这是一项全球，随机，双盲，安慰剂对照，多中心3期临床试验，可将Fruquintinib与BSC与安慰剂结合使用的疗效和安全性与BSC结合使用，并与BSC结合使用，而BSC在已经进展的晚期结直肠癌患者中，不耐受化学疗法，生物制剂和TAS-102或再丙替尼。 MSI-H/MMR缺乏肿瘤的患者（如果被批准并可用，并且认为合适）也必须接受免疫检查点抑制剂。 BRAF突变肿瘤的受试者如果获得批准并且可用，并且认为合适，则必须用BRAF抑制剂治疗。

转移性结直肠癌不能通过手术治愈。因此，治疗原理主要旨在控制疾病进展和延长生存。标准的一线和二线疗法包括细胞毒性药物，例如5-氟尿嘧啶，奥沙利铂和伊立替康；抗VEGF疗法；而且，如果RAS野生型，则抗EGFR疗法。在前两条化疗之后，标准的三线治疗是TAS-102或雷莫非尼。目前尚无针对在标准，批准疗法方面进展的患者的有效治疗方法，治疗方案包括先前疗法，临床试验或BSC的重复使用。因此，对医疗需要进行额外的安全有效治疗。

• 转移性结直肠癌
• 转移性结肠癌

• 药物：Fruquintinib
  口服VEGFR抑制剂
  其他名称：HMPL-013
• 药物：安慰剂
  安慰剂胶囊

• 实验：Fruquintinib加上最佳支持护理
  在此手臂中，受试者将获得活跃的学习药物以及最佳支持护理
  干预：药物：果丁替尼
• 安慰剂比较器：安慰剂加上最佳支持护理
  在此手臂中，受试者将获得安慰剂和最佳支持护理
  干预：药物：安慰剂

纳入标准：

• 提供书面知情同意；
• 年龄≥18岁；
• 组织学和/或细胞学上记录的转移性结直肠腺癌。 RAS，BRAF和微卫星不稳定性微卫星不稳定性（MSI）/不匹配维修（MMR）状态必须根据国家级别的准则进行记录；
• 受试者必须进步或不耐受三氟氨酸/tipiracil（Tas-102）或雷莫非尼治疗。如果受试者至少接受1剂剂量，并且由于疾病进展以外的原因，他们被认为对TAS-102或再丙替尼不宽容。允许接受TAS-102和雷戈非尼治疗的受试者。受试者还必须接受标准批准的疗法治疗：氟吡啶氨酸，奥沙利铂和基于伊立替康的化学疗法，一种抗VEGF生物学疗法，如果RAS野生型，抗EGFR疗法；
• 如果获得了批准，则必须在受试者的国家使用免疫检查点抑制剂治疗缺乏微卫星高（MSI-H）或不匹配修复（DMMR）肿瘤的受试者，除非患者不符合检查检查点抑制剂的治疗；
• 在完成辅助治疗后或在6个月内发生转移性疾病的受试者被认为是符合条件的情况，而无需在转移性环境中接受奥沙利铂。在含奥沙利铂辅助治疗的6个月后，患有转移性疾病的受试者必须在转移性环境中接受基于草酸磷脂的治疗治疗。
• 体重≥40kg;
• 东部合作肿瘤学集团（ECOG）的表现状态为0-1；
• 根据本地评估的1.1版本，具有可测量的疾病。用放射疗法治疗的肿瘤是根据第1.1版无法测量的，除非有记录的这些病变的进展。
• 预期生存> 12周。
• 对于生育潜力和具有生育潜力伴侣的男性受试者的女性受试者，同意使用高效的避孕形式，当始终如一地使用时，会导致失败率较低（每年<1％）筛查期，在整个研究期间持续，并在服用最后剂量的研究药物后90天。此类方法包括：口服激素避孕（雌激素/孕激素或仅孕激素）与抑制排卵，宫内内部装置（IUD），宫内激素释放系统（IUS），双侧管结扎，双侧管结扎，术语伴侣或真实性伴侣，术语伴侣，术后性抗性伴侣，性抗性，与主题的首选和通常的生活方式一致。高效的避孕应始终与另一种屏障方法（例如，隔膜，带有精子剂）结合使用。同样的标准适用于本临床试验的男性受试者，如果他们具有分娩潜力的伴侣，男性受试者必须始终使用避孕套。
• 如果获得批准，则必须在受试者的本国使用BRAF抑制剂治疗BRAF突变肿瘤的受试者，除非患者没有资格与BRAF抑制剂进行治疗。

