• 临床福利响应（CBR）[时间范围：大约48个月]
  为了评估治疗的临床益处（CBR），根据记录的Recist版本1.1，临床益处反应（CBR）定义为完全反应（CR）或部分反应（PR）或稳定疾病（SD）> 24周在入学和疾病进展或任何原因死亡之间的时间段。具有相应95％置信区间（95％CI）的CBR将使用精确的二项式方法估算。 Simon最佳两阶段设计将用于排除30％（P0 = 0.30）的临床福利率（CBR），其临床相关目标使用40％（P1 = 0.40），使用单方面0.05功率为0.80。五十九个（59）受试者将在第一阶段招收。如果将观察到CR+PR+SD的19（19）个，则该研究将被终止。否则，该治疗将被认为值得进一步研究，并且将有109名受试者的总样本量为168名受试者。
• 患者报告的结果（PRO）[时间范围：大约48个月]
  乳腺癌特异性的生活质量总量表得分和单项量表得分将通过基线和随着时间的时间的描述性摘要表总结。基线的平均变化也将使用描述性统计数据汇总。总量表得分的纵向轨迹将使用具有随机截距的线性混合模型进行建模，以说明特定于主题的基线评估；时间将使用基线以来的天数连续建模；潜在的非线性趋势将通过在模型中添加二次术语来检查。最佳模型的选择将基于Akaike信息标准（AIC）。

• Fulvestrant Plus Palbociclib组合的功效[时间范围：大约48个月]
  评估Fulvestrant Plus palbociclib组合在激素治疗的组合治疗和CDK4/6抑制剂的联合治疗方面的疗效： CR或PR）由患者人数（“缓解率”）。使用确切的二项式方法将提供95％CI的响应率
• Fulvestrant Plus Palbociclib组合的功效[时间范围：大约48个月]
  为了评估Fulvestrant Plus palbociclib在激素治疗和CDK4/6抑制剂组合治疗方面的组合的疗效：•总生存期（OS）：中位事件时间和95％CIS将被估算。将使用Kaplan-Meier方法估算1年的生存概率，并使用Greenwood的公式使用正常近似来计算对数[-LOG（1年生存概率）的两侧95％CI]
• Fulvestrant Plus Palbociclib组合的功效[时间范围：大约48个月]
  为了评估Fulvestrant Plus Palbociclib在激素疗法和CDK4/6抑制剂组合治疗的进展方面的组合有效性：•在ITT人群中将进行PFS的分析。 PFS时间将使用Kaplan-Meier方法总结，并在适当的情况下以图形方式显示。将报告第25％，第50和第75个百分位数的95％CI（如果达到）。
• 反应/抗性的预测生物标志物[时间范围：大约48个月]
  评估使用转移性肿瘤组织样品和液体活检的响应/抵抗力的预测性生物标志物。患者必须在研究进入和疾病进展时进行液体活检。活检将用于研究细胞周期成分的表达水平和/或遗传改变，以及可能导致对CDK4/6抑制剂抗性的其他分子途径。

本研究的目的是评估Palbociclib加富含激素疗法（芳香酶抑制剂或他莫昔芬±LHRHA）的效果和安全性，以及CDK4/6抑制剂，患有HR+和HER2- LABC或HER2- LABC或HER2- LABC或HER2- LABC或HER2- LABC或HER2- LABC或HER2- LABC或HER2- LABC或HER2- LABC或HER2- LABC或MBC。

主要终点：

1. 为了评估联合治疗PALBOCICLIB的临床益处（CBR）以及荷尔蒙治疗组合治疗（芳香酶抑制剂或他莫昔芬±LHRHA）和CDK4/6抑制剂的组合治疗时的囊肿。

   初级疗效终点的临床益处将基于局部（治疗中心）的放射科医生/研究者的肿瘤评估。

   • 对于基线时可测量疾病的患者，将根据RECIST标准v1.1确定进展。
   • 在基线时没有可测量疾病的情况下，仅骨病变，裂解或混合（裂解 +硬化）的患者可以进入研究，以下患者将被视为这些患者的疾病进展：
   • 骨头中一个或多个新裂解病变的外观
   • 骨头以外的一个或多个新病变的外观
   • 现有骨病变的明确进展。

