• 痰液白细胞密度[时间范围：痰液白细胞密度降低，在12周内]
  在计划诊所访问当天，彻底嘴清空后，将新鲜的痰液样品收集在无菌透明的塑料锅中。指定技术人员在收集后2小时内测量了痰白细胞密度，该技术人员基于从新鲜样品中心随机选择的五个等分试样，然后用磷酸盐缓冲盐水（PBS）串行稀释，并用光显微镜和光学显微镜和A读取如我们先前描述的，血细胞计。
• 痰促炎细胞因子（IL-1β，IL-8，TNF-Alpha和IL-17）和LTB4 [时间框架：痰液促炎性细胞因子在12周内的减少]
  新鲜的痰液样品在收集的15分钟内存储在-70°C下，直到在4°C下进行超速离心（100,000 g持续30分钟），以获得用于酶联免疫剂的SOL相（IL-1β，IL-88，IL-8） ，TNF-Alpha，IL-17）和LTB4级别使用市售套件。
• 痰中性粒细胞弹性蛋白酶[时间框架：痰中嗜中性粒细胞弹性酶减少12周]
  正如我们之前所描述的那样，使用商业可获得的色素微量板板测量痰中的弹药弹，使用琥珀酸 - ala-ala-pro-val-p-nitroanalide（bachem）作为底物测量。每种测定中包括由已知纯化弹性酶构建的标准曲线。
• 痰细菌定殖和负载[时间框架：痰细菌定植和载荷在12周内无变化]
  保存细菌培养的痰液，并在指定的访问中测量细菌负荷，如先前所述的修饰。
• 与健康相关的生活质量（HRQOL）[时间范围：12周内HRQOL的改善]
  患者的HRQOL将通过圣乔治呼吸问卷调查表（SGRQ-HK）来衡量。 SGRQ-HK是一种特定于疾病的仪器，旨在衡量阻塞性气道疾病患者对整体健康，日常生活和感知的幸福感的影响。它由25个项目组成。它解决了频率和严重性患者的症状，以及导致或受呼吸困难限制的活动。得分范围为0到100，得分较高，表明更多的局限性。最小的重要差异是4个单位的平均更改，用于略有有效的治疗，8个用于中等有效变化的单位，以及12个单位，用于非常有效的治疗。 SGRQ-HK已在支气管扩张患者的患者中得到了验证，被认为是确定支气管扩张患者生活质量的有效和敏感工具。

这是一项单臂开放式标记，II期研究，可在稳定的稳定的非囊肿纤维化支气管扩张受试者中使用12周的Roflumilast使用。

支气管扩张是指以支气管病理扩张为特征的化脓性肺部疾病。西方人口中支气管扩张的主要病因与囊性纤维化（CF）有关，该囊性纤维化（CF）是遗传确定的。由于其他原因引起的支气管扩张通常按“非CF支气管扩张”一词分组，该术语实际上是在香港和许多其他中国人口中通常看到的所有案件。

非CF支气管扩张的主要发病机理涉及气道炎症，异常粘液清除和细菌定植，从而导致渐进式气道破坏和变形。即使初始侮辱消退，这种破坏性过程也会在恶性循环中延续，这通常是由于香港的结核病等感染过程所致。具有广泛支气管扩张的患者患有慢性咳嗽，大量化脓性痰，止血，进行性肺功能丧失和感染性加重的发作。

当前的治疗策略主要集中于针对非CF支气管扩张的发病机理的关键要素。除了定期的胸部物理疗法和姿势排水以帮助清除支气管直射的粘液外，还使用了吸入和肠胃外抗生素来减少破坏气道的细菌负荷，从而控制和防止感染性恶化。近年来，积累的证据表明气道炎症和免疫失调在非CF支气管扩张的进化中起着核心作用。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是暴露于有害环境药物（例如烟草烟雾）的渐进性破坏过程，它影响气道（慢性支气管炎）和肺实质（肺气肿），导致肺功能和运动能力丧失。 COPD和支气管扩张症在临床表现和致病机制中具有相似性。中性粒细胞炎症和细菌定植也是COPD患者气道的基石。 Roflumilast是一种磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，在COPD中表现出抗炎活性，导致降低加重频率。这是第一类，也是唯一一种临床上可用的PDE4抑制剂，该抑制剂在全球范围内批准（包括香港），用于治疗严重的COPD，并频繁恶化。

