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右侧结肠癌和结肠腺瘤患者（MEFO-审判）（MEFO）对Fosfomycin和甲硝唑进行术前内窥镜治疗（MEFO）
临床研究表明，与左侧结肠癌患者相比，右侧结肠癌的患者无进展和总生存率降低。同时，右侧结肠腺瘤患者在内窥镜粘膜切除后患有更高的间隔癌症风险。营养不良和已知的细菌驱动因素在结直肠癌的癌变中起重要作用，并且可能有助于腺瘤的生长。临床研究发现，几乎所有右侧结肠癌和腺瘤中的核细菌（FN）的生物膜形成和阳性染色。在这两组患者中，在正常粘膜中细菌的组成也与健康对照组不同。
从理论上讲，内窥镜术前抗生素治疗生物膜和肿瘤将导致肿瘤质量减少，粘膜的恢复以及在结肠治疗部分中免疫反应的归一化。小鼠中抗生素甲硝唑的口服给药已显示出降低肿瘤负荷（FN阳性异种移植肿瘤），并降低促癌细菌的肿瘤内丰度FN。
这项研究的目的是研究fosfomycin和甲硝唑对肿瘤特征和结肠生物膜对右侧结肠癌或右侧结肠腺瘤患者的局部抗生素治疗的影响。这是一项临床概念证明干预研究，据我们所知，研究人员是第一个研究结肠癌或结肠腺瘤患者生物膜局部抗生素治疗的组。它基于具有开放标签单组分配的非随机试验设计。根据肿瘤的病理，有两条曲目：1）右侧结肠癌患者； 2A）右侧结肠腺瘤患者。干预措施是一种治疗性内窥镜检查，其中抗生素Fosfymoncin和甲硝唑在从Caecum到右结肠挠曲的整个右结肠截面上喷洒（100ml凝胶含有800mg的Fosfomycin和200mMg甲硝唑）。曾经收到口头和书面信息，随后签署同意书，将纳入Herlev大学医院和西兰大学医院外科医院外科部门的前瞻性纳入患者。从2018年开始，将有一群结肠腺瘤患者的回顾性队列（轨道2B）。研究人员将作为对照组织检索存档的腺瘤组织。在临床试验中，轨道1和轨道2a将被注册为使用相同干预措施的两个不同的臂，但是稍后的每个手臂的结果将在单独的出版物中报告。
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 右结肠癌右侧结肠腺瘤 | 药物：甲硝唑和fosfomycin disodium的治疗性内窥镜检查 | 阶段2 |
显示详细说明
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 28 participants |
| 分配： | 非随机化 |
| 干预模型： | 单组分配 |
| 干预模型描述： | The same intervention will apply to both arms of this study, the only difference is the patient group which receives the treatment. In Clinical Trial, Track 1 and Track 2a will be registered as two different arms, but the results from each arm later on is going to be reported in separate publications. |
| 掩蔽： | 无（打开标签） |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | Preoperative Endoscopic Treatment With Fosfomycin and Metronidazole in Patients With Right-sided Colon Cancer and Colon Adenoma: a Clinical Proof-of-concept Intervention Study MEFO Trial |
| 实际学习开始日期 ： | January 16, 2020 |
| 估计的初级完成日期 ： | February 22, 2023 |
| 估计 学习完成日期 ： | March 1, 2023 |
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| Experimental: intervention track 1 14 patient with right-sided colon cancer receive intervention before the hemicolectomi. both arms of this study use the same intervention. | 药物：甲硝唑和fosfomycin disodium的治疗性内窥镜检查 therapeutic endoscopy where the two drugs: metronidazole and fosfomycin disodium are sprayed through out the right colon section (from caecum to right colon flexure). This intervention is going to be performed on patients in both track 1 and track 2a. |
| Experimental: intervention track 2a 14 patient with right-sided colon adenoma receive intervention before the endoscopic mucosa resection. both arms of this study use the same intervention. | 药物：甲硝唑和fosfomycin disodium的治疗性内窥镜检查 therapeutic endoscopy where the two drugs: metronidazole and fosfomycin disodium are sprayed through out the right colon section (from caecum to right colon flexure). This intervention is going to be performed on patients in both track 1 and track 2a. |
- Change in the bacterial biofilm depth adherent to the colonic epithelium [ Time Frame: 10 - 30 months ]A quantitative change in the bacterial biofilm adherent to the colonic epithelium of the resected colon adjusted for baseline level found before the intervention through fluorescence in situ (FISH) technique. The specific measurement variable is biofilm depth in μm. The method of aggregation will be means.