排除标准：

• 绝对中性粒细胞计数（ANC）<1.5×109/L，血小板计数<100×109/L，或血红蛋白<9.0 g/dl。不允许在入学前1周内输血，以增加资格的可能性；
• 血清总胆红素> 1.5倍正常（ULN）的上限。吉尔伯特综合征，胆红素<2 x ULN和正常AST/ALT患者符合条件；
• 没有肝转移的患者的丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）> 2.5×ULN；肝转移患者的Alt或AST> 5×ULN；
• 血清肌酐> 1.5×ULN或肌酐清除率<60 ml/min。肌酐清除率可以在24小时的尿液收集中测量，也可以通过Cockroft-Gault方程估算。
• 尿液量油量≥2+或24小时尿蛋白≥1.0g/24-H。用量强壮的受试者必须接受24小时的尿液收集以评估尿液蛋白水平；
• 不受控制的高血压，定义为：尽管医疗管理最佳，但收缩压≥140mm Hg和/或舒张压≥90mm Hg；
• 国际归一化比率（INR）> 1.5 x ULN或激活的部分血栓形成蛋白时间（APTT）> 1.5×ULN，除非患者目前正在接受或打算以预防目的接受抗凝剂；
• 胃/十二指肠溃疡或溃疡性结肠炎的病史，未分解的胃肠道肿瘤，穿孔或瘘管病史的活性出血；或任何其他可能导致胃肠道出血或穿孔的情况；在筛查前的6个月内；
• 筛查前2个月内，来自任何其他部位的出血病史或存在；
• 筛查前6个月内6个月内，包括深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成（DVT），肺栓塞（PE）或动脉栓塞的历史。
• 筛查前12个月内的中风和/或短暂性缺血发作；
• 临床上具有重要意义的心血管疾病，包括但不限于入学前6个月内6个月内，严重或不稳定的心绞痛，纽约心脏协会III/IV级，心脏衰竭，需要治疗或左心律治疗，需要治疗或左心心脏，包括但不限于心肌梗死' target='_blank'>急性心肌梗死或冠状动脉搭桥手术。超声心动图的心室射血分数（LVEF）<50％；
• 使用Fridericia方法（QTCF）> 480毫秒或任何增加QTC延长风险或心律不齐事件的风险（例如低钾血症），先天性长QT综合征，长QT综合征家族史或未能解释的突然死亡的家族病史，在突然死亡下，使用QTC延长或心律不齐的风险增加了QTC延长或心律不齐的风险的任何因素，QT的平均QT间隔或任何因素增加了QTC延长的风险或任何因素一级亲戚40岁。
• 伴随的药物，其已知的风险是导致QT延长和/或扭转扭矩。
• 在研究药物的第一个剂量之前的4周内，全身性抗肿瘤疗法（除外18中所述的疗法除外）或任何研究疗法，包括化学疗法，自由放射疗法，激素疗法，生物疗法，生物疗法和免疫疗法；
• 全身性小分子靶向疗法（例如，在第一次剂量的研究药物之前，在5个半衰期或4周（以较短者为准）之内，酪氨酸激酶抑制剂（例如，酪氨酸激酶抑制剂）；
• 在开始研究药物之前2周内，palliatige放疗用于骨转移/病变；
• 在研究药物的第60天内，近距离放射治疗（即放射性种子的植入）。
• 在第一次剂量的研究药物之前，使用CYP3A4的强诱导剂或CYP3A4的抑制剂；
• 手术或侵入性手术（即，允许进行活检的手术，包括活检；将中央静脉导管放置）在第一次剂量的研究药物或未卫生的手术切口之前的60天内；
• 以前的抗肿瘤治疗中的任何未解决的毒性大于CTCAE V5.0级1级（除了脱发或神经毒性级≤2）；
• 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染；
• 活跃病毒肝炎的已知史。对于患有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据的患者，如果指出，HBV病毒载量必须在抑制治疗中是无法检测的。目前正在接受治疗的HCV感染的患者如果无法检测到的HCV病毒载量，则有资格。
• 需要静脉注射抗生素的临床上不受控制的主动感染；
• 大型血管结构的肿瘤侵袭，例如，肺动脉，上腔静脉或下腔腔；
• 怀孕或哺乳的妇女；
• 通过手术和/或放射疗法未治疗的脑转移和/或脊髓压缩，并且没有临床成像的稳定疾病证据14天或更长时间；在开始研究治疗前4周内需要类固醇需要类固醇的患者被排除在外；
• 除非非黑色素瘤皮肤癌外，其他恶性肿瘤原位宫颈CA或膀胱CA（TIS和T1）在筛查前的5年中已经得到了充分治疗；
• 无法口服药物，吞咽困难或先前手术（例如胃旁路）或严重的胃肠道疾病引起的活性胃溃疡，或研究人员认为可能影响研究产品吸收的任何其他疾病；
• 研究人员怀疑的其他疾病，代谢障碍，体格检查异常，异常实验室结果或任何其他疾病（例如，当前的酒精或药物滥用）可能会禁止使用研究产品，会影响研究结果的解释，或使患者不适当根据调查人员的评估，危害风险；
• 已知对Fruquintinib（或安慰剂）或其任何不活跃成分（包括Azo Dyes tartrazine -FD＆C黄5和日落黄色FCF -FCF -fcf -fcf -fcf -fcf -fcf -fcf -fcf -fcf -fcf -fcf -fcf -6;
• 接受过果丁替尼之前的受试者；
• 在研究药物的第一次剂量之前，实时疫苗<28天。流感的季节性疫苗通常是灭活的疫苗，因此被允许。鼻内疫苗是活疫苗，不允许。