在撰写本文时，仍然缺乏roflumilast在抑制非CF支气管扩张的气道炎症中的确切作用和临床证据。鉴于非CF支气管扩张和COPD之间的嗜中性炎症的常见致病机制，以及COPD中roflumilast的强大临床活性，该研究旨在提供有关Roflumilast对中性粒细胞炎症患者稳定患者roflumilast活性的初步科学证据。 -STATE非CF支气管扩张。

这项研究旨在研究roflumilast 12周治疗对稳定的非CF支气管扩张中嗜中性气道炎症的影响。

在一项为期4周的COPD患者的四周跨界研究中，与安慰剂治疗相比，每天500μg的Roflumilast500μg显着降低了绝对嗜中性粒细胞计数，IL-8和中性粒细胞弹性酶。有趣的是，最近发现，COPD患者对抗中性炎性炎症的机制是通过降低脯氨酰内肽酶活性和乙酰基 - 丙啉 - 甘氨酸 - 丙啉（ACPGP）的介导的，从而为Roflumilast临床活性提供了明显的生物学合理性。 。随后在2个相同的RCT中证明了Roflumilast治疗在COPD中的临床益处，涉及3096例COPD患者具有严重的气流限制和恶化病史。与安慰剂治疗相比，用roflumilast500μg每天500μg治疗导致更好的支架前FEV1（在52周内在52周内使用48 mL）和更低的加重率（降低了17％）。 roflumilast对肺功能的好处在另外2个相同的RCT中也证实了已经接受长效支气管扩张剂（Salmeterol或Tiotopium）治疗的中度至重度COPD的患者。与安慰剂治疗相比，在已经用Salmeterol和Tiotopium治疗的COPD患者中，与安慰剂治疗分别通过49mL和80mL的安慰剂治疗相比，用Roflumilast的平均支撑前FEV1显着改善。最近，与安慰剂组相比，在需要ICS/长效β2激动剂组合的患者中，Roflumilast治疗52周的治疗可显着降低中度至重度加重的速度13.2％。 Roflumilast的安全性和不利影响已得到良好的耐受性，导致全球（包括香港）在COPD中批准了临床用途。 roflumilast治疗的常见不良影响包括减轻体重（7％受试者的损失> 10％），食欲降低（2％），失眠（2％），头痛（4％），腹泻（10％）和恶心（5％） ）。

我们的小组以前已经在非CF支气管扩张中进行了各种临床研究：与安慰剂（1）相比，吸入氟替卡松（ICS）进行了为期4周的治疗（1），随后在86名患者中进行了52周的INALED FLUTICASONE的随后的随机对照试验（4）（4）（4）（4） ，以及30例患者的痰液弹性酶的单独研究（2）。这些支持对我们单位的非CF支气管扩张进行类似的临床试验的可行性。为了准备当前的研究建议，我们已经对稳定状态的非CF支气管扩张中的Roflumilast进行了4周处理，并具有确切包含/排除标准作为当前建议（HKU/HA HKW IRB IRB批准，否。最初的研究方案规定，每天500微克的roflumilast的起始剂量。前两个研究受试者在治疗后的1-2周内经历了无法忍受的胃肠道副作用，导致过早的治疗停止。修订的研究方案（HKU/HA HKW IRB批准日期为2018年7月24日）批准，该方案允许每天较低的启动剂量为250微克，这符合COPD患者当前建议的处方。在随后的13名受试者中（包括最近的8名受试者）中有9名能够完成总计4周的250微克每日治疗，而小于1级毒性。九个每项协议研究对象的特征包括：M：F = 4：5，年龄69.9±9.1岁（平均值±SD）和基线24-H痰体积为30.00±26.93 ml（对于所有15个受试者：27.47 ±22.59毫升）。初步结果表明痰体积的变化不大，痰液IL-1β降低趋势（预处理前与治疗后：10.84 vs 2.63 ng/ml，p = 0.102）。这表明Roflumilast在非CF支气管扩张中可能产生抗炎作用，但仅需进行4周的治疗，尽管该试验是用于可行性研究的，并且没有能力检测重大变化。真正的好处可能需要更长的治疗时间（因此在本研究中提出12周），并具有足够的样本量。

