后（不超过35天），患者在30分钟内接受Nivolumab IV，而ipilimumab IV在第1天的30分钟内接受IPilimumab IV。或不可接受的毒性。

  辅助维护：结合输注完成后，患者在第1天和第15天内在30分钟内接受Nivolumab IV。在没有疾病进展或无法接受的毒性的情况下每28天重复一次周期。

  干预措施：

  • 生物学：ipilimumab
  • 生物学：Nivolumab
  • 药物：安慰剂管理
  • 其他：生活质量评估
  • 其他：问卷管理
• 实验：B组（新辅助Nivolumab和ipilimumab）

  NeoAdjuvant：患者在30分钟内接受Nivolumab IV，并在30分钟内14天内进行ipilimumab IV接受护理手术切除标准。

  辅助组合输注：从手术中恢复后（不超过35天），患者在30分钟内接受Nivolumab IV，而ipilimumab IV在第1天的30分钟内接受IPilimumab IV。或不可接受的毒性。

  辅助维护：结合输注完成后，患者在第1天和第15天内在30分钟内接受Nivolumab IV。在没有疾病进展或无法接受的毒性的情况下每28天重复一次周期。

  干预措施：

  • 生物学：ipilimumab
  • 生物学：Nivolumab
  • 其他：生活质量评估
  • 其他：问卷管理
• 实验：C组（新辅助安慰剂和ipilimumab）

  NeoAdjuvant：患者在30分钟内接受安慰剂IV，在30分钟内14天内接受ipilimumab IV接受护理手术切除标准。

  辅助组合输注：从手术中恢复后（不超过35天），患者在30分钟内接受Nivolumab IV，而ipilimumab IV在第1天的30分钟内接受IPilimumab IV。或不可接受的毒性。

  辅助维护：结合输注完成后，患者在第1天和第15天内在30分钟内接受Nivolumab IV。在没有疾病进展或无法接受的毒性的情况下每28天重复一次周期。

  干预措施：

  • 生物学：ipilimumab
  • 生物学：Nivolumab
  • 药物：安慰剂管理
  • 其他：生活质量评估
  • 其他：问卷管理

纳入标准：

1. 该试验的候选人将参加此试验的候选人，患有经常性或进步的高级神经瘤（HGG）（HGG）（WHO）III或IV级）的参与者将参加此试验
2. 除非另有说明，否则所有评估均应在注册后的14天内进行。必须及时了解参与者及其法律父母/监护人有关研究的各个方面的信息，包括研究访问时间表以及所需的评估以及知情同意的所有监管要求。书面知情同意必须在注册之前从参与者和法律父母/监护人那里获得
3. 有先前治疗的组织学确认的世界卫生组织III级或IV HGG的历史。辐射和/或化学疗法的先前一线治疗
4. 有通过MRI扫描复发或疾病进展的证据
5. 参与者必须是足够的医疗候选人进行手术切除。手术切除的目的是允许作为护理标准的一部分进行细胞减少和肿瘤延伸，并收集至少100毫克的肿瘤组织
6. 手术的主要目标必须是细胞减少，而不仅仅是诊断活检
7. 年龄：参与者在入学时必须年满6个月<22岁
8. Karnofsky> = 50岁的参与者> 16岁，兰斯基> = 50参与者= <16岁。由于瘫痪而无法走路但坐在轮椅上的参与者将被视为卧床，目的是为了评估性能得分

9. 先前的治疗：参与者必须已经从所有先前的抗癌治疗的急性毒性作用中完全恢复，并且必须在入学前从先前的抗癌定向治疗中达到以下最小持续时间。如果满足所需的时间范围后，符合定义的资格标准，例如血液计数标准，则认为患者已足够恢复

   • 细胞毒性化学疗法或其他已知为骨髓抑制的抗癌药。在最后剂量的细胞毒性或骨髓抑制化学疗法的最后剂量后至少21天（如果先前的硝基库，则为42天）
   • 除非有明确的组织学证实肿瘤进展，否则至少12周的间隔至少12周
   • 造血生长因子：至少在最后剂量的长效生长因子（例如pegfilgrastim）或短作用生长因子的7天之后14天。对于在给药后7天以上发生的已知不良事件的代理人，必须延长此期间，超出已知发生不良事件的时间。必须与研究主席讨论此间隔的持续时间
   • 抗癌剂不知道是骨髓抑制的（例如，与血小板降低或绝对中性粒细胞计数相关[ANC]计数）：至少在最后剂量后7天
   • 白细胞素，干扰素和细胞因子（造血生长因子除外）：> = = = = = = 21天，介入肠道蛋白酶，干扰素或细胞因子（造血生长因子除外）
   • 抗体：> = = 21天必须是通过输注最后剂量的抗体，并且必须将与先前抗体疗法有关的毒性回收为= <1
   • 参与者必须事先接受PD-1，PD-L1或CTLA4抑制剂的暴露

