• AES和SAE的频率和表征[时间范围：36个月]
  Ribociclib和Belinostat组合的安全性
• 无进展生存（PFS）[时间范围：36个月]
  评估功效
• 客观响应率（ORR）[时间范围：36个月]
  评估功效

我们假设Ribociclib Plus Belinostat将是一种耐受性良好的，并且在转移性三阴性乳腺或复发性卵巢癌的女性中表现出活性。

该试验结合了两种靶向剂，一种CDK抑制剂和赖氨酸脱乙酰基酶（DAC）抑制剂，作为转移性三阴性乳腺癌的第一种靶向治疗方法。对于目前用细胞毒性化学疗法忍受顺序治疗的女性而言，这本身就是一个飞跃。但是，我们还将在NIH资助的有关克隆进化和乳腺癌地理异质性的研究中使用该试验中的样品。封锁CDK4/6和赖氨酸脱乙酰基酶（DAC）都是乳腺癌的有前途的治疗方法。 DAC抑制剂已被证明在体内具有针对三阴性乳腺癌的单一性活性 - 阴性乳腺癌模型。 [8，9]但是，两种方法都未能成功地转化为临床用途作为单一疗法。

有几条证据表明，抑制DAC会增加乳腺癌对CDK4/6抑制的敏感性。最近，我们表明，包括CDKN1A，CDKN1C，CDKN2B和CDKN2D在内的细胞周期进展的抑制剂通过DAC抑制在乳腺癌细胞系（包括三阴性细胞系）中增加。 [10]其他人显示，由于P21的增加或CDK2和Cyclin A的降低，DAC抑制剂被DAC抑制剂停滞。[11-13]我们还看到乳腺癌细胞系中RB1表达的增加。在TCGA乳腺癌分析中，RB1经常被下调，但在三阴性乳腺癌中没有突变或丢失。 [14]因此，我们假设DAC抑制作用会增加乳腺癌对CDK4/6抑制的敏感性。我们首先在一小部分细胞系中检验了这一假设。我们表明并发表了所有这些都显示了CDK4/6抑制剂（PD-0322991）和DAC抑制剂之间的协同作用。 [10]从那时起，我们已经在较大的细胞系中测试了DAC抑制剂伏诺替氏和CDK4/6抑制剂PD-322991的组合，并且在大多数三重分别的细胞系中至少显示出至少的添加性。实际上，似乎那些对CDK4/6抑制敏感的癌症可能受益于与DAC抑制剂共同治疗最大的受益。

最近，我们研究了六个三阴性乳腺癌细胞系中的Ribociclib和Belinostat。所有6个细胞系均对Belinostat和Panobinostat均显示出生长抑制作用。在多剂量的六个细胞系中，有四个在四个细胞系中看到协同作用。

我们最近还完成了乳腺癌中DAC抑制剂高剂量丙戊酸的机会试验窗口的分析。[15]在该研究中，在确定治疗开始之前，将妇女用丙戊酸治疗了一周。三十五％的三阴性乳腺癌女性在KI-67中有一周的丙戊酸的显着降低，从而证明了三阴性乳腺癌中DAC抑制的主要生物学活性。 （相比之下，丙戊酸治疗中没有HER2阳性肿瘤的KI-67降低。）鉴于TCGA和Pan-Cancer分析中看到的浆液卵巢癌与三阴性乳腺癌之间的基因组相似性[16]，我们已经有选择将卵巢癌包括在剂量降低成分中以提高应计率，但不能在剂量扩张中。

CDK4/6抑制作用和DAC抑制均没有明确定义的预测生物标志物，可以确定哪些癌症会做出反应，哪些不会。由于抑制11个DAC和DAC的多个靶标具有复杂的基因组效应，包括组蛋白，p53等，因此单个基因或蛋白质的改变不可能预测敏感性。我们发表了一种使用全基因组基因表达分析来预测靶向药物敏感性的方法。 [17]在通过准确预测对vemurafenib的敏感性来证明原理证明后，我们开发了一种用于DAC抑制剂丙戊酸的基因组生物标志物。然后，我们验证了该生物标志物在体外和体内预测敏感性。在上面讨论的机会窗口中，我们的基因组信号的AUC为0.66，可预测用丙戊酸治疗一周的KI-67。我们将开发出类似的基于多基因表达的生物标志物，以结合核糖核酸和Belinostat。