- quantitative change in bacterial biomass adherent to the colonic epithelium [ Time Frame: 10 - 30 months ]A quantitative change in the bacterial biomass adherent to the colonic epithelium of the resected colon adjusted for baseline level found before the intervention through fluorescence in situ (FISH) technique. The specific measurement variable is biofilm mass in ng/cm^2. The method of aggregation will be means.
- Change in gene expression (Exploratory primary outcome 1) [ Time Frame: 10 - 30 months ]- The determination of differences in translational markers present in the resected tumor tissue adjusted for the level seen at the baseline (the therapeutic colonoscopy) through a principal component analysis (PCA). The translational markers of interest are tumor markers, markers of the microenvironment and the immune response. The analyses will be performed using the PanCancer IO 360TM Gene Expression Panel (nanoString).
- Change in bacterial composition (Exploratory primary outcome 2) [ Time Frame: 10 - 30 months ]- The determination of a change in the bacterial composition adjusted for the bacteria found at baseline before the intervention through fluorescence in situ (FISH) technique and sequencing with Metagenome.
- Differences in the presence of known bacterial drivers for right-sided colon og adenoma cancer in track1 [ Time Frame: 10 - 30 months ]Differences in the presence of known bacterial drivers such as Fusobacterium nucleatum, Enterococcus faecalis, Bacteroides Fragilis, Escherischia coli, and Porphyromonas in the tumor samples from preoperative biopsies and the resected colon.
- Differences in gene expression in the normal mucosa from preoperative in biopsies and the resected colon in track1 [ Time Frame: 10 - 30 months ]Differences in gene expression in the normal mucosa from preoperative biopsies and the resected colon using the PanCancer IO 360TM Gene Expression Panel (nanoString).
- Differences in gene expression in the preoperative and operative blood samples in track1 [ Time Frame: 10 - 30 months ]Differences in gene expression in the preoperative and operative blood samples determined by the nCounter® PanCancer Immune Profiling Panel (nanoString).
- The immunological assessment of tumor in track1 [ Time Frame: 10 - 30 months ]Assessment of the immunological response using immunoscore. A binary outcome of either high or low immunoscore
- The pathological assessment of tumor in track1 [ Time Frame: 10 - 30 months ]The pathological assessment of tumor: tumor type, grade of dysplasia, TNVM-stage, MSI- status.
- Occurence of biofilm present on the colon cancer tumor [ Time Frame: 10 - 30 months ]A microbiological assessment of the biofilm present on the tumor in track 1. This will be reported as a binary outcome.
- The pathological assessment of the normal mucosa of the right semicolon in in track1 [ Time Frame: 10 - 30 months ]The pathological assessment of the normal mucosa of the right hemicolon: presence of biofilm, dysplasia and inflammation.
- Assessment of the side effects and adverse events regarding to the spraying of the right hemicolon with fosfomycin/metronidazole gel in track1 [ Time Frame: 10 - 30 months ]Safety assessment of the spraying of the right hemicolon with fosfomycin/metronidazole gel. This will be assessed through adverse events reported at least 19 days after the intervention (postoperative day 14).
- Differences in gene expression in the normal mucosa from preoperative biopsies and the operative biopsies in track 2 [ Time Frame: 10 - 30 months ]Differences in gene expression in the normal mucosa from preoperative biopsies and the operative biopsies using the PanCancer IO 360TM Gene Expression Panel (nanoString).