这项研究旨在研究roflumilast 12周治疗对稳定的非CF支气管扩张中嗜中性气道炎症的影响。主要结局度量为24小时痰体积。非CF支气管扩张中气道炎症的程度由痰液白细胞密度，促炎性细胞因子（IL-1β，IL-8，TNF-Alpha，LTB4和IL-17）和中性粒细胞弹性酶指示。与健康相关的生活质量（HRQOL）是关键的次要结果。我们假设在稳定的非CF支气管扩张中对Roflumilast的12周治疗可能导致：（1）减少24小时痰体积（主要假设）； （2）痰物白细胞密度的降低； （3）痰促炎细胞因子（IL-1β，IL-8，TNF-Alpha和IL-17）和LTB4的降低； （4）痰中性粒细胞弹性酶的减少； （5）细菌定植和负荷没有变化； （6）HRQOL的改善。

纳入标准：

1. 年龄18岁以上，男性或女性。
2. 从不吸烟者或那些一生中吸烟不到100支香烟的人。
3. 基于高分辨率计算机断层扫描（HRCT）扫描的非CF支气管扩张的确认诊断。
4. 大量痰液产生（每天≥10毫升）。
5. 在过去3个月中，在稳定的支气管扩张中，常规药物（例如吸入类固醇，大花环）或加剧没有变化。
6. 获得的书面知情同意书。

排除标准：

1. Eversmokers（一生中≥100头香烟）。
2. 已知的慢性阻塞性肺部疾病或哮喘。
3. 中度至重度肝脏损害（儿童 - 毛刺B或C）。
4. 已知的精神病患者具有自杀风险的增加。
5. 人体质量指数低于18 kg/m2。
6. 同时使用强细胞色素P450诱导剂（例如利福平，苯巴比妥，卡马西平，苯妥英）。
7. 对Roflumilast或其成分过敏的患者。
8. 怀孕或哺乳的妇女。

• 痰液白细胞密度[时间范围：痰液白细胞密度降低，在12周内]
  在计划诊所访问当天，彻底嘴清空后，将新鲜的痰液样品收集在无菌透明的塑料锅中。指定技术人员在收集后2小时内测量了痰白细胞密度，该技术人员基于从新鲜样品中心随机选择的五个等分试样，然后用磷酸盐缓冲盐水（PBS）串行稀释，并用光显微镜和光学显微镜和A读取如我们先前描述的，血细胞计。
• 痰促炎细胞因子（IL-1β，IL-8，TNF-Alpha和IL-17）和LTB4 [时间框架：痰液促炎性细胞因子在12周内的减少]
  新鲜的痰液样品在收集的15分钟内存储在-70°C下，直到在4°C下进行超速离心（100,000 g持续30分钟），以获得用于酶联免疫剂的SOL相（IL-1β，IL-88，IL-8） ，TNF-Alpha，IL-17）和LTB4级别使用市售套件。
• 痰中性粒细胞弹性蛋白酶[时间框架：痰中嗜中性粒细胞弹性酶减少12周]
  正如我们之前所描述的那样，使用商业可获得的色素微量板板测量痰中的弹药弹，使用琥珀酸 - ala-ala-pro-val-p-nitroanalide（bachem）作为底物测量。每种测定中包括由已知纯化弹性酶构建的标准曲线。
• 痰细菌定殖和负载[时间框架：痰细菌定植和载荷在12周内无变化]
  保存细菌培养的痰液，并在指定的访问中测量细菌负荷，如先前所述的修饰。
• 与健康相关的生活质量（HRQOL）[时间范围：12周内HRQOL的改善]
  患者的HRQOL将通过圣乔治呼吸问卷调查表（SGRQ-HK）来衡量。 SGRQ-HK是一种特定于疾病的仪器，旨在衡量阻塞性气道疾病患者对整体健康，日常生活和感知的幸福感的影响。它由25个项目组成。它解决了频率和严重性患者的症状，以及导致或受呼吸困难限制的活动。得分范围为0到100，得分较高，表明更多的局限性。最小的重要差异是4个单位的平均更改，用于略有有效的治疗，8个用于中等有效变化的单位，以及12个单位，用于非常有效的治疗。 SGRQ-HK已在支气管扩张患者的患者中得到了验证，被认为是确定支气管扩张患者生活质量的有效和敏感工具。