   • 干细胞输注（有或没有完全体体照射（TBI））：

     • 自体干细胞输注，包括增强输注：> = 42天
10. 参与者必须愿意放弃细胞毒性抗肿瘤疗法，但研究定义的治疗同时接受研究治疗

11. 器官功能要求：

    • 外围绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1000/mm^3
    • 血小板计数> = 100,000/mm^3

    • 肌酐清除率或放射性同位素肾小球过滤率（GFR）> = 70 ml/min/min/1.73 m^2或基于年龄/性别的血清肌酐，如下：

      • 年龄：最大血清肌酐（mg/dl）
      • 6个月至<3年：0.6（男性和女性）
      • 3至<6年：0.8（男性和女性）
      • 6至<10年：1（男性和女性）
      • 10至<13年：1.2（男性和女性）
      • 13至<16岁：1.5（男），1.4（女）
      • > = 16岁：1.7（男），1.4（女）
    • 胆红素（共轭和未缀合的总和）= <1.5 X年龄正常（ULN）的上限（吉尔伯特综合症的参与者除外，吉尔伯特综合症的参与者必须总胆红素总水平<3.0
    • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）/丙氨酸氨基转移酶（alt）= <3.0 x ULN
    • 血清白蛋白> = 2
12. 怀孕：nivolumab和ipilimumab对发育中的人胎儿的影响尚不清楚。因此，具有育儿潜力的妇女必须同意在研究进入之前，在研究参与期间以及完成治疗后5个月之前使用足够的避孕（荷尔蒙或障碍方法；禁欲）。如果妇女怀孕或怀疑她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知她的医生
13. 在注册前28天内MRI

排除标准：

1. 当前或计划参与研究代理的研究或使用研究设备
2. 有免疫缺陷的诊断
3. 肿瘤主要位于脑干或脊髓
4. 存在弥漫性瘦脑疾病或颅外疾病
5. 除了在注册后的六个月内，还接受了系统性免疫抑制治疗（例如甲氨蝶呤，氯喹，硫唑嘌呤等）
6. 与皮质类固醇（> 0.25 mg/kg每天泼尼松当量）或其他免疫抑制药物在研究开始后的14天内，需要全身治疗的同时情况。在没有活性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代类固醇剂量> 0.25 mg/kg每天泼尼松等效。
7. 由于持续的质量效应，无法锥形类固醇；允许最大地塞米松剂量为0.1 mg/kg/天，但最好停止使用（允许吸入或局部使用类固醇）
8. 有活性结核病的已知史（结核菌芽孢杆菌）
9. 具有已知的额外恶性肿瘤，该恶性肿瘤正在进展或需要在注册后的3年内进行主动治疗。例外包括皮肤的基底细胞癌，皮肤的鳞状细胞癌或已接受潜在治疗疗法的原位宫颈癌
10. 患有活跃的自身免疫性疾病，在过去的两年中需要进行全身治疗（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被视为一种全身治疗的形式
11. 有已知的病史或任何活跃的非感染性肺炎的证据
12. 有需要全身治疗的主动感染
13. 对任何研究疗法产品具有已知的超敏反应

14. 具有人类免疫缺陷病毒（HIV）或已知获得的免疫缺陷综合征（AIDS）的阳性测试的已知史。

    • 注意：艾滋病毒的测试必须在本地规定的网站上进行
15. 乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的任何先前的阳性测试结果表明存在病毒，例如，例如，丙型肝炎表面抗原（HBSAG，澳大利亚抗原）阳性或丙型肝炎抗体（抗HCV）阳性（如果HCV-核糖酸（除外） RNA）负）
16. 患有先前同种造血干细胞移植（HSCT）的参与者
17. 研究人员认为，任何严重或不受控制的医学疾病可能会增加与研究参与或研究药物管理有关的风险，都会损害参与者接受协议疗法或干预研究结果的解释的能力