这是一项全球，随机，双盲，安慰剂对照，多中心3期临床试验，可将Fruquintinib与BSC与安慰剂结合使用的疗效和安全性与BSC结合使用，并与BSC结合使用，而BSC在已经进展的晚期结直肠癌患者中，不耐受化学疗法，生物制剂和TAS-102或再丙替尼。 MSI-H/MMR缺乏肿瘤的患者（如果被批准并可用，并且认为合适）也必须接受免疫检查点抑制剂。 BRAF突变肿瘤的受试者如果获得批准并且可用，并且认为合适，则必须用BRAF抑制剂治疗。

转移性结直肠癌不能通过手术治愈。因此，治疗原理主要旨在控制疾病进展和延长生存。标准的一线和二线疗法包括细胞毒性药物，例如5-尿嘧啶' target='_blank'>氟尿嘧啶，奥沙利铂和伊立替康；抗VEGF疗法；而且，如果RAS野生型，则抗EGFR疗法。在前两条化疗之后，标准的三线治疗是TAS-102或雷莫非尼。目前尚无针对在标准，批准疗法方面进展的患者的有效治疗方法，治疗方案包括先前疗法，临床试验或BSC的重复使用。因此，对医疗需要进行额外的安全有效治疗。

• 转移性结直肠癌
• 转移性结肠癌

• 药物：Fruquintinib
  口服VEGFR抑制剂
  其他名称：HMPL-013
• 药物：安慰剂
  安慰剂胶囊

• 实验：Fruquintinib加上最佳支持护理
  在此手臂中，受试者将获得活跃的学习药物以及最佳支持护理
  干预：药物：果丁替尼
• 安慰剂比较器：安慰剂加上最佳支持护理
  在此手臂中，受试者将获得安慰剂和最佳支持护理
  干预：药物：安慰剂