   注意：除非满足上述标准之一，否则病理骨折，新的压缩骨折或骨转移并发症将不被视为疾病进展的证据。

2. 为了评估接受palbociclib联合治疗的患者的生活质量（QOL），以及在组合治疗激素治疗（芳香酶抑制剂或他莫昔芬±LHRHA）和CDK4/6抑制剂的组合治疗过程中的急经。

次要端点：

1. 为了评估荧光素和palbociclib组合在激素治疗（芳香酶抑制剂或他莫昔芬±LHRHA）和CDK4/6抑制剂的组合治疗方面的疗效。

   • 总回应率（ORR）
   • 无进展生存（PFS）
   • 总生存（OS）
   • 安全性和耐受性
2. 评估使用转移性肿瘤组织样品和液体活检的响应/抵抗力的预测性生物标志物。

这项研究将在患有HR+/HER2- LABC或MBC的绝经前和后妇女中进行，其疾病正在与激素治疗（芳香酶抑制剂或他莫昔芬±LHRHA）结合使用CDK4/6抑制剂。

入学的患者将接受学习药物，直到疾病进展，不可接受的毒性，戒断同意或死亡，以先到者为准。

这是Simon的两阶段最佳设计之后的II期，多中心，单臂研究

筛选筛查阶段，研究人员或其授权的指定人员将为被考虑的患者分配一个独特的数字。患者应在进行任何研究筛查评估之前提供签署的知情同意书。一旦签署了患者知情同意书并确认了资格（所有包含/排除标准均已验证），则可以招募患者。所有筛查评估将在治疗前的28天内进行。可能会重新筛选患者。

符合条件的治疗阶段患者将接受Fulvestrant Plus Palbociclib。患者将在第1、15和29天用雌激素500 mg IM进行治疗，此后每28天每28天接受一次palbociclib125 mg口服。

根据研究治疗的毒性，剂量调整（减少，中断）。研究治疗将继续持续到以下条件之一适用 - 以先到者为准：

• 肿瘤进展
• 根据调查人员的判断，无法接受的毒性
• 死亡
• 由于任何其他原因，该研究中都停止了研究后，将由调查人员酌情决定进一步治疗。在研究期间，访问将每月和治疗结束时进行。每3个治疗周期将进行肿瘤评估。

对于本研究入学的每个患者，将提供研究入学率和疾病进展（强制性）的血液样本（强制性）。此外，将在研究入学和疾病进展（可选）中收集来自最容易接近转移性位点的组织样本。血液和肿瘤样品将用于研究用palbociclib与Fulvestrant结合使用的反应和对治疗的耐药性机制。

• 转移性乳腺癌
• 局部晚期乳腺癌

纳入标准：

1. 成人（≥18岁）患有LABC或MBC的绝经后或绝经后妇女不接受手术或放疗治疗，并在佐剂或转移性环境中结合芳香酶抑制剂或tamoxifen结合使用CDK4/6抑制剂。要入选本试验的患者必须至少在辅助设置中的最后一个CDK4/6剂量或从第一行的前线进行转移的荷尔蒙处理转移性疾病与CDK4/6抑制剂以及AI或AI或TAM进行转移的荷尔蒙治疗至少复发至少复发。持续时间至少为6个月。对于转移性疾病，必须达到至少一种稳定的疾病，而第一行荷尔蒙治疗CDK4/6抑制剂以及AI或TAM则可以参加试验。
2. 在该研究中，可以接受CDK4/6抑制剂的第一线荷尔蒙治疗前接受化学疗法的患者可能会纳入研究。
3. ER和/或PGR≥1％和HER2阴性乳腺癌的组织学证实（IHC状态0、1+，2+和FISH未扩增）。
4. 绝经前妇女：为了符合条件，必须通过双侧卵巢切除术或卵巢辐射或医疗更年期实现手术更年期，并用曲叶激素释放激素激素（LHRH）激动剂（LHRHA）来诱导卵巢抑制作用。
5. 入学前上一次全身治疗后或之后复发或进展的放射学或客观证据。
6. 在研究入学前接受第二行晚期乳腺癌治疗的≤28天的患者符合条件。

7. 患者必须有：

   • 至少可以通过常规成像技术在至少一个维度≥20mm中准确测量的病变，或使用螺旋CT或MRI≥10mm
   • 骨骼病变：裂解或混合（裂解 +硬化），在没有上述可测量疾病的情况下。