• 布里斯托尔（Bristol Myers）squibb
• 太平洋小儿神经肿瘤联盟

• 与细胞周期相关的遗传特征的变化百分比[时间范围：从筛查到手术访问（新辅助治疗组）；在复发性高级神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤（HGG）组织收集时（用于存档的未处理样品）]
  与存档的复发性小儿HGG组相比，将评估与细胞周期相关的遗传签名的百分比变化。将列出具有高细胞周期基因特征的参与者的数量（正中基因集变异分析（GSVA）评分）。主要分析中涉及的变量将以图形方式进行检查，并通过描述性统计数据进行总结。
• 与治疗相关的不良事件的参与者比例[时间范围：最多2年]
  不良事件将在整个试验过程中受到监控，并根据国家癌症研究所共同术语标准的不良事件5.0版本从研究治疗开始到治疗后2年或与研究相关治疗相关的不良事件解决或解决相关的不良事件解决方面的不良事件5.0版本5.0的常见术语标准的严重程度。返回基线，不良经历（特定术语和系统器官类项）以及实验室变化的预定义限制以及未预先指定的生命体征参数，因为感兴趣的事件将以描述性统计数据（计数，百分比，百分比，，卑鄙，标准偏差等）。

• 总生存期[时间范围：最多12个月]
  从随机分组到死亡之时，将在6个月零12个月的时间内评估生存期。将进行Kaplan-Meier生存分析。中位数将使用对数字转换进行计算，并使用2面95％的置信区间进行计算。
• 无进展生存率（PFS）[时间范围：最多12个月]
  PFS定义为随机分组的时间，直到进行性疾病或死亡为止。将进行Kaplan-Meier生存分析。中位数将使用对数字转换进行计算，并使用2面95％的置信区间进行计算。

主要目标：

I.为了衡量新辅助Nivolumab和安慰剂，安慰剂，ipilimumab和安慰剂的相对变化，肿瘤微环境后的肿瘤微环境后给药，以及nivolumab和ipilimab的儿童和年轻人，患有复发性或进行性高级glioma（HGG）的儿童和年轻人与一组存档的未经处理的复发性小儿HGG样品相比。

ii。为了表征新辅助Nivolumab和安慰剂的安全性和耐受性，Neoadjuvant ipilimumab和安慰剂，以及Neoadjuvant ipilimumab和Nivolumab和Nivolumab，然后是辅助ipilimumab和Nivolumab和Nivolumab的儿童和年轻人，具有经常性或渐进的HGG。

次要目标：

I.确定用新辅助Nivolumab和安慰剂，ipilimumab和安慰剂，Nivolumab和ipilimab，然后由辅助Nivolumab和ipilimumab和ipilimumab进行的，复发性或进行性HGG的儿童和年轻人的6个月和12个月的总生存期（OS）。

ii。要确定用新辅助Nivolumab和安慰剂，ipilimumab和安慰剂或Nivolumab和Nivolumab和ipilimumab辅助Nivolumab和ipilumab和ipilimumab的辅助性Nivolumab和ipilimumab治疗的儿童和年轻人的6个月和12个月无进展生存期（PFS）。

探索性目标：

I.与新辅助Nivolumab和安慰剂，安慰剂，ipilimumab和安慰剂，或Nivolumab和ipilimab的儿童和年轻人相比，新辅助Nivolumab和安慰剂，nivolumab和ipilimab在肿瘤微环境中的相关遗传信号的相对变化与与存档的非培养性复发性丘脑相比HGG样品。

ii。探索与细胞周期相关的遗传学特征和浸润T淋巴细胞（TIL）密度和克隆性与每个治疗组的临床反应的相关性，与细胞周期相关的遗传特征和浸润的遗传学特征和浸润。

iii。与新辅助Nivolumab和安慰剂的施用有关，与新辅助ipilimumab和安慰剂相比，在具有经常性或进行性HGG的儿童和年轻人中，Neo-Adjuvant ipilimumab和安慰剂以及新辅助Nivolumab和ipilimumab。

iv。估计，在新辅助或安慰剂，新辅助尼古拉姆单抗和安慰剂，新辅助ipilimumab和安慰剂，或新辅助ipilimumab和nivolumab随后由辅助imimumab和nivolumab遵循的Nivolumab。