• 转移性乳腺癌
• 复发性卵巢癌

• 药物：Ribociclib
  ribociclib剂量水平0（起始剂量）200mg QD剂量1A 400mg在第8-28天，剂量水平1B 200mg QD QD剂量水平2 400mg在第8-28天
• 药物：Belinostat
  Belinostat剂量水平0（起始剂量）600mg/m2，第1-5天，剂量水平1A 600mg/m2天1-5剂量水平1B 1000mg/m2天1-5剂量水平2 1000mg/m2，第1-5天

纳入标准：

仅用于剂量升级队列：

- 病理确认的乳腺癌具有以下特征：

• Recist 1.1可测量的疾病；
• ER和PR≤1％通过免疫组织化学；
• HER-2/NEU负（通过免疫组织化学或不通过CAP/ASCO标准来扩大0或1+）；
• 在注册研究员的看来，转移性或不可切除的局部先进，不适合治疗治疗。

或 - 在入学研究者认为的 - 复发性且无法切除的情况下，有病理学确认的浆液性卵巢癌。

仅适用于剂量扩展队列：

- 病理确认的乳腺癌具有以下特征：

• Recist 1.1可测量的疾病；
• ER和PR≤1％通过免疫组织化学；
• HER-2/NEU负（通过免疫组织化学或不通过CAP/ASCO标准来扩大0或1+）；
• 在注册研究员的看来，转移性或不可切除的局部先进，不适合治疗治疗。

对于所有患者：

• 年龄≥18。
• ECOG性能状态≤2。
• 能够吞咽药丸。

• 足够的器官功能定义为：

  • 血液学：

    • ANC> 1,500/mm3
    • 血小板> 100,000/mm3
    • 血红蛋白> 9G/DL

  • 肝：

    • 血清胆红素水平≤1.5mg/dl。如果可以归因于活性溶血或无效的红细胞生成，则可以接受较高的水平。由于吉尔伯特（Gilbert's），胆红素高于1.5mg/dl。
    • 血清天冬氨酸转氨酶（AST）和血清丙氨酸转氨酶（ALT）≤2.5x正常的上限。
    • 肝转移患者的AST（SGOT）/ALT（SGPT）≤5×机构ULN。
    • 碱性磷酸酶<2.5 x正常的上限，除非在没有肝转移的情况下存在骨转移

  • 肾脏：

    • 血清肌酐水平≤1.5mg/dl

    • 患者必须在正常范围内具有以下实验室值，或者在第一次剂量的研究药物之前用补充剂在正常范围内进行校正：

      • 钾
      • 镁
      • 总钙（校正血清白蛋白）
  • 凝血---INR≤1.5（除非患者接受抗凝剂，并且INR在第一次剂量研究药物之前的7天内在该抗凝剂的预期用途范围内）
• ≥1个疾病的转移部位的存在，可以安全地进入活检和患者愿意进行多达3个病变的新鲜组织活检的意愿。
• 筛查生育潜力的女性时，血清或尿液妊娠试验阴性。
• 同意在接受最后剂量的研究药物后至少6个月继续使用批准的避孕药。有关批准的节育方法列表，请参见第7.3节。
• 能够提供知情同意，并签署了符合联邦和机构指南的批准同意书。