8. 足够的骨髓和凝结以及适当的器官功能定义为：

   • ANC> 1,000/mm3（1.0 x 109/l）;
   • 血小板> 75,000/mm3（75 x 109/l）;
   • 血红蛋白≥9g/dL（90 g/l）;
   • 血清肌酐≤1.5x ULN或估计的肌酐清除率≥60ml/min，使用该机构的方法标准计算出来；
   • 总血清胆红素≤1.5x ULN（如果吉尔伯特氏病，则<2.5 ULN）；
   • AST和/或Alt≤3x ULN（如果存在肝转移，≤5x ULN）；
   • 碱性磷酸酶≤2.5x ULN（如果存在骨或肝转移，≤5x ULN）；
   • ECOG性能状态≤2;
   • 对国家癌症研究所（NCI）CTCAE≤1级的所有急性毒性作用的分辨率（除脱发）。
9. 估计预期寿命> 12周。
10. 患者必须在研究进入和疾病进展时进行液体活检。研究进入和疾病进展时最容易接近的转移部位的组织活检是必需的，但不强制性。
11. 根据当地准则，在任何筛选程序之前获得了书面知情同意书。

排除标准：

1. 通过当地实验室测试（IHC3+染色或原位杂交阳性）对HER2过表达的患者。
2. 接受> 1系化疗的患者作为MBC治疗。
3. 接受CDK4/6抑制剂的> 1系的患者结合了LABC或MBC的激素治疗，或者从CDK4/6抑制剂辅助治疗后不到12个月就复发了。对于转移性疾病，将排除在治疗的前6个月内进行进行性疾病的患者，而在使用CDK4/6抑制剂进行第一线治疗时，将被排除。
4. 用CDK4/6抑制剂治疗转移性疾病后接受化疗或任何类型的激素治疗的患者。
5. 患者用CDK4/6抑制剂治疗心脏和/或肝毒性，而不是疾病进展。
6. 怀孕，哺乳的妇女。
7. 已知的对CDK4/6抑制剂，Fulvestrant或任何赋形剂的超敏反应。
8. 放射疗法在入学前四个星期内（基线/治疗开始），除了局部放疗以用于镇痛作用或裂解风险的裂解病变，然后在入学前两周内完成（基线/治疗开始）。在入学前，患者必须从放射疗法毒性中恢复过来。
9. 目前接受激素替代疗法，除非入学前停止。

10. 接受研究进入时接受免疫抑制剂或慢性皮质类固醇使用的患者，除了以下概述：

    1. 允许使用短持续时间（<2周）的全身性皮质类固醇（例如，慢性阻塞性肺部疾病，抗雌激素）；
    2. 允许低剂量的皮质类固醇用于脑转移治疗。
11. 有症状性内脏疾病需要紧急疾病控制的患者（例如，与肺淋巴结癌和肺转移相关的严重呼吸困难，或在治疗研究者的判断中临床上有意义的症状性肝转移）。
12. 有症状的脑转移。
13. 具有HIV血清阳性史的已知史的患者。
14. 活跃的，出血的临床或口服抗Vitamin K药物（低剂量华法林，低分子量肝素（LMWH）和乙酰水杨酸或等效性，只要INR≤2.0）。
15. 任何严重和/或不受控制的医疗状况，例如：不稳定的心绞痛，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，心肌梗塞≤6个月，在入学前，严重的不受控制的心律失常。
16. 急性和慢性，主动感染疾病。
17. 胃肠道功能或胃肠道疾病的损害可能会显着改变研究治疗的吸收（例如，溃疡性疾病，不受控制的恶心，呕吐，腹泻，吸收不良综合征）。
18. 无法吞咽口服药物。
19. 肺功能的严重症状恶化。
20. 被公认为是强抑制剂或同工酶CYP3A（利福比丁蛋白，利福平，克拉霉素，酮康唑，酮康唑，伊洛康唑，伏立康唑，伏立康唑，利托那维尔，丝霉素）的患者。
21. 不遵守医疗方案的历史。
22. 在研究和疾病进展时拒绝进行液体活检的患者。
23. 不愿或无法遵守该方案的患者。