纳入标准：

• 提供书面知情同意；
• 年龄≥18岁；
• 组织学和/或细胞学上记录的转移性结直肠腺癌。 RAS，BRAF和微卫星不稳定性微卫星不稳定性（MSI）/不匹配维修（MMR）状态必须根据国家级别的准则进行记录；
• 受试者必须进步或不耐受三氟氨酸/tipiracil（Tas-102）或雷莫非尼治疗。如果受试者至少接受1剂剂量，并且由于疾病进展以外的原因，他们被认为对TAS-102或再丙替尼不宽容。允许接受TAS-102和雷戈非尼治疗的受试者。受试者还必须接受标准批准的疗法治疗：氟吡啶氨酸，奥沙利铂和基于伊立替康的化学疗法，一种抗VEGF生物学疗法，如果RAS野生型，抗EGFR疗法；
• 如果获得了批准，则必须在受试者的国家使用免疫检查点抑制剂治疗缺乏微卫星高（MSI-H）或不匹配修复（DMMR）肿瘤的受试者，除非患者不符合检查检查点抑制剂的治疗；
• 在完成辅助治疗后或在6个月内发生转移性疾病的受试者被认为是符合条件的情况，而无需在转移性环境中接受奥沙利铂。在含奥沙利铂辅助治疗的6个月后，患有转移性疾病的受试者必须在转移性环境中接受基于草酸磷脂的治疗治疗。
• 体重≥40kg;
• 东部合作肿瘤学集团（ECOG）的表现状态为0-1；
• 根据本地评估的1.1版本，具有可测量的疾病。用放射疗法治疗的肿瘤是根据第1.1版无法测量的，除非有记录的这些病变的进展。
• 预期生存> 12周。
• 对于生育潜力和具有生育潜力伴侣的男性受试者的女性受试者，同意使用高效的避孕形式，当始终如一地使用时，会导致失败率较低（每年<1％）筛查期，在整个研究期间持续，并在服用最后剂量的研究药物后90天。此类方法包括：口服激素避孕（雌激素/孕激素或仅孕激素）与抑制排卵，宫内内部装置（IUD），宫内激素释放系统（IUS），双侧管结扎，双侧管结扎，术语伴侣或真实性伴侣，术语伴侣，术后性抗性伴侣，性抗性，与主题的首选和通常的生活方式一致。高效的避孕应始终与另一种屏障方法（例如，隔膜，带有精子剂）结合使用。同样的标准适用于本临床试验的男性受试者，如果他们具有分娩潜力的伴侣，男性受试者必须始终使用避孕套。
• 如果获得批准，则必须在受试者的本国使用BRAF抑制剂治疗BRAF突变肿瘤的受试者，除非患者没有资格与BRAF抑制剂进行治疗。