这是一项单臂开放式标记，II期研究，可在稳定的稳定的非囊肿纤维化支气管扩张受试者中使用12周的Roflumilast使用。

支气管扩张是指以支气管病理扩张为特征的化脓性肺部疾病。西方人口中支气管扩张的主要病因与囊性纤维化（CF）有关，该囊性纤维化（CF）是遗传确定的。由于其他原因引起的支气管扩张通常按“非CF支气管扩张”一词分组，该术语实际上是在香港和许多其他中国人口中通常看到的所有案件。

非CF支气管扩张的主要发病机理涉及气道炎症，异常粘液清除和细菌定植，从而导致渐进式气道破坏和变形。即使初始侮辱消退，这种破坏性过程也会在恶性循环中延续，这通常是由于香港的结核病等感染过程所致。具有广泛支气管扩张的患者患有慢性咳嗽，大量化脓性痰，止血，进行性肺功能丧失和感染性加重的发作。

当前的治疗策略主要集中于针对非CF支气管扩张的发病机理的关键要素。除了定期的胸部物理疗法和姿势排水以帮助清除支气管直射的粘液外，还使用了吸入和肠胃外抗生素来减少破坏气道的细菌负荷，从而控制和防止感染性恶化。近年来，积累的证据表明气道炎症和免疫失调在非CF支气管扩张的进化中起着核心作用。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是暴露于有害环境药物（例如烟草烟雾）的渐进性破坏过程，它影响气道（慢性支气管炎）和肺实质（肺气肿），导致肺功能和运动能力丧失。 COPD和支气管扩张症在临床表现和致病机制中具有相似性。中性粒细胞炎症和细菌定植也是COPD患者气道的基石。 Roflumilast是一种磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，在COPD中表现出抗炎活性，导致降低加重频率。这是第一类，也是唯一一种临床上可用的PDE4抑制剂，该抑制剂在全球范围内批准（包括香港），用于治疗严重的COPD，并频繁恶化。

在撰写本文时，仍然缺乏roflumilast在抑制非CF支气管扩张的气道炎症中的确切作用和临床证据。鉴于非CF支气管扩张和COPD之间的嗜中性炎症的常见致病机制，以及COPD中roflumilast的强大临床活性，该研究旨在提供有关Roflumilast对中性粒细胞炎症患者稳定患者roflumilast活性的初步科学证据。 -STATE非CF支气管扩张。

这项研究旨在研究roflumilast 12周治疗对稳定的非CF支气管扩张中嗜中性气道炎症的影响。

在一项为期4周的COPD患者的四周跨界研究中，与安慰剂治疗相比，每天500μg的Roflumilast500μg显着降低了绝对嗜中性粒细胞计数，IL-8和中性粒细胞弹性酶。有趣的是，最近发现，COPD患者对抗中性炎性炎症的机制是通过降低脯氨酰内肽酶活性和乙酰基 - 丙啉 - 甘氨酸 - 丙啉（ACPGP）的介导的，从而为Roflumilast临床活性提供了明显的生物学合理性。 。随后在2个相同的RCT中证明了Roflumilast治疗在COPD中的临床益处，涉及3096例COPD患者具有严重的气流限制和恶化病史。与安慰剂治疗相比，用roflumilast500μg每天500μg治疗导致更好的支架前FEV1（在52周内在52周内使用48 mL）和更低的加重率（降低了17％）。 roflumilast对肺功能的好处在另外2个相同的RCT中也证实了已经接受长效支气管扩张剂（Salmeterol或Tiotopium）治疗的中度至重度COPD的患者。与安慰剂治疗相比，在已经用Salmeterol和Tiotopium治疗的COPD患者中，与安慰剂治疗分别通过49mL和80mL的安慰剂治疗相比，用Roflumilast的平均支撑前FEV1显着改善。最近，与安慰剂组相比，在需要ICS/长效β2激动剂组合的患者中，Roflumilast治疗52周的治疗可显着降低中度至重度加重的速度13.2％。 Roflumilast的安全性和不利影响已得到良好的耐受性，导致全球（包括香港）在COPD中批准了临床用途。 roflumilast治疗的常见不良影响包括减轻体重（7％受试者的损失> 10％），食欲降低（2％），失眠（2％），头痛（4％），腹泻（10％）和恶心（5％） ）。

