• 曲线下的区域0-24H（AUC0-24H）-50 mg [时间范围：第1天（0小时，然后在IMP摄入后1、2、4、8、16和24小时）]]
  Zamicastat及其代谢物的PK参数（24小时轮廓）将在单剂量为50 mg zamicastat之后得出
• 曲线下的区域0-24H（AUC0-24H）-HTD [时间框架：1、2、4、8、16和24小时IMP摄入后]
  Zamicastat及其代谢产物的PK参数（24小时轮廓）将以稳态以单个最高耐受剂量（HTD）得出
• 最大血浆浓度（CMAX）-50 mg [时间范围：第1天（0小时，然后在IMP摄入后1、2、4、8、16和24小时）]]
  Zamicastat及其代谢物的PK参数（24小时轮廓）将在单剂量为50 mg zamicastat之后得出
• 最大血浆浓度（CMAX）-HTD [IMP摄入后的时间框架：1、2、4、8、16和24小时]
  Zamicastat及其代谢产物的PK参数（24小时轮廓）将以稳态以单个最高耐受剂量（HTD）得出
• 时间到CMAX（TMAX）-50 mg [时间范围：第1天（0小时，然后在IMP摄入后1、2、4、8、16和24小时）]
  Zamicastat及其代谢物的PK参数（24小时轮廓）将在单剂量为50 mg zamicastat之后得出
• 直到cmax（tmax）-htd [时间范围：1、2、4、8、16和24小时之后的时间框架]
  Zamicastat及其代谢产物的PK参数（24小时轮廓）将以稳态以单个最高耐受剂量（HTD）得出
• 剂量间隔结束时的最小血浆浓度（CMIN，SS）-HTD [时间框架：1、2、4、8、16和24小时IMP摄入后的1、2、4、8、16和24小时]
  Zamicastat及其代谢产物的PK参数（24小时轮廓）将以稳态以单个最高耐受剂量（HTD）得出

这是一项针对PAH患者的开放标签，多中心研究，目前正在接受至少一种PAH药物治疗。计划评估PK剖面（24小时轮廓和谷水平）以及四种不同Zamicastat剂量的安全性，耐受性和功效。每位患者每天将开始使用最低剂量（50 mg zamicastat）进行治疗，并且剂量将被递给个体最高耐受剂量（HTD）IE每天每天一次高达200 mg Zamicastat。

数据安全监控委员会（DSMB）将定期审查安全数据，如果可以按计划使用剂量，将提出建议。

这项研究将包括：

• 筛查期5到12天：访问V1

• 最多四个剂量的发现期，每个14天：

  • 剂量A：访问A1，A2和A3
  • 剂量B：访问B2和B3
  • 剂量C：访问C2和C3
  • 剂量D：访问D2和D3
• 维护期42天：访问MPV1，MPV2和MPV3
• 随访期，14至28天：访问fu（下调）和fu

• 实验：50 mg zamicastat
  每天50毫克Zamicastat（一半的100毫克片剂）
  干预：药物：Zamicastat
• 实验：每天100 mg zamicastat
  每天100毫克Zamicastat（一片100毫克）
  干预：药物：Zamicastat
• 实验：每天150 mg zamicastat
  每天150毫克Zamicastat（100毫克的一半半片）
  干预：药物：Zamicastat
• 实验：每天200 mg zamicastat
  每天200毫克Zamicastat（两片100毫克）
  干预：药物：Zamicastat

纳入标准：

为了纳入研究，患者必须符合以下所有标准：

1. 18至65岁的男性或女性患者。
2. 能够理解并愿意签署知情同意书。

3. 诊断为PAH（第1组肺动脉高压），通过平均肺动脉压（MPAP）≥25mmHg记录，肺动脉楔压（PAWP）≤15mmHg和肺血管抗性（PVR）（PVR）>>>>>>>> 3 Wu [Galie N等。 AL 2015; lau emt等。 al。 2017]：

   1. 特发性，非反应性患者
   2. 可遗传的：非抗反应性患者的骨形态发生蛋白受体II型（BMPR2）突变和其他突变
   3. 药物和毒素诱导的非抗反应性患者
   4. 与结缔组织疾病有关
   5. 与简单的先天性缺陷（心房间隔缺陷和/或心室间隔缺陷）相关，如果在纳入前> 12个月关闭。
4. 由调查员判断的II类或III的职能。
5. 在V1前至少90天，至少使用以下至少一种批准PAH疗法的稳定治疗：Ambrisentan，Bosentan，Macitentan，Riociguat，selexipag，Selxipag，Sildenafil，Tadalafil，Epoprostenol，Epoprostenol，静脉内或treprostinil或treprostinil interaptinil或SubciTanous。