排除标准：

• 绝对中性粒细胞计数（ANC）<1.5×109/L，血小板计数<100×109/L，或血红蛋白<9.0 g/dl。不允许在入学前1周内输血，以增加资格的可能性；
• 血清总胆红素> 1.5倍正常（ULN）的上限。吉尔伯特综合征，胆红素<2 x ULN和正常AST/ALT患者符合条件；
• 没有肝转移的患者的丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）> 2.5×ULN；肝转移患者的Alt或AST> 5×ULN；
• 血清肌酐> 1.5×ULN或肌酐清除率<60 ml/min。肌酐清除率可以在24小时的尿液收集中测量，也可以通过Cockroft-Gault方程估算。
• 尿液量油量≥2+或24小时尿蛋白≥1.0g/24-H。用量强壮的受试者必须接受24小时的尿液收集以评估尿液蛋白水平；
• 不受控制的高血压，定义为：尽管医疗管理最佳，但收缩压≥140mm Hg和/或舒张压≥90mm Hg；
• 国际归一化比率（INR）> 1.5 x ULN或激活的部分血栓形成' target='_blank'>血栓形成蛋白时间（APTT）> 1.5×ULN，除非患者目前正在接受或打算以预防目的接受抗凝剂；
• 胃/十二指肠溃疡或溃疡性结肠炎的病史，未分解的胃肠道肿瘤，穿孔或瘘管病史的活性出血；或任何其他可能导致胃肠道出血或穿孔的情况；在筛查前的6个月内；
• 筛查前2个月内，来自任何其他部位的出血病史或存在；
• 筛查前6个月内6个月内，包括深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成（DVT），肺栓塞（PE）或动脉栓塞的历史。
• 筛查前12个月内的中风和/或短暂性缺血发作；
• 临床上具有重要意义的心血管疾病，包括但不限于入学前6个月内6个月内，严重或不稳定的心绞痛，纽约心脏协会III/IV级，心脏衰竭，需要治疗或左心律治疗，需要治疗或左心心脏，包括但不限于心肌梗死' target='_blank'>急性心肌梗死或冠状动脉搭桥手术。超声心动图的心室射血分数（LVEF）<50％；
• 使用Fridericia方法（QTCF）> 480毫秒或任何增加QTC延长风险或心律不齐事件的风险（例如低钾血症），先天性长QT综合征，长QT综合征家族史或未能解释的突然死亡的家族病史，在突然死亡下，使用QTC延长或心律不齐的风险增加了QTC延长或心律不齐的风险的任何因素，QT的平均QT间隔或任何因素增加了QTC延长的风险或任何因素一级亲戚40岁。
• 伴随的药物，其已知的风险是导致QT延长和/或扭转扭矩。
• 在研究药物的第一个剂量之前的4周内，全身性抗肿瘤疗法（除外18中所述的疗法除外）或任何研究疗法，包括化学疗法，自由放射疗法，激素疗法，生物疗法，生物疗法和免疫疗法；
• 全身性小分子靶向疗法（例如，在第一次剂量的研究药物之前，在5个半衰期或4周（以较短者为准）之内，酪氨酸激酶抑制剂（例如，酪氨酸激酶抑制剂）；
• 在开始研究药物之前2周内，palliatige放疗用于骨转移/病变；
• 在研究药物的第60天内，近距离放射治疗（即放射性种子的植入）。
• 在第一次剂量的研究药物之前，使用CYP3A4的强诱导剂或CYP3A4的抑制剂；
• 手术或侵入性手术（即，允许进行活检的手术，包括活检；将中央静脉导管放置）在第一次剂量的研究药物或未卫生的手术切口之前的60天内；
• 以前的抗肿瘤治疗中的任何未解决的毒性大于CTCAE V5.0级1级（除了脱发或神经毒性级≤2）；
• 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染；
• 活跃病毒肝炎的已知史。对于患有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据的患者，如果指出，HBV病毒载量必须在抑制治疗中是无法检测的。目前正在接受治疗的HCV感染的患者如果无法检测到的HCV病毒载量，则有资格。
• 需要静脉注射抗生素的临床上不受控制的主动感染；
• 大型血管结构的肿瘤侵袭，例如，肺动脉，上腔静脉或下腔腔；
• 怀孕或哺乳的妇女；
• 通过手术和/或放射疗法未治疗的脑转移和/或脊髓压缩，并且没有临床成像的稳定疾病证据14天或更长时间；在开始研究治疗前4周内需要类固醇需要类固醇的患者被排除在外；
• 除非非黑色素瘤皮肤癌外，其他恶性肿瘤原位宫颈CA或膀胱CA（TIS和T1）在筛查前的5年中已经得到了充分治疗；
• 无法口服药物，吞咽困难或先前手术（例如胃旁路）或严重的胃肠道疾病引起的活性胃溃疡，或研究人员认为可能影响研究产品吸收的任何其他疾病；
• 研究人员怀疑的其他疾病，代谢障碍，体格检查异常，异常实验室结果或任何其他疾病（例如，当前的酒精或药物滥用）可能会禁止使用研究产品，会影响研究结果的解释，或使患者不适当根据调查人员的评估，危害风险；
• 已知对Fruquintinib（或安慰剂）或其任何不活跃成分（包括Azo Dyes tartrazine -FD＆C黄5和日落黄色FCF -FCF -fcf -fcf -fcf -fcf -fcf -fcf -fcf -fcf -fcf -fcf -fcf -6;
• 接受过果丁替尼之前的受试者；
• 在研究药物的第一次剂量之前，实时疫苗<28天。流感的季节性疫苗通常是灭活的疫苗，因此被允许。鼻内疫苗是活疫苗，不允许。