- Differences in gene expression in the tumor tissue from the mucosal resection compared with archived FFPE tumor tissue from patients with colon adenoma in track 2 [ Time Frame: 10 - 30 months ]Differences in gene expression in the tumor tissue from the mucosal resection compared with archived FFPE tumor tissue from patients with colon adenoma using the PanCancer IO 360TM Gene Expression Panel (nanoString).
- Differences in gene expression in the preoperative blood samples and the blood samples taken from patients in track 2 on the operation day [ Time Frame: 10 - 30 months ]Differences in gene expression in the preoperative blood samples and the blood samples taken on the operation day using the nCounter® PanCancer Immune Profiling Panel (nanoString).
- The pathological assessment of polyp: Occurence of tumor types using the Paris Classification and the Lateral Spreading Tumor Classification. [ Time Frame: 10 - 30 months ]The pathological assessment of polyp using the Paris Classification and the Lateral Spreading Tumor Classification to determine tumor type.
- The pathological assessment of polyp: size [ Time Frame: 10 - 30 months ]The pathological assessment of polyp: size
- The immunological assessment of the immunological response [ Time Frame: 10 - 30 months ]an assessment of the immunological response via immunoscore
- Occurence of biofilm present on the polyp. [ Time Frame: 10 - 30 months ]The microbiological assessment of polyp: an assessment of the biofilm present on the polyp. This will be reported as a binary outcome.
- The pathological assessment of the normal mucosa of the right hemicolon in track 2 [ Time Frame: 10 - 30 months ]The pathological assessment of the normal mucosa of the right hemicolon: presence of biofilm, dysplasia and inflammation.
- Assessment of any adverse events or side effects regarding the spraying of the right hemicolon with fosfomycin/metronidazole gel in track 2. [ Time Frame: 10 - 30 months ]Assessment of the spraying of the right hemicolon with fosfomycin/metronidazole gel. By collecting reported adverse events at least 19 days after the intervention (postoperative day 14).
| 有资格学习的年龄： | 18岁以上（成人，老年人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
纳入标准：
Inclusion criteria for track 1 and 2a:
- Male and female patients above 18 years of age with either:
right-sided colon cancer tumor with adenocarcinoma histologically verified scheduled for open or laparoscopic resection at the Department of Surgery, Herlev Hospital or Zealand University Hospital for track 1.
Right-sided adenomas ≥2cm in diameter endoscopically verified scheduled for endoscopic mucosal resection at the Department of Surgery, Herlev Hospital or Zealand University Hospital for track 2a.
- ASA I,II or III
- The caecum must be reached by the endoscope.
Inclusion criteria for retrospective controls (track 2b):
Male and female patients above 18 years of age who were operated for colon adenoma ≥2cm in diameter in the right hemicolon in 2018 at Department of Surgery, Zealand University Hospital. They will be matched 2:1 with the patients included in track 2a (cases) based on age and gender and pathology of the tumor.
Exclusion Criteria:
Exclusion criteria for track 1 and track 2a
- Patients with previous allergic reaction to fosfomycin and/or metronidazole
- Patients under current antibiotic treatment or patient who had the last dose of antibiotics 30 days prior to inclusion.
- Patients with a non-passable tumor or patients where a part of the tumor is not visible during endoscopy (Track 1)
- Patients with neoadjuvant chemotherapy or radiation 12 months prior to the resection.
- Patients with a history of familial adenomatous polyposis (FAP) or hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC)
- 患有炎症病史（IBD）的患者
- Patients under current treatment with warfarin (Marevan) and phenprocoumon (Marcoumar), or NOAK such as dabigatran (Pradaxa®), rivaroxiban (Xarelto®), edoxaban (Lixiana®) or apixaban (Eliquis®)
- Patients under current treatment with Fenemal (Phenobarbital)
- Patients who previously have received a fecal transplantation
- Patients who have previously had colorectal cancer, and are now presenting with a secondary colon tumor.
- Patients with a current alcohol use disorder (AUD): defined as a patient who are currently drinking 8 or more drinks/week for women and 15 or more drinks/week for men.