排除标准：

• 以前使用CDK 4/6或HDAC抑制剂用于癌症治疗
• 主要手术，放疗，抗癌治疗或研究剂≤4周的第1天或≤5个半衰期，以较短者为准。
• 除非由治疗医生确定不需要立即进行CNS特定治疗，否则患有新的或进行性脑转移的患者（活动性脑转移）或瘦脑疾病，并且在治疗的第一个周期中不太可能需要。
• 在入学研究员认为的情况下，需要在Belinostat的第一次剂量或学习时使用丙戊酸。
• 需要全身治疗的主动感染。
• 对Belinostat，Ribociclib或其粘合剂过敏或过敏的史。
• 不受控制的心律失常，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭或心绞痛。患有心肌梗塞，有症状的心心炎或心脏手术的患者应至少有6个月的时间，并且没有主动症状
• 已知的左心室射血分数<50％。 （学习进入不需要超声心动图）
• 临床上意义的心律不齐（例如，心室心动过速），完整的左束分支块，高级AV块（例如，双歧骨架，Mobitz II型和第三级AV块）
• 先天长QT综合征。
• 基线QTCF> 450毫秒。预选ECG的心率必须在50至90 bpm之间。
• 同时使用已知抑制UGT1A1的药物。目前服用这些药物的患者必须在治疗第1天之前停止≥7天。
• 除非经prinicipal研究者批准，否则同时使用草药补充剂。目前服用草药补充剂的患者必须在治疗第1天之前停止≥7天。
• 同时使用药物具有诱导扭转尖点的已知风险（在已知的Scrediblems.org的风险清单上），该药物无法停止或转变为开始研究药物前7天≥7天的其他药物。
• 每CTCAE v5.0未解决的腹泻≥2级。

• 在治疗开始之前使用以下任何≤7天的物质：

  • CYP3A4/5的已知强和中等诱导剂或抑制剂，包括葡萄柚，葡萄柚杂种，Pomelos，Star-Fruit和Seville Oranges。
  • 具有狭窄治疗窗口并且主要通过CYP3A4/5代谢的药物。

• 患者目前正在接受华法林或其他香豆素衍生的抗凝剂，以进行治疗，预防或其他方式。

  - 音符：肝素，低分子量肝素（LMWH）的治疗，口服因子XA抑制剂，口服直接凝血酶抑制剂或辅助剂。

• GI功能受损可能会改变药物吸收，例如不受控制的炎症性肠病，不受控制的呕吐或大胃或小肠切除。
• 怀孕或母乳喂养

• 具有育儿潜力的妇女被定义为所有在生理上能够怀孕的妇女或女性伴侣具有育儿潜力的男性，除非她们在研究治疗期间使用高效的避孕方法以及停止治疗后的6个月。高效的避孕方法包括：

  • 完全禁欲（当这与患者的首选和通常的生活方式一致时。周期性的节制（例如，日历，排卵，症状，卵形后，卵形后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
  • 女性灭菌（在接受研究治疗前至少6周，至少有6周的全子宫切除术进行手术双侧卵形切除术，或进行子宫切除术），总子宫切除术或输卵管结扎。仅在卵形切除术的情况下，只有在妇女的生殖状态已通过随访激素水平评估证实
  • 男性伴侣灭菌（至少在筛查前6个月）。对于研究中的女性患者，血管切除的男性伴侣应成为该患者的唯一伴侣，并且必须按照局部实践对血管切除术的成功进行医学证实。
  • 放置宫内装置（IUD）。
  • 使用激素避孕和屏障避孕药。
• 在预期开始治疗后的6个月内，已知的HIV感染具有可检测的病毒载量。

注意：在预期治疗开始后的6个月内接受有效的抗逆转录病毒疗法的患者有资格参加该试验。

• 已知的慢性乙型肝炎病毒（HBV）或具有可检测的病毒载量的丙型肝炎病毒感染。

  - 音符：适当抑制治疗的HBV病毒载量无法检测到的患者符合条件。无法检测到的HCV病毒载量的患者符合条件。

• 除乳腺癌或卵巢癌（剂量升级）以外，预计将在1年内需要全身治疗。

• 诺华
• Acrotech Biopharma

• AES和SAE的频率和表征[时间范围：36个月]
  Ribociclib和Belinostat组合的安全性
• 无进展生存（PFS）[时间范围：36个月]
  评估功效
• 客观响应率（ORR）[时间范围：36个月]
  评估功效