V.评估高级磁共振成像（MRI）参数（在扩散加权成像（DWI）上的明显扩散系数（ADC）之间的关联，在动态易感性对比度（DSC）灌注MRI上，相对大脑血容量（RCBV） T1缩短了T1换入图像和/或磁化转移率，并在pH加权胺化学交换转移（CEST） - 回声平面成像（EPI））和肿瘤和外周血液免疫反应上进行了pH加权胺化学交换转移（EPI） - 回声平面成像（EPI）的磁化转移比。

vi。为了衡量新辅助Nivolumab和安慰剂，ipilimumab和安慰剂的相对变化以及在具有复发性或渐进性HGG的儿童和年轻人中的Neo-Adjuvant Nivolumab和安慰剂，ipilimumab和安慰剂，或Nivolumab和ipilimumab的相对变化。

vii。通过免疫组织化学测量PD-1和PDL-1表达的儿童和年轻人，具有复发性或进行性HGG的新辅助Nivolumab和安慰剂，Neoadjuvant ipilimerab和安慰剂和安慰剂，或Neoadjuvant ipilimumab和Nivolumab和Nivolumab，并评估三个武器以及三个武器之间的差异，并评估在每个组之间和存档未经处理的复发性小儿HGG样品。

viii。探索肿瘤突变负荷与新辅助nivolumab和安慰剂治疗的儿童和年轻人的肿瘤突变负荷与临床反应的相关性，Neoadjuvant ipilimenab和安慰剂，或Neoadjuvant ipilimumab和Neoadjuvant Ipilimumab和Nivolumab和Nivolumab，然后由苏纤维ipilumiminab和Nivolumab和Nivolumab和Nivolumab和Nivolumab和Nivolumab和Nivolumab。

ix。评估生活质量（QOL）和新辅助Nivolumab和安慰剂，新辅助ipilimenab和安慰剂和安慰剂，或Neoadjuvant Ipilimumab和Nivolumab和Nivolumab，然后由苏尼亚司他的ipilimumminab和Nivolumab和Nivolumab和Nivolumab进行的儿童和成年人的生活质量（QOL）和认知措施。

轮廓：患者被随机分为3组中的1。

A组：

NeoAdjuvant：患者在30分钟内静脉注射（IV）和安慰剂IV在30分钟内接受静脉注射（IV）14天，然后再进行护理手术标准。

辅助组合输注：从手术中恢复后（不超过35天），患者在30分钟内接受Nivolumab IV，而ipilimumab IV在第1天的30分钟内接受IPilimumab IV。或不可接受的毒性。

辅助维护：结合输注完成后，患者在第1天和第15天内在30分钟内接受Nivolumab IV。在没有疾病进展或无法接受的毒性的情况下每28天重复一次周期。

B组：

NeoAdjuvant：患者在30分钟内接受Nivolumab IV，并在30分钟内14天内进行ipilimumab IV接受护理手术切除标准。

辅助组合输注：从手术中恢复后（不超过35天），患者在30分钟内接受Nivolumab IV，而ipilimumab IV在第1天的30分钟内接受IPilimumab IV。或不可接受的毒性。

辅助维护：结合输注完成后，患者在第1天和第15天内在30分钟内接受Nivolumab IV。在没有疾病进展或无法接受的毒性的情况下每28天重复一次周期。

C组：

NeoAdjuvant：患者在30分钟内接受安慰剂IV，在30分钟内14天内接受ipilimumab IV接受护理手术切除标准。

辅助组合输注：从手术中恢复后（不超过35天），患者在30分钟内接受Nivolumab IV，而ipilimumab IV在第1天的30分钟内接受IPilimumab IV。或不可接受的毒性。

辅助维护：结合输注完成后，患者在第1天和第15天内在30分钟内接受Nivolumab IV。在没有疾病进展或无法接受的毒性的情况下每28天重复一次周期。

完成研究治疗后，患者在30天后进行随访，然后每2个月每2个月内最多5年。

• 胶质母细胞瘤
• 恶性神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤
• 复发性胶质母细胞瘤
• 复发性恶性神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤
• 复发性III级神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤
• III级神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤

• 生物学：ipilimumab
  给定iv
  其他名称：

  • 抗周毒性T淋巴细胞相关抗原-4单克隆抗体
  • BMS-734016
  • MDX-010
  • MDX-CTLA4
  • Yervoy
• 生物学：Nivolumab
  给定iv
  其他名称：

  • BMS-936558
  • MDX-11106
  • 尼沃
  • Ono-4538
  • OPDIVO
• 药物：安慰剂管理
  给定iv
• 其他：生活质量评估
  辅助研究
  其他名称：生活质量评估
• 其他：问卷管理
  辅助研究