- Predictable poor compliance (psychiatric disease, not speaking fluent Danish, mentally, impaired etc)
- Patients with an American Society of Anaesthesiologists physical status
- Classification (ASAscore) of IV.
- Patients unable to be sedated
- Pregnancy or lactation (fertile women must have a negative serum or urine pregnancy test to participate)
- Fertile women who do not use safe contraception during the study period
Following contraceptive methods are acceptable when used consistently and in accordance, with both the product label and the instructions of the physician are:
- Oral contraceptive, either combined or progestogen alone
- Injectable progestogen
- Implants of levonorgestrel
- Estrogenic vaginal ring
- Percutaneous contraceptive patches
- Intrauterine device or intrauterine system with a documented failure rate < 1% per year
- Male partner sterilization (vasectomy with documented azoospermia) prior to female patient ́s entry into the study, and this male is the sole partner for that patient.
- Double barrier method: condom with spermicidal agent (foam/gel/film/cream/suppository), condom and occlusive cap (diaphragm or cervical/vault cap) with vaginal spermicidal agent (foam/gel/film/cream/suppository).
Exclusion criteria for retrospective controls (track 2b):
- Patients under the age of 18 years during the resection for colon adenoma
- Patients who were under antibiotic treatment during the EMR or patients who had the last dose of antibiotics 30 days prior to EMR
- Patients with neoadjuvant chemotherapy or radiation 12 months prior to the resection
- Patients with a history of familial adenomatous polyposis (FAP) or hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC)
- 患有炎症病史（IBD）的患者
- Patients who previously have received a fecal transplantation
- Patients who have previously had colorectal cancer
- Patients registered in "Vævsanvendelsesregistret"
- Patients with insufficient tissue samples