我们假设Ribociclib Plus Belinostat将是一种耐受性良好的，并且在转移性三阴性乳腺或复发性卵巢癌的女性中表现出活性。

该试验结合了两种靶向剂，一种CDK抑制剂和赖氨酸脱乙酰基酶（DAC）抑制剂，作为转移性三阴性乳腺癌的第一种靶向治疗方法。对于目前用细胞毒性化学疗法忍受顺序治疗的女性而言，这本身就是一个飞跃。但是，我们还将在NIH资助的有关克隆进化和乳腺癌地理异质性的研究中使用该试验中的样品。封锁CDK4/6和赖氨酸脱乙酰基酶（DAC）都是乳腺癌的有前途的治疗方法。 DAC抑制剂已被证明在体内具有针对三阴性乳腺癌的单一性活性 - 阴性乳腺癌模型。 [8，9]但是，两种方法都未能成功地转化为临床用途作为单一疗法。

有几条证据表明，抑制DAC会增加乳腺癌对CDK4/6抑制的敏感性。最近，我们表明，包括CDKN1A，CDKN1C，CDKN2B和CDKN2D在内的细胞周期进展的抑制剂通过DAC抑制在乳腺癌细胞系（包括三阴性细胞系）中增加。 [10]其他人显示，由于P21的增加或CDK2和Cyclin A的降低，DAC抑制剂被DAC抑制剂停滞。[11-13]我们还看到乳腺癌细胞系中RB1表达的增加。在TCGA乳腺癌分析中，RB1经常被下调，但在三阴性乳腺癌中没有突变或丢失。 [14]因此，我们假设DAC抑制作用会增加乳腺癌对CDK4/6抑制的敏感性。我们首先在一小部分细胞系中检验了这一假设。我们表明并发表了所有这些都显示了CDK4/6抑制剂（PD-0322991）和DAC抑制剂之间的协同作用。 [10]从那时起，我们已经在较大的细胞系中测试了DAC抑制剂伏诺替氏和CDK4/6抑制剂PD-322991的组合，并且在大多数三重分别的细胞系中至少显示出至少的添加性。实际上，似乎那些对CDK4/6抑制敏感的癌症可能受益于与DAC抑制剂共同治疗最大的受益。

最近，我们研究了六个三阴性乳腺癌细胞系中的Ribociclib和Belinostat。所有6个细胞系均对Belinostat和Panobinostat均显示出生长抑制作用。在多剂量的六个细胞系中，有四个在四个细胞系中看到协同作用。

我们最近还完成了乳腺癌中DAC抑制剂高剂量丙戊酸的机会试验窗口的分析。[15]在该研究中，在确定治疗开始之前，将妇女用丙戊酸治疗了一周。三十五％的三阴性乳腺癌女性在KI-67中有一周的丙戊酸的显着降低，从而证明了三阴性乳腺癌中DAC抑制的主要生物学活性。 （相比之下，丙戊酸治疗中没有HER2阳性肿瘤的KI-67降低。）鉴于TCGA和Pan-Cancer分析中看到的浆液卵巢癌与三阴性乳腺癌之间的基因组相似性[16]，我们已经有选择将卵巢癌包括在剂量降低成分中以提高应计率，但不能在剂量扩张中。

CDK4/6抑制作用和DAC抑制均没有明确定义的预测生物标志物，可以确定哪些癌症会做出反应，哪些不会。由于抑制11个DAC和DAC的多个靶标具有复杂的基因组效应，包括组蛋白，p53等，因此单个基因或蛋白质的改变不可能预测敏感性。我们发表了一种使用全基因组基因表达分析来预测靶向药物敏感性的方法。 [17]在通过准确预测对vemurafenib的敏感性来证明原理证明后，我们开发了一种用于DAC抑制剂丙戊酸的基因组生物标志物。然后，我们验证了该生物标志物在体外和体内预测敏感性。在上面讨论的机会窗口中，我们的基因组信号的AUC为0.66，可预测用丙戊酸治疗一周的KI-67。我们将开发出类似的基于多基因表达的生物标志物，以结合核糖核酸和Belinostat。