• 实验：A组（新辅助Nivolumab和安慰剂）

  NeoAdjuvant：患者在30分钟内接受Nivolumab IV和安慰剂IV，并在30分钟内14天内接受护理手术切除标准。

  辅助组合输注：从手术中恢复后（不超过35天），患者在30分钟内接受Nivolumab IV，而ipilimumab IV在第1天的30分钟内接受IPilimumab IV。或不可接受的毒性。

  辅助维护：结合输注完成后，患者在第1天和第15天内在30分钟内接受Nivolumab IV。在没有疾病进展或无法接受的毒性的情况下每28天重复一次周期。

  干预措施：

  • 生物学：ipilimumab
  • 生物学：Nivolumab
  • 药物：安慰剂管理
  • 其他：生活质量评估
  • 其他：问卷管理
• 实验：B组（新辅助Nivolumab和ipilimumab）

  NeoAdjuvant：患者在30分钟内接受Nivolumab IV，并在30分钟内14天内进行ipilimumab IV接受护理手术切除标准。

  辅助组合输注：从手术中恢复后（不超过35天），患者在30分钟内接受Nivolumab IV，而ipilimumab IV在第1天的30分钟内接受IPilimumab IV。或不可接受的毒性。

  辅助维护：结合输注完成后，患者在第1天和第15天内在30分钟内接受Nivolumab IV。在没有疾病进展或无法接受的毒性的情况下每28天重复一次周期。

  干预措施：

  • 生物学：ipilimumab
  • 生物学：Nivolumab
  • 其他：生活质量评估
  • 其他：问卷管理
• 实验：C组（新辅助安慰剂和ipilimumab）

  NeoAdjuvant：患者在30分钟内接受安慰剂IV，在30分钟内14天内接受ipilimumab IV接受护理手术切除标准。

  辅助组合输注：从手术中恢复后（不超过35天），患者在30分钟内接受Nivolumab IV，而ipilimumab IV在第1天的30分钟内接受IPilimumab IV。或不可接受的毒性。

  辅助维护：结合输注完成后，患者在第1天和第15天内在30分钟内接受Nivolumab IV。在没有疾病进展或无法接受的毒性的情况下每28天重复一次周期。

  干预措施：

  • 生物学：ipilimumab
  • 生物学：Nivolumab
  • 药物：安慰剂管理
  • 其他：生活质量评估
  • 其他：问卷管理

纳入标准：

1. 该试验的候选人将参加此试验的候选人，患有经常性或进步的高级神经瘤（HGG）（HGG）（WHO）III或IV级）的参与者将参加此试验
2. 除非另有说明，否则所有评估均应在注册后的14天内进行。必须及时了解参与者及其法律父母/监护人有关研究的各个方面的信息，包括研究访问时间表以及所需的评估以及知情同意的所有监管要求。书面知情同意必须在注册之前从参与者和法律父母/监护人那里获得
3. 有先前治疗的组织学确认的世界卫生组织III级或IV HGG的历史。辐射和/或化学疗法的先前一线治疗
4. 有通过MRI扫描复发或疾病进展的证据
5. 参与者必须是足够的医疗候选人进行手术切除。手术切除的目的是允许作为护理标准的一部分进行细胞减少和肿瘤延伸，并收集至少100毫克的肿瘤组织
6. 手术的主要目标必须是细胞减少，而不仅仅是诊断活检
7. 年龄：参与者在入学时必须年满6个月<22岁
8. Karnofsky> = 50岁的参与者> 16岁，兰斯基> = 50参与者= <16岁。由于瘫痪而无法走路但坐在轮椅上的参与者将被视为卧床，目的是为了评估性能得分

9. 先前的治疗：参与者必须已经从所有先前的抗癌治疗的急性毒性作用中完全恢复，并且必须在入学前从先前的抗癌定向治疗中达到以下最小持续时间。如果满足所需的时间范围后，符合定义的资格标准，例如血液计数标准，则认为患者已足够恢复

   • 细胞毒性化学疗法或其他已知为骨髓抑制的抗癌药。在最后剂量的细胞毒性或骨髓抑制化学疗法的最后剂量后至少21天（如果先前的硝基库，则为42天）
   • 除非有明确的组织学证实肿瘤进展，否则至少12周的间隔至少12周
   • 造血生长因子：至少在最后剂量的长效生长因子（例如pegfilgrastim）或短作用生长因子的7天之后14天。对于在给药后7天以上发生的已知不良事件的代理人，必须延长此期间，超出已知发生不良事件的时间。必须与研究主席讨论此间隔的持续时间
   • 抗癌剂不知道是骨髓抑制的（例如，与血小板降低或绝对中性粒细胞计数相关[ANC]计数）：至少在最后剂量后7天
   • 白细胞素，干扰素和细胞因子（造血生长因子除外）：> = = = = = = 21天，介入肠道蛋白酶，干扰素或细胞因子（造血生长因子除外）
   • 抗体：> = = 21天必须是通过输注最后剂量的抗体，并且必须将与先前抗体疗法有关的毒性回收为= <1
   • 参与者必须事先接受PD-1，PD-L1或CTLA4抑制剂的暴露