| Contact: Astrid LB Bennedsen, MD | +4528529432 | aslb@regionsjaelland.dk |
| 丹麦 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Department of Surgery, Herlev Hospital | 尚未招募 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Copenhagen, Denmark, 2730 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Contact: Peter Vilmann, DMSc, MD | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Department of Surgery, Zealand University Hospital | 招募 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Køge, Denmark, 4200 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 追踪信息 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 首先提交的日期ICMJE | 2019年9月9日 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 第一个发布日期icmje | 2020年3月18日 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 上次更新发布日期 | 2021年4月23日 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 实际学习开始日期ICMJE | 2020年1月16日 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 估计的初级完成日期 | 2023年2月22日（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 当前的主要结果度量ICMJE |
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| 原始主要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 改变历史 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 当前的次要结果度量ICMJE |
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| 原始的次要结果措施ICMJE |
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| 当前其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 原始其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 描述性信息 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 简短的标题ICMJE | 右侧结肠癌和结肠腺瘤患者（MEFO-审判）对Fosfomycin和甲硝唑的术前内窥镜治疗（MEFO-审判） | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 官方标题ICMJE | 右侧结肠癌和结肠腺瘤患者的Fosfomycin和甲硝唑术前内窥镜治疗：临床概念证明干预研究MEFO试验 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 简要摘要 | 临床研究表明，与左侧结肠癌患者相比，右侧结肠癌的患者无进展和总生存率降低。同时，右侧结肠腺瘤患者在内窥镜粘膜切除后患有更高的间隔癌症风险。营养不良和已知的细菌驱动因素在结直肠癌的癌变中起重要作用，并且可能有助于腺瘤的生长。临床研究发现，几乎所有右侧结肠癌和腺瘤中的核细菌（FN）的生物膜形成和阳性染色。在这两组患者中，在正常粘膜中细菌的组成也与健康对照组不同。 从理论上讲，内窥镜术前抗生素治疗生物膜和肿瘤将导致肿瘤质量减少，粘膜的恢复以及在结肠治疗部分中免疫反应的归一化。