我们的小组以前已经在非CF支气管扩张中进行了各种临床研究：与安慰剂（1）相比，吸入氟替卡松（ICS）进行了为期4周的治疗（1），随后在86名患者中进行了52周的INALED FLUTICASONE的随后的随机对照试验（4）（4）（4）（4） ，以及30例患者的痰液弹性酶的单独研究（2）。这些支持对我们单位的非CF支气管扩张进行类似的临床试验的可行性。为了准备当前的研究建议，我们已经对稳定状态的非CF支气管扩张中的Roflumilast进行了4周处理，并具有确切包含/排除标准作为当前建议（HKU/HA HKW IRB IRB批准，否。最初的研究方案规定，每天500微克的roflumilast的起始剂量。前两个研究受试者在治疗后的1-2周内经历了无法忍受的胃肠道副作用，导致过早的治疗停止。修订的研究方案（HKU/HA HKW IRB批准日期为2018年7月24日）批准，该方案允许每天较低的启动剂量为250微克，这符合COPD患者当前建议的处方。在随后的13名受试者中（包括最近的8名受试者）中有9名能够完成总计4周的250微克每日治疗，而小于1级毒性。九个每项协议研究对象的特征包括：M：F = 4：5，年龄69.9±9.1岁（平均值±SD）和基线24-H痰体积为30.00±26.93 ml（对于所有15个受试者：27.47 ±22.59毫升）。初步结果表明痰体积的变化不大，痰液IL-1β降低趋势（预处理前与治疗后：10.84 vs 2.63 ng/ml，p = 0.102）。这表明Roflumilast在非CF支气管扩张中可能产生抗炎作用，但仅需进行4周的治疗，尽管该试验是用于可行性研究的，并且没有能力检测重大变化。真正的好处可能需要更长的治疗时间（因此在本研究中提出12周），并具有足够的样本量。

这项研究旨在研究roflumilast 12周治疗对稳定的非CF支气管扩张中嗜中性气道炎症的影响。主要结局度量为24小时痰体积。非CF支气管扩张中气道炎症的程度由痰液白细胞密度，促炎性细胞因子（IL-1β，IL-8，TNF-Alpha，LTB4和IL-17）和中性粒细胞弹性酶指示。与健康相关的生活质量（HRQOL）是关键的次要结果。我们假设在稳定的非CF支气管扩张中对Roflumilast的12周治疗可能导致：（1）减少24小时痰体积（主要假设）； （2）痰物白细胞密度的降低； （3）痰促炎细胞因子（IL-1β，IL-8，TNF-Alpha和IL-17）和LTB4的降低； （4）痰中性粒细胞弹性酶的减少； （5）细菌定植和负荷没有变化； （6）HRQOL的改善。

纳入标准：

1. 年龄18岁以上，男性或女性。
2. 从不吸烟者或那些一生中吸烟不到100支香烟的人。
3. 基于高分辨率计算机断层扫描（HRCT）扫描的非CF支气管扩张的确认诊断。
4. 大量痰液产生（每天≥10毫升）。
5. 在过去3个月中，在稳定的支气管扩张中，常规药物（例如吸入类固醇，大花环）或加剧没有变化。
6. 获得的书面知情同意书。

排除标准：

1. Eversmokers（一生中≥100头香烟）。
2. 已知的慢性阻塞性肺部疾病或哮喘。
3. 中度至重度肝脏损害（儿童 - 毛刺B或C）。
4. 已知的精神病患者具有自杀风险的增加。
5. 人体质量指数低于18 kg/m2。
6. 同时使用强细胞色素P450诱导剂（例如利福平，苯巴比妥，卡马西平，苯妥英）。
7. 对Roflumilast或其成分过敏的患者。
8. 怀孕或哺乳的妇女。