排除标准：

该研究中应排除或以下任何一个患者：

1. Zamicastat的禁忌症，即对Zamicastat配方成分的超敏反应。
2. SBP <95 mmHg或DBP <50 mmHg的两个或多个连续测量。
3. 在过去三个月或筛查中，不受控制的糖尿病含有HBA1C≥8.5％。
4. PAH WHO第1组是由于门户高血压，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染和血吸虫病。
5. 除PAH 1组1以外，已知引起肺动脉高压的任何疾病。
6. 阻塞性肺疾病：强迫呼气量为1秒/强迫生命力（FEV1/FVC）<60％，Fev1 <支气管扩张剂后预测值的60％。
7. 限制性肺部疾病：总肺部容量（TLC）<占预测值的70％。
8. 中度至重度肝损伤的史（Child-Pugh B和C）。
9. 估计的肾小球过滤率（EGFR）<30 mL/min/1.73 m2（在V1下测量）。
10. 在研究参与过程中使用以下禁止的药物或治疗方法：钙通道阻滞剂（CCB）如果用于血管反应性患者的PAH；含有由DβH代谢的儿茶酚基的药物，例如rimiterole，异丙肾上腺素，多巴胺，多巴胺或多巴达胺或α-和/或β受体阻滞剂。
11. 不包括咖啡因或尼古丁的当前或以前（过去）（在过去的一年中）酒精或药物滥用。
12. 在研究者认为，存在任何其他重要或进步/不稳定的医疗状况，这些状况将损害研究治疗的评估，或者可能损害患者的安全性，合规性或遵守协议要求。

13. 妇女：怀孕或母乳喂养。从知情同意书到上次IMP摄入后30天，育有潜力的妇女无法或不愿意接受妊娠试验并实行可接受的避孕措施。女性的可接受方法是手术干预（例如双侧输卵管闭塞），非荷尔蒙植入植物内装置，双损伤方法，真正的性欲（即当这与患者的首选和通常的生活方式一致时）前提是伴侣是患者的唯一性伴侣，而伴侣已经获得了手术成功的医学评估）。周期性禁欲（例如，日历，排卵，症状，卵形后方法），荷尔蒙避孕药和戒断是不可接受的避孕方法。

    对于男性：与生育潜力伴侣进行性活跃的男性患者必须与他们的伴侣一起使用避孕套，以及从知情同意期到最后一次IMP摄入量后90天的可接受的避孕措施。以下方法是可接受的避孕方法：伴侣使用与排卵抑制有关的联合（雌激素和含孕激素）的激素避孕方法（口腔，腔内，透射术）；伴侣使用仅孕激素的激素避孕（口服，可注射/植入，宫内激素释放系统）；伴侣使用可植入的宫内装置；手术灭菌（例如输精管切除术或双侧输卵管闭塞）。

14. 在过去的30天内（或V1之前的五个半寿命），先前参加了任何其他药物研究研究（或五个半寿命）。
15. 根据《 ICH良好临床实践指南》第1.61条E6的脆弱患者。

• 曲线下的区域0-24H（AUC0-24H）-50 mg [时间范围：第1天（0小时，然后在IMP摄入后1、2、4、8、16和24小时）]]
  Zamicastat及其代谢物的PK参数（24小时轮廓）将在单剂量为50 mg zamicastat之后得出
• 曲线下的区域0-24H（AUC0-24H）-HTD [时间框架：1、2、4、8、16和24小时IMP摄入后]
  Zamicastat及其代谢产物的PK参数（24小时轮廓）将以稳态以单个最高耐受剂量（HTD）得出
• 最大血浆浓度（CMAX）-50 mg [时间范围：第1天（0小时，然后在IMP摄入后1、2、4、8、16和24小时）]]
  Zamicastat及其代谢物的PK参数（24小时轮廓）将在单剂量为50 mg zamicastat之后得出
• 最大血浆浓度（CMAX）-HTD [IMP摄入后的时间框架：1、2、4、8、16和24小时]
  Zamicastat及其代谢产物的PK参数（24小时轮廓）将以稳态以单个最高耐受剂量（HTD）得出
• 时间到CMAX（TMAX）-50 mg [时间范围：第1天（0小时，然后在IMP摄入后1、2、4、8、16和24小时）]
  Zamicastat及其代谢物的PK参数（24小时轮廓）将在单剂量为50 mg zamicastat之后得出
• 直到cmax（tmax）-htd [时间范围：1、2、4、8、16和24小时之后的时间框架]
  Zamicastat及其代谢产物的PK参数（24小时轮廓）将以稳态以单个最高耐受剂量（HTD）得出
• 剂量间隔结束时的最小血浆浓度（CMIN，SS）-HTD [时间框架：1、2、4、8、16和24小时IMP摄入后的1、2、4、8、16和24小时]
  Zamicastat及其代谢产物的PK参数（24小时轮廓）将以稳态以单个最高耐受剂量（HTD）得出

这是一项针对PAH患者的开放标签，多中心研究，目前正在接受至少一种PAH药物治疗。计划评估PK剖面（24小时轮廓和谷水平）以及四种不同Zamicastat剂量的安全性，耐受性和功效。每位患者每天将开始使用最低剂量（50 mg zamicastat）进行治疗，并且剂量将被递给个体最高耐受剂量（HTD）IE每天每天一次高达200 mg Zamicastat。