小鼠中抗生素甲硝唑的口服给药已显示出降低肿瘤负荷（FN阳性异种移植肿瘤），并降低促癌细菌的肿瘤内丰度FN。 这项研究的目的是研究fosfomycin和甲硝唑对肿瘤特征和结肠生物膜对右侧结肠癌或右侧结肠腺瘤患者的局部抗生素治疗的影响。这是一项临床概念证明干预研究，据我们所知，研究人员是第一个研究结肠癌或结肠腺瘤患者生物膜局部抗生素治疗的组。它基于具有开放标签单组分配的非随机试验设计。根据肿瘤的病理，有两条曲目：1）右侧结肠癌患者； 2A）右侧结肠腺瘤患者。干预措施是一种治疗性内窥镜检查，其中抗生素Fosfymoncin和甲硝唑在从Caecum到右结肠挠曲的整个右结肠截面上喷洒（100ml凝胶含有800mg的Fosfomycin和200mMg甲硝唑）。曾经收到口头和书面信息，随后签署同意书，将纳入Herlev大学医院和西兰大学医院外科医院外科部门的前瞻性纳入患者。从2018年开始，将有一群结肠腺瘤患者的回顾性队列（轨道2B）。研究人员将作为对照组织检索存档的腺瘤组织。在临床试验中，轨道1和轨道2a将被注册为使用相同干预措施的两个不同的臂，但是稍后的每个手臂的结果将在单独的出版物中报告。 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 详细说明 | 背景营养不良和已知的细菌驱动因素在结直肠癌的癌变中起着重要作用。在细菌驱动因素中，核细菌核（FN）和在结肠上皮表面的生物膜形成被认为是促癌的。粘膜层的渗透性和结肠隐窝中的入侵细菌和粘膜下空间的渗透性增加导致遗传和表观遗传学变化以及免疫反应，这都是重要的致癌因素。临床研究发现，几乎所有右侧结肠癌和腺瘤中FN的生物膜形成和阳性染色。两项研究比较了患有或没有腺瘤患者的正常粘膜的细菌生长。他们发现，就丰富性，多样性和细菌菌株而言，正常粘膜中细菌的组成不同，因此表明肠道中的细菌组成可能有助于腺瘤的生长，然后有助于腺癌的生长。 从理论上讲，内窥镜术前局部局部抗生素治疗将导致肿瘤质量减少，粘膜恢复的恢复以及结肠治疗部分中免疫反应的归一化。小鼠中抗生素甲硝唑的口服已经显示出可减少肿瘤生长（FN阳性异种移植肿瘤），并减少肿瘤内FN丰度。 在这项研究中，研究性药物含有含有抗生素的凝胶霉素和甲硝唑的凝胶将在右半龙的粘膜上进行内镜下喷洒。将凝胶通过将Fosfomycin和甲硝唑的溶液与形成凝胶形成的口香糖相结合，在现场准备。 研究目标本研究的目的是研究右侧结肠癌或右侧结肠腺瘤的患者，用fosfomycin和甲硝唑用毛霉素和甲硝唑对肿瘤特征和结肠生物膜的影响进行研究。 研究设计这项研究是一项临床概念验证干预研究。它基于具有开放标签单组分配的非随机试验设计。有两条轨道，具体取决于肿瘤的病理：轨道1，右侧结肠癌患者；轨道2a，右侧结肠腺瘤的患者。该干预是一种治疗性内窥镜检查，其中抗生素fosfymoncin和甲硝唑在整个右结肠截面中都从Caecum到右结肠屈曲，以形成凝胶的混合物。将包括Herlev医院和西兰大学医院的手术系的患者。将有一个与结肠腺瘤的患者回顾性队列，轨道2b。 对右侧结肠癌和/或腺瘤患者的效应参数，研究人员假设在右结肠中，内窥镜，术前抗生素治疗，含有凝胶霉素和甲硝唑的凝胶形成喷雾剂，将导致结肠上皮和免疫反应的正常化以及这些患者经常看到的结肠生物膜形成的降低。 试验结构和职责首席研究员（Astrid Bennedsen）负责准备协议，案件报告表（CRF），协调安全数据监测委员会的任何会议，并在试验的日常运营中实施决策。首席研究人员将与共同研究人员团队一起进行筛选，招聘，数据收集和CRF的写作。安全数据监测委员会由三名成员组成，将是公正的。他们将概述审判的进度和安全性。安全数据监测委员会的会议将每六个月举行一次，但是在审判期间发生任何严重的不良事件或任何其他严重事件的情况下，将举行一次额外的会议。该试验将由当地的GCP单元监视。资金来源在本研究的设计中没有作用，在执行，分析，对数据的解释或提交结果的决定中将没有任何作用。 如果有严重的副作用或不良事件，则停止规则，如果有任何有关干预措施和研究药物缺乏安全性的证据，则将监控数据，并停止试验。其中包括与结肠癌手术有关的意外并发症。 研究课程本研究取决于结肠肿瘤的病理。当怀疑结肠癌时，将患者转到结肠镜检查，在此期间进行活检以证实表明腺癌或良性病理学的病理学。有一个回顾性轨道2B，研究人员将在2018年从最多可通过内窥镜粘膜切除术操作的28例随机患者将FFPE腺瘤组织检索。试验药物将被解释 - 每个部位和每个患者。 连续诊断为右侧结肠腺瘤或右侧结肠癌肿瘤的参与者的选择和入学率有资格纳入研究。研究人员计划包括14例结肠癌患者（轨道1）和14例结肠腺瘤患者（轨道2A）。 此外，回顾性将包括28例结肠腺瘤患者（轨道2B）。研究人员将从切除的粘膜轴承腺瘤中检索FFPE组织。他们在2018年在西兰大学医院外科手术部进行了内窥镜粘膜切除术。 根据研究伦理委员会的建议，将连续招募患者。有资格纳入的患者将获得有关该研究的口头和书面信息。在注册会议结束时，如果愿意，患者可以签署知情同意，也可以给予考虑时间（至少24小时）。知情同意书将根据丹麦法律撰写。如果研究发生任何变化，将告知患者，因为这可能会影响患者参与的意愿或参与患者的安全。批准的文件将相应更新。 完整的测试人员 完整的测试人员被定义为：