• 转移性乳腺癌
• 复发性卵巢癌

• 药物：Ribociclib
  ribociclib剂量水平0（起始剂量）200mg QD剂量1A 400mg在第8-28天，剂量水平1B 200mg QD QD剂量水平2 400mg在第8-28天
• 药物：Belinostat
  Belinostat剂量水平0（起始剂量）600mg/m2，第1-5天，剂量水平1A 600mg/m2天1-5剂量水平1B 1000mg/m2天1-5剂量水平2 1000mg/m2，第1-5天

纳入标准：

仅用于剂量升级队列：

- 病理确认的乳腺癌具有以下特征：

• Recist 1.1可测量的疾病；
• ER和PR≤1％通过免疫组织化学；
• HER-2/NEU负（通过免疫组织化学或不通过CAP/ASCO标准来扩大0或1+）；
• 在注册研究员的看来，转移性或不可切除的局部先进，不适合治疗治疗。

或 - 在入学研究者认为的 - 复发性且无法切除的情况下，有病理学确认的浆液性卵巢癌。

仅适用于剂量扩展队列：

- 病理确认的乳腺癌具有以下特征：

• Recist 1.1可测量的疾病；
• ER和PR≤1％通过免疫组织化学；
• HER-2/NEU负（通过免疫组织化学或不通过CAP/ASCO标准来扩大0或1+）；
• 在注册研究员的看来，转移性或不可切除的局部先进，不适合治疗治疗。

对于所有患者：

• 年龄≥18。
• ECOG性能状态≤2。
• 能够吞咽药丸。

• 足够的器官功能定义为：

  • 血液学：

    • ANC> 1,500/mm3
    • 血小板> 100,000/mm3
    • 血红蛋白> 9G/DL

  • 肝：

    • 血清胆红素水平≤1.5mg/dl。如果可以归因于活性溶血或无效的红细胞生成，则可以接受较高的水平。由于吉尔伯特（Gilbert's），胆红素高于1.5mg/dl。
    • 血清天冬氨酸转氨酶（AST）和血清丙氨酸转氨酶（ALT）≤2.5x正常的上限。
    • 肝转移患者的AST（SGOT）/ALT（SGPT）≤5×机构ULN。
    • 碱性磷酸酶<2.5 x正常的上限，除非在没有肝转移的情况下存在骨转移

  • 肾脏：

    • 血清肌酐水平≤1.5mg/dl

    • 患者必须在正常范围内具有以下实验室值，或者在第一次剂量的研究药物之前用补充剂在正常范围内进行校正：

      • 钾
      • 镁
      • 总钙（校正血清白蛋白）
  • 凝血---INR≤1.5（除非患者接受抗凝剂，并且INR在第一次剂量研究药物之前的7天内在该抗凝剂的预期用途范围内）
• ≥1个疾病的转移部位的存在，可以安全地进入活检和患者愿意进行多达3个病变的新鲜组织活检的意愿。
• 筛查生育潜力的女性时，血清或尿液妊娠试验阴性。
• 同意在接受最后剂量的研究药物后至少6个月继续使用批准的避孕药。有关批准的节育方法列表，请参见第7.3节。
• 能够提供知情同意，并签署了符合联邦和机构指南的批准同意书。