数据安全监控委员会（DSMB）将定期审查安全数据，如果可以按计划使用剂量，将提出建议。

这项研究将包括：

• 筛查期5到12天：访问V1

• 最多四个剂量的发现期，每个14天：

  • 剂量A：访问A1，A2和A3
  • 剂量B：访问B2和B3
  • 剂量C：访问C2和C3
  • 剂量D：访问D2和D3
• 维护期42天：访问MPV1，MPV2和MPV3
• 随访期，14至28天：访问fu（下调）和fu

• 实验：50 mg zamicastat
  每天50毫克Zamicastat（一半的100毫克片剂）
  干预：药物：Zamicastat
• 实验：每天100 mg zamicastat
  每天100毫克Zamicastat（一片100毫克）
  干预：药物：Zamicastat
• 实验：每天150 mg zamicastat
  每天150毫克Zamicastat（100毫克的一半半片）
  干预：药物：Zamicastat
• 实验：每天200 mg zamicastat
  每天200毫克Zamicastat（两片100毫克）
  干预：药物：Zamicastat

纳入标准：

为了纳入研究，患者必须符合以下所有标准：

1. 18至65岁的男性或女性患者。
2. 能够理解并愿意签署知情同意书。

3. 诊断为PAH（第1组肺动脉高压），通过平均肺动脉压（MPAP）≥25mmHg记录，肺动脉楔压（PAWP）≤15mmHg和肺血管抗性（PVR）（PVR）>>>>>>>> 3 Wu [Galie N等。 AL 2015; lau emt等。 al。 2017]：

   1. 特发性，非反应性患者
   2. 可遗传的：非抗反应性患者的骨形态发生蛋白受体II型（BMPR2）突变和其他突变
   3. 药物和毒素诱导的非抗反应性患者
   4. 与结缔组织疾病有关
   5. 与简单的先天性缺陷（心房间隔缺陷和/或心室间隔缺陷）相关，如果在纳入前> 12个月关闭。
4. 由调查员判断的II类或III的职能。
5. 在V1前至少90天，至少使用以下至少一种批准PAH疗法的稳定治疗：Ambrisentan，Bosentan，Macitentan，Riociguat，selexipag，Selxipag，Sildenafil，Tadalafil，Epoprostenol，Epoprostenol，静脉内或treprostinil或treprostinil interaptinil或SubciTanous。

排除标准：

该研究中应排除或以下任何一个患者：

1. Zamicastat的禁忌症，即对Zamicastat配方成分的超敏反应。
2. SBP <95 mmHg或DBP <50 mmHg的两个或多个连续测量。
3. 在过去三个月或筛查中，不受控制的糖尿病含有HBA1C≥8.5％。
4. PAH WHO第1组是由于门户高血压，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染和血吸虫病。
5. 除PAH 1组1以外，已知引起肺动脉高压的任何疾病。
6. 阻塞性肺疾病：强迫呼气量为1秒/强迫生命力（FEV1/FVC）<60％，Fev1 <支气管扩张剂后预测值的60％。
7. 限制性肺部疾病：总肺部容量（TLC）<占预测值的70％。
8. 中度至重度肝损伤的史（Child-Pugh B和C）。
9. 估计的肾小球过滤率（EGFR）<30 mL/min/1.73 m2（在V1下测量）。
10. 在研究参与过程中使用以下禁止的药物或治疗方法：钙通道阻滞剂（CCB）如果用于血管反应性患者的PAH；含有由DβH代谢的儿茶酚基的药物，例如rimiterole，异丙肾上腺素，多巴胺，多巴胺或多巴达胺或α-和/或β受体阻滞剂。
11. 不包括咖啡因或尼古丁的当前或以前（过去）（在过去的一年中）酒精或药物滥用。
12. 在研究者认为，存在任何其他重要或进步/不稳定的医疗状况，这些状况将损害研究治疗的评估，或者可能损害患者的安全性，合规性或遵守协议要求。

13. 妇女：怀孕或母乳喂养。从知情同意书到上次IMP摄入后30天，育有潜力的妇女无法或不愿意接受妊娠试验并实行可接受的避孕措施。女性的可接受方法是手术干预（例如双侧输卵管闭塞），非荷尔蒙植入植物内装置，双损伤方法，真正的性欲（即当这与患者的首选和通常的生活方式一致时）前提是伴侣是患者的唯一性伴侣，而伴侣已经获得了手术成功的医学评估）。周期性禁欲（例如，日历，排卵，症状，卵形后方法），荷尔蒙避孕药和戒断是不可接受的避孕方法。

    对于男性：与生育潜力伴侣进行性活跃的男性患者必须与他们的伴侣一起使用避孕套，以及从知情同意期到最后一次IMP摄入量后90天的可接受的避孕措施。以下方法是可接受的避孕方法：伴侣使用与排卵抑制有关的联合（雌激素和含孕激素）的激素避孕方法（口腔，腔内，透射术）；伴侣使用仅孕激素的激素避孕（口服，可注射/植入，宫内激素释放系统）；伴侣使用可植入的宫内装置；手术灭菌（例如输精管切除术或双侧输卵管闭塞）。

14. 在过去的30天内（或V1之前的五个半寿命），先前参加了任何其他药物研究研究（或五个半寿命）。
15. 根据《 ICH良好临床实践指南》第1.61条E6的脆弱患者。