从书面同意到手术当天的术前血液样本，辍学程序辍学和提取可能会在任何时刻发生，并且不会对患者的治疗产生任何影响。 参与的患者可以随时出于任何原因随时退出研究。根据赫尔辛基宣言，将向患者告知这一权利。 如果研究人员认为患者的安全受到研究的损害，研究人员可以撤回患者。在这种情况下，调查人员必须通知患者撤离的原因。 撤回同意的患者将获得标准治疗。如果陈述，将在CRF中注明撤回的原因。将报告辍学和提款的数量。未从研究中退出的患者收集进一步的数据；但是，除非患者明确要求删除所有数据，否则先前收集的数据将是最终数据分析的一部分。 研究干预措施和程序干预这是一项非随机试验，带有一个开放标签的单组分配。该干预措施是单个治疗性内窥镜检查，在此期间，患者的右结肠截面将被喷涂，并用两种组分溶液的预定体积，一种含有fosfymoncin和甲硝唑，另一种含有胶在与前者混合时形成凝胶的胶。在管理过程中，这两个组件将通过双通道结肠镜镜进行。凝胶将在肠壁上形成并粘附在粘膜上。 轨道1：结肠癌患者术前手术 - 治疗性内窥镜研究当天的血液样本，绘制血液样本。分析血液样本的血红蛋白（HB），白细胞和差异计数，C反应蛋白（CRP），血小板细胞，白蛋白，肌酐，估计的肾小球过滤率（EGFR），跨激素酶，跨激酶，以便对患者和患者具有碱性信息能够在多元分析中调整这些变量。还将分析血液样本的肿瘤特异性标记：癌症抗原（CEA）。还通过NCounter®Pancancer免疫分析面板（纳米串）来分析样品。 术前程序 - 患者同意参加研究的知情同意后至少24小时，治疗性内窥镜检查，将为患者做准备。 48-72小时后，将进行治疗性内窥镜检查。肠准备程序将遵循使用Picoprep的不同地点肠道制备的标准指南。该患者将在内窥镜检查前镇静下来。结肠的图片将在内窥镜检查期间拍摄。 在喷洒右半隆之前，活检将从肿瘤的中央和周围部分进行，以及近端结肠中宏观正常粘膜的活检，至少10 cm口服，口服肿瘤。 近端结肠将通过使用视频结肠镜从回肠从回肠到右弯曲的双喷雾导管进行预定的研究药物喷涂。该研究药物含有fosfomycin和甲硝唑，它们与代表Reponex Pharmaceuticals A/S配制的凝胶形成成分混合在一起。 术前程序 - 病理学在治疗性内窥镜检查过程中进行的一些活检将直接固定在磷酸盐缓冲（PBS缓冲）福尔马林中，并在微观评估和进一步的分子生物学或免疫学检验之前嵌入石蜡中。一项来自健康粘膜的活检，肿瘤中心的一次活检和肿瘤周围的一个活检将在局部方案后立即冻结。 在手术当天的手术，将再次采集血液样本。它们将使用与术前血样相同的方法进行分析。纳入研究不会干扰右侧结肠癌患者的标准手术方案。 术后程序 - 病理学将切除的结肠部门将未连接给该部位的病理部门，在该部位进行初始宏观评估：测量肿瘤，淋巴结评估等。来自健康粘膜的组织样本，一个来自健康的组织样本，来自一个组织样本。肿瘤中心和一个来自肿瘤周围的组织样品将在局部方案之后立即冷冻。然后，半乳子将被福尔马林固定。在微观评估和进一步的分子生物学或免疫学检测之前，将根据标准方案根据标准方案进行切除的石蜡包含的肿瘤样品。组织学评估将遵循标准方案。 在研究中，出院标准与病房中的其他患者相同。如果没有并发症，预计将在术后第三天进行排放。长时间住院时间将定义为手术后10天。 术后门诊就诊 - 术后门诊后将看到随访患者。调查人员将评估患者的福祉，并确保对试验中对药物的任何副作用或不良反应进行注册。 手术后12个月将通过电话与随访患者联系。对患者没有进一步的与研究相关的身体随访，因为它对终点没有影响。但是，研究人员将在12个月后阅读患者的医院文件，以查看治疗性内窥镜检查是否改变了患者的临床过程，即由于该手术而改变了分期和肿瘤治疗。根据丹麦结直肠癌组（DCCG）建议，患者正在接受具有门诊后续行动的标准术后计划。 轨道2：术前术的腺瘤息肉患者 - 治疗性内窥镜检查当天的血液样本，研究血液样本。它们将通过与曲目1中的术前血样相同的方法进行分析。 术前程序 - 治疗性内窥镜检查肠的制备程序和镇静作用与轨道1相同。