   • 干细胞输注（有或没有完全体体照射（TBI））：

     • 自体干细胞输注，包括增强输注：> = 42天
10. 参与者必须愿意放弃细胞毒性抗肿瘤疗法，但研究定义的治疗同时接受研究治疗

11. 器官功能要求：

    • 外围绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1000/mm^3
    • 血小板计数> = 100,000/mm^3

    • 肌酐清除率或放射性同位素肾小球过滤率（GFR）> = 70 ml/min/min/1.73 m^2或基于年龄/性别的血清肌酐，如下：

      • 年龄：最大血清肌酐（mg/dl）
      • 6个月至<3年：0.6（男性和女性）
      • 3至<6年：0.8（男性和女性）
      • 6至<10年：1（男性和女性）
      • 10至<13年：1.2（男性和女性）
      • 13至<16岁：1.5（男），1.4（女）
      • > = 16岁：1.7（男），1.4（女）
    • 胆红素（共轭和未缀合的总和）= <1.5 X年龄正常（ULN）的上限（吉尔伯特综合症的参与者除外，吉尔伯特综合症的参与者必须总胆红素总水平<3.0
    • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）/丙氨酸氨基转移酶（alt）= <3.0 x ULN
    • 血清白蛋白> = 2
12. 怀孕：nivolumab和ipilimumab对发育中的人胎儿的影响尚不清楚。因此，具有育儿潜力的妇女必须同意在研究进入之前，在研究参与期间以及完成治疗后5个月之前使用足够的避孕（荷尔蒙或障碍方法；禁欲）。如果妇女怀孕或怀疑她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知她的医生
13. 在注册前28天内MRI

排除标准：

1. 当前或计划参与研究代理的研究或使用研究设备
2. 有免疫缺陷的诊断
3. 肿瘤主要位于脑干或脊髓
4. 存在弥漫性瘦脑疾病或颅外疾病
5. 除了在注册后的六个月内，还接受了系统性免疫抑制治疗（例如甲氨蝶呤，氯喹，硫唑嘌呤等）
6. 与皮质类固醇（> 0.25 mg/kg每天泼尼松当量）或其他免疫抑制药物在研究开始后的14天内，需要全身治疗的同时情况。在没有活性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代类固醇剂量> 0.25 mg/kg每天泼尼松等效。
7. 由于持续的质量效应，无法锥形类固醇；允许最大地塞米松剂量为0.1 mg/kg/天，但最好停止使用（允许吸入或局部使用类固醇）
8. 有活性结核病的已知史（结核菌芽孢杆菌）
9. 具有已知的额外恶性肿瘤，该恶性肿瘤正在进展或需要在注册后的3年内进行主动治疗。例外包括皮肤的基底细胞癌，皮肤的鳞状细胞癌或已接受潜在治疗疗法的原位宫颈癌
10. 患有活跃的自身免疫性疾病，在过去的两年中需要进行全身治疗（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被视为一种全身治疗的形式
11. 有已知的病史或任何活跃的非感染性肺炎的证据
12. 有需要全身治疗的主动感染
13. 对任何研究疗法产品具有已知的超敏反应

14. 具有人类免疫缺陷病毒（HIV）或已知获得的免疫缺陷综合征（AIDS）的阳性测试的已知史。

    • 注意：艾滋病毒的测试必须在本地规定的网站上进行
15. 乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的任何先前的阳性测试结果表明存在病毒，例如，例如，丙型肝炎表面抗原（HBSAG，澳大利亚抗原）阳性或丙型肝炎抗体（抗HCV）阳性（如果HCV-核糖酸（除外） RNA）负）
16. 患有先前同种造血干细胞移植（HSCT）的参与者
17. 研究人员认为，任何严重或不受控制的医学疾病可能会增加与研究参与或研究药物管理有关的风险，都会损害参与者接受协议疗法或干预研究结果的解释的能力

• 布里斯托尔（Bristol Myers）squibb
• 太平洋小儿神经肿瘤联盟