• 临床福利响应（CBR）[时间范围：大约48个月]
  为了评估治疗的临床益处（CBR），根据记录的Recist版本1.1，临床益处反应（CBR）定义为完全反应（CR）或部分反应（PR）或稳定疾病（SD）> 24周在入学和疾病进展或任何原因死亡之间的时间段。具有相应95％置信区间（95％CI）的CBR将使用精确的二项式方法估算。 Simon最佳两阶段设计将用于排除30％（P0 = 0.30）的临床福利率（CBR），其临床相关目标使用40％（P1 = 0.40），使用单方面0.05功率为0.80。五十九个（59）受试者将在第一阶段招收。如果将观察到CR+PR+SD的19（19）个，则该研究将被终止。否则，该治疗将被认为值得进一步研究，并且将有109名受试者的总样本量为168名受试者。
• 患者报告的结果（PRO）[时间范围：大约48个月]
  乳腺癌特异性的生活质量总量表得分和单项量表得分将通过基线和随着时间的时间的描述性摘要表总结。基线的平均变化也将使用描述性统计数据汇总。总量表得分的纵向轨迹将使用具有随机截距的线性混合模型进行建模，以说明特定于主题的基线评估；时间将使用基线以来的天数连续建模；潜在的非线性趋势将通过在模型中添加二次术语来检查。最佳模型的选择将基于Akaike信息标准（AIC）。

• Fulvestrant Plus Palbociclib组合的功效[时间范围：大约48个月]
  评估Fulvestrant Plus palbociclib组合在激素治疗的组合治疗和CDK4/6抑制剂的联合治疗方面的疗效： CR或PR）由患者人数（“缓解率”）。使用确切的二项式方法将提供95％CI的响应率
• Fulvestrant Plus Palbociclib组合的功效[时间范围：大约48个月]
  为了评估Fulvestrant Plus palbociclib在激素治疗和CDK4/6抑制剂组合治疗方面的组合的疗效：•总生存期（OS）：中位事件时间和95％CIS将被估算。将使用Kaplan-Meier方法估算1年的生存概率，并使用Greenwood的公式使用正常近似来计算对数[-LOG（1年生存概率）的两侧95％CI]
• Fulvestrant Plus Palbociclib组合的功效[时间范围：大约48个月]
  为了评估Fulvestrant Plus Palbociclib在激素疗法和CDK4/6抑制剂组合治疗的进展方面的组合有效性：•在ITT人群中将进行PFS的分析。 PFS时间将使用Kaplan-Meier方法总结，并在适当的情况下以图形方式显示。将报告第25％，第50和第75个百分位数的95％CI（如果达到）。
• 反应/抗性的预测生物标志物[时间范围：大约48个月]
  评估使用转移性肿瘤组织样品和液体活检的响应/抵抗力的预测性生物标志物。患者必须在研究进入和疾病进展时进行液体活检。活检将用于研究细胞周期成分的表达水平和/或遗传改变，以及可能导致对CDK4/6抑制剂抗性的其他分子途径。

本研究的目的是评估Palbociclib加富含激素疗法（芳香酶抑制剂或他莫昔芬±LHRHA）的效果和安全性，以及CDK4/6抑制剂，患有HR+和HER2- LABC或HER2- LABC或HER2- LABC或HER2- LABC或HER2- LABC或HER2- LABC或HER2- LABC或HER2- LABC或HER2- LABC或HER2- LABC或MBC。

主要终点：

1. 为了评估联合治疗PALBOCICLIB的临床益处（CBR）以及荷尔蒙治疗组合治疗（芳香酶抑制剂或他莫昔芬±LHRHA）和CDK4/6抑制剂的组合治疗时的囊肿。

   初级疗效终点的临床益处将基于局部（治疗中心）的放射科医生/研究者的肿瘤评估。

   • 对于基线时可测量疾病的患者，将根据RECIST标准v1.1确定进展。
   • 在基线时没有可测量疾病的情况下，仅骨病变，裂解或混合（裂解 +硬化）的患者可以进入研究，以下患者将被视为这些患者的疾病进展：
   • 骨头中一个或多个新裂解病变的外观
   • 骨头以外的一个或多个新病变的外观
   • 现有骨病变的明确进展。