排除标准：

• 以前使用CDK 4/6或HDAC抑制剂用于癌症治疗
• 主要手术，放疗，抗癌治疗或研究剂≤4周的第1天或≤5个半衰期，以较短者为准。
• 除非由治疗医生确定不需要立即进行CNS特定治疗，否则患有新的或进行性脑转移的患者（活动性脑转移）或瘦脑疾病，并且在治疗的第一个周期中不太可能需要。
• 在入学研究员认为的情况下，需要在Belinostat的第一次剂量或学习时使用丙戊酸。
• 需要全身治疗的主动感染。
• 对Belinostat，Ribociclib或其粘合剂过敏或过敏的史。
• 不受控制的心律失常，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭或心绞痛。患有心肌梗塞，有症状的心心炎或心脏手术的患者应至少有6个月的时间，并且没有主动症状
• 已知的左心室射血分数<50％。 （学习进入不需要超声心动图）
• 临床上意义的心律不齐（例如，心室心动过速' target='_blank'>心动过速），完整的左束分支块，高级AV块（例如，双歧骨架，Mobitz II型和第三级AV块）
• 先天长QT综合征。
• 基线QTCF> 450毫秒。预选ECG的心率必须在50至90 bpm之间。
• 同时使用已知抑制UGT1A1的药物。目前服用这些药物的患者必须在治疗第1天之前停止≥7天。
• 除非经prinicipal研究者批准，否则同时使用草药补充剂。目前服用草药补充剂的患者必须在治疗第1天之前停止≥7天。
• 同时使用药物具有诱导扭转尖点的已知风险（在已知的Scrediblems.org的风险清单上），该药物无法停止或转变为开始研究药物前7天≥7天的其他药物。
• 每CTCAE v5.0未解决的腹泻≥2级。

• 在治疗开始之前使用以下任何≤7天的物质：

  • CYP3A4/5的已知强和中等诱导剂或抑制剂，包括葡萄柚，葡萄柚杂种，Pomelos，Star-Fruit和Seville Oranges。
  • 具有狭窄治疗窗口并且主要通过CYP3A4/5代谢的药物。

• 患者目前正在接受华法林或其他香豆素衍生的抗凝剂，以进行治疗，预防或其他方式。

  - 音符：肝素，低分子量肝素（LMWH）的治疗，口服因子XA抑制剂，口服直接凝血酶抑制剂或辅助剂。

• GI功能受损可能会改变药物吸收，例如不受控制的炎症性肠病，不受控制的呕吐或大胃或小肠切除。
• 怀孕或母乳喂养

• 具有育儿潜力的妇女被定义为所有在生理上能够怀孕的妇女或女性伴侣具有育儿潜力的男性，除非她们在研究治疗期间使用高效的避孕方法以及停止治疗后的6个月。高效的避孕方法包括：

  • 完全禁欲（当这与患者的首选和通常的生活方式一致时。周期性的节制（例如，日历，排卵，症状，卵形后，卵形后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
  • 女性灭菌（在接受研究治疗前至少6周，至少有6周的全子宫切除术进行手术双侧卵形切除术，或进行子宫切除术），总子宫切除术或输卵管结扎。仅在卵形切除术的情况下，只有在妇女的生殖状态已通过随访激素水平评估证实
  • 男性伴侣灭菌（至少在筛查前6个月）。对于研究中的女性患者，血管切除的男性伴侣应成为该患者的唯一伴侣，并且必须按照局部实践对血管切除术的成功进行医学证实。
  • 放置宫内装置（IUD）。
  • 使用激素避孕和屏障避孕药。
• 在预期开始治疗后的6个月内，已知的HIV感染具有可检测的病毒载量。

注意：在预期治疗开始后的6个月内接受有效的抗逆转录病毒疗法的患者有资格参加该试验。

• 已知的慢性乙型肝炎病毒（HBV）或具有可检测的病毒载量的丙型肝炎病毒感染。

  - 音符：适当抑制治疗的HBV病毒载量无法检测到的患者符合条件。无法检测到的HCV病毒载量的患者符合条件。

• 除乳腺癌或卵巢癌（剂量升级）以外，预计将在1年内需要全身治疗。

• 诺华
• Acrotech Biopharma