   注意：除非满足上述标准之一，否则病理骨折，新的压缩骨折或骨转移并发症将不被视为疾病进展的证据。

2. 为了评估接受palbociclib联合治疗的患者的生活质量（QOL），以及在组合治疗激素治疗（芳香酶抑制剂或他莫昔芬±LHRHA）和CDK4/6抑制剂的组合治疗过程中的急经。

次要端点：

1. 为了评估荧光素和palbociclib组合在激素治疗（芳香酶抑制剂或他莫昔芬±LHRHA）和CDK4/6抑制剂的组合治疗方面的疗效。

   • 总回应率（ORR）
   • 无进展生存（PFS）
   • 总生存（OS）
   • 安全性和耐受性
2. 评估使用转移性肿瘤组织样品和液体活检的响应/抵抗力的预测性生物标志物。

这项研究将在患有HR+/HER2- LABC或MBC的绝经前和后妇女中进行，其疾病正在与激素治疗（芳香酶抑制剂或他莫昔芬±LHRHA）结合使用CDK4/6抑制剂。

入学的患者将接受学习药物，直到疾病进展，不可接受的毒性，戒断同意或死亡，以先到者为准。

这是Simon的两阶段最佳设计之后的II期，多中心，单臂研究

筛选筛查阶段，研究人员或其授权的指定人员将为被考虑的患者分配一个独特的数字。患者应在进行任何研究筛查评估之前提供签署的知情同意书。一旦签署了患者知情同意书并确认了资格（所有包含/排除标准均已验证），则可以招募患者。所有筛查评估将在治疗前的28天内进行。可能会重新筛选患者。

符合条件的治疗阶段患者将接受Fulvestrant Plus Palbociclib。患者将在第1、15和29天用雌激素500 mg IM进行治疗，此后每28天每28天接受一次palbociclib125 mg口服。

根据研究治疗的毒性，剂量调整（减少，中断）。研究治疗将继续持续到以下条件之一适用 - 以先到者为准：

• 肿瘤进展
• 根据调查人员的判断，无法接受的毒性
• 死亡
• 由于任何其他原因，该研究中都停止了研究后，将由调查人员酌情决定进一步治疗。在研究期间，访问将每月和治疗结束时进行。每3个治疗周期将进行肿瘤评估。

对于本研究入学的每个患者，将提供研究入学率和疾病进展（强制性）的血液样本（强制性）。此外，将在研究入学和疾病进展（可选）中收集来自最容易接近转移性位点的组织样本。血液和肿瘤样品将用于研究用palbociclib与Fulvestrant结合使用的反应和对治疗的耐药性机制。

• 转移性乳腺癌
• 局部晚期乳腺癌

纳入标准：

1. 成人（≥18岁）患有LABC或MBC的绝经后或绝经后妇女不接受手术或放疗治疗，并在佐剂或转移性环境中结合芳香酶抑制剂或tamoxifen结合使用CDK4/6抑制剂。要入选本试验的患者必须至少在辅助设置中的最后一个CDK4/6剂量或从第一行的前线进行转移的荷尔蒙处理转移性疾病与CDK4/6抑制剂以及AI或AI或TAM进行转移的荷尔蒙治疗至少复发至少复发。持续时间至少为6个月。对于转移性疾病，必须达到至少一种稳定的疾病，而第一行荷尔蒙治疗CDK4/6抑制剂以及AI或TAM则可以参加试验。
2. 在该研究中，可以接受CDK4/6抑制剂的第一线荷尔蒙治疗前接受化学疗法的患者可能会纳入研究。
3. ER和/或PGR≥1％和HER2阴性乳腺癌的组织学证实（IHC状态0、1+，2+和FISH未扩增）。
4. 绝经前妇女：为了符合条件，必须通过双侧卵巢切除术或卵巢辐射或医疗更年期实现手术更年期，并用曲叶激素释放激素激素（LHRH）激动剂（LHRHA）来诱导卵巢抑制作用。
5. 入学前上一次全身治疗后或之后复发或进展的放射学或客观证据。
6. 在研究入学前接受第二行晚期乳腺癌治疗的≤28天的患者符合条件。

7. 患者必须有：

   • 至少可以通过常规成像技术在至少一个维度≥20mm中准确测量的病变，或使用螺旋CT或MRI≥10mm
   • 骨骼病变：裂解或混合（裂解 +硬化），在没有上述可测量疾病的情况下。

8. 足够的骨髓和凝结以及适当的器官功能定义为：

   • ANC> 1,000/mm3（1.0 x 109/l）;
   • 血小板> 75,000/mm3（75 x 109/l）;
   • 血红蛋白≥9g/dL（90 g/l）;
   • 血清肌酐≤1.5x ULN或估计的肌酐清除率≥60ml/min，使用该机构的方法标准计算出来；
   • 总血清胆红素≤1.5x ULN（如果吉尔伯特氏病，则<2.5 ULN）；
   • AST和/或Alt≤3x ULN（如果存在肝转移，≤5x ULN）；
   • 碱性磷酸酶≤2.5x ULN（如果存在骨或肝转移，≤5x ULN）；
   • ECOG性能状态≤2;
   • 对国家癌症研究所（NCI）CTCAE≤1级的所有急性毒性作用的分辨率（除脱发）。
9. 估计预期寿命> 12周。
10. 患者必须在研究进入和疾病进展时进行液体活检。研究进入和疾病进展时最容易接近的转移部位的组织活检是必需的，但不强制性。
11. 根据当地准则，在任何筛选程序之前获得了书面知情同意书。

排除标准：

1. 通过当地实验室测试（IHC3+染色或原位杂交阳性）对HER2过表达的患者。
2. 接受> 1系化疗的患者作为MBC治疗。
3. 接受CDK4/6抑制剂的> 1系的患者结合了LABC或MBC的激素治疗，或者从CDK4/6抑制剂辅助治疗后不到12个月就复发了。对于转移性疾病，将排除在治疗的前6个月内进行进行性疾病的患者，而在使用CDK4/6抑制剂进行第一线治疗时，将被排除。
4. 用CDK4/6抑制剂治疗转移性疾病后接受化疗或任何类型的激素治疗的患者。
5. 患者用CDK4/6抑制剂治疗心脏和/或肝毒性，而不是疾病进展。
6. 怀孕，哺乳的妇女。
7. 已知的对CDK4/6抑制剂，Fulvestrant或任何赋形剂的超敏反应。
8. 放射疗法在入学前四个星期内（基线/治疗开始），除了局部放疗以用于镇痛作用或裂解风险的裂解病变，然后在入学前两周内完成（基线/治疗开始）。在入学前，患者必须从放射疗法毒性中恢复过来。
9. 目前接受激素替代疗法，除非入学前停止。

10. 接受研究进入时接受免疫抑制剂或慢性皮质类固醇使用的患者，除了以下概述：

    1. 允许使用短持续时间（<2周）的全身性皮质类固醇（例如，慢性阻塞性肺部疾病，抗雌激素）；
    2. 允许低剂量的皮质类固醇用于脑转移治疗。
11. 有症状性内脏疾病需要紧急疾病控制的患者（例如，与肺淋巴结癌和肺转移相关的严重呼吸困难，或在治疗研究者的判断中临床上有意义的症状性肝转移）。
12. 有症状的脑转移。
13. 具有HIV血清阳性史的已知史的患者。
14. 活跃的，出血的临床或口服抗Vitamin K药物（低剂量华法林，低分子量肝素（LMWH）和乙酰水杨酸或等效性，只要INR≤2.0）。
15. 任何严重和/或不受控制的医疗状况，例如：不稳定的心绞痛，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，心肌梗塞≤6个月，在入学前，严重的不受控制的心律失常。
16. 急性和慢性，主动感染疾病。
17. 胃肠道功能或胃肠道疾病的损害可能会显着改变研究治疗的吸收（例如，溃疡性疾病，不受控制的恶心，呕吐，腹泻，吸收不良综合征）。
18. 无法吞咽口服药物。
19. 肺功能的严重症状恶化。
20. 被公认为是强抑制剂或同工酶CYP3A（利福比丁蛋白，利福平，克拉霉素，酮康唑，酮康唑，伊洛康唑，伏立康唑，伏立康唑，利托那维尔，丝霉素）的患者。
21. 不遵守医疗方案的历史。
22. 在研究和疾病进展时拒绝进行液体活检的患者。
23. 不愿或无法遵守该方案的患者。