肿瘤的图片将在内窥镜检查过程中拍摄。 在喷洒右半隆之前，宏观正常粘膜的活检将至少口服10 cm和肛门与息肉。 喷涂过程与轨道1相同。 术前程序 - 治疗性内窥镜检查期间服用的正常粘膜的四个活检中的三个都将直接固定在PBS缓冲的福尔马林中，并在微观评估和进一步的分子生物学或免疫学检查之前嵌入石蜡中。正常粘膜的一个活检将在局部方案之后立即冷冻。 切除当天切除，将再次采集血液样本。它们将通过与术前血液样本相同的方法进行分析。在内窥镜粘膜切除术期间，将进行健康结肠的活检：两次口服10厘米的活检和两次活检，距离息肉距离息肉10厘米。 术后程序 - 手术过程中正常粘膜的四个活检中的三个病理中的三个将直接固定在PBS缓冲的福尔马林中。正常粘膜的一个活检将在局部方案之后立即冷冻。带有腺瘤的切除的粘膜将未固定到现场的病理部门，在此进行了初始的宏观评估，在三个维度上测量息肉。粘膜和活检将用福尔马林固定，并根据标准方案进行切割，并在微观评估和进一步的分子生物学或免疫学测试之前嵌入石蜡。组织学评估将遵循标准方案。 术后第14天+/- 2的后续措施，调查人员将致电患者评估患者的健康状况，并确保在试验中对药物的任何附带事件或不良反应进行注册。随访时间如轨道1。 来自西兰大学医院病理学系档案库的结肠腺瘤FPPE组织块的患者的FFPE组织将从结肠腺瘤的腺瘤组织块中进行检索。组织块将根据标准方案切割。它们将被分析为从轨道2a中包含的患者切除的粘膜中的组织。 这两个轨道的病理过程将以串联切片。在每个步骤中，第1节用标准苏木精和曙红（H＆E）染色，第3节对CD8和CD3进行免疫组织化学染色（遵循局部免疫镜方案），第5节将对CD68（巨噬细胞）染色。第7、9和11节将使用一般细菌PNA鱼类探针分析细菌生物膜。第13节将针对纳米弦方案的Pancancer IO IO 360TM基因表达面板（纳米弦）分析进行准备。其余部分（2、4、6、8、10和12）保持未染色，将保持在-80°C。 这项研究中这两种轨道的微生物学程序将使用荧光原位杂交和元基因组测序分析细菌和生物膜。这些分析将在科斯特顿生物膜中心进行。 在这项研究中的安全评估中，将患者以800毫克的Fosfomycin和200毫克的甲硝唑为标准的单剂量给予研究药物。用fosfomycin输注治疗的成年人的一般剂量指南每天为6 g*3（肾功能不全的患者，肌酐清除率为10 ml/min，建议的剂量为每天1 g*2）。甲硝唑治疗的一般剂量指南是单一输注的1500 mg。 血液样本绘制血液样本会导致一些不适，并可能在现场瘀伤。总共将在这些地点绘制8.5毫升：新西兰大学医院，罗斯基尔德和Herlev医院（3.0 ml凝胶 + Lihep管 + 3.0 ml EDTA管 + 2.5 ml Paxgene Blood RNA管）。位于Køge的西兰大学医院（3.0 ml凝胶 + LIHEP管 + 3.0 mL凝胶 + LIHEP管 + 3.0 mL EDTA管 + 2.5 mL Paxgene paxgene血液RNA管）。 治疗性内窥镜检查： 在这项研究中，必须进行全面结肠镜检查，以将研究药物输送到右半隆的粘膜。此外，为了评估局部抗生素治疗的作用，有必要从健康的粘膜中进行活检，如果患者纳入了轨道1（以及结肠癌肿瘤）。结肠镜检查前的48个72小时需要给患者进行肠内制剂（15）。结肠镜检查存在风险：肠道出血，肠穿孔，局部感染，对镇静剂的不良反应和广义肠道感染。其中，肠道出血和医源性肠穿孔是与死亡率显着的最突出的不良事件，并且需要手术干预。意外肠穿孔的风险估计为0.85/1000，出血风险估计为1.64/1000（16）。但是，并发症对于不涉及多型切除术（例如本研究）的结肠镜检查不太常见。结肠镜检查将由门诊诊所的训练有素的专家外科医生进行。由于已知的过敏或合并症，无法镇静的患者已被排除在研究参与之外。 在fosfymycin和甲硝唑的给药期间和之后，任何不良事件或事故发生的疾病都将报道。对Fosfomycin和Or甲硝唑的过敏的患者被排除在研究参与之外。众所周知，甲硝唑的治疗会引起对继续喝酒的患者的抗毛虫（二硫兰氏素）的反应。目前饮酒者的患者被排除在研究参与之外。从入学会议期间治疗性内窥镜检查之前的第二天开始，将口服患者不要喝酒。此信息包含在患者信息中。 Fosfomycin和甲硝唑的产品特征的摘要将作为评估不良反应评估的参考文档。研究人员将监视从干预当天到术后第14天（总共约19天）的不良事件。干预的安全将通过不利事件来衡量。 在记录事件后24小时内，调查员将注册所有严重的不良事件（SAE）并将其报告给赞助商。所有不良事件将在年度报告中向丹麦药品局和当地伦理委员会报告，并报告有关该试验的患者安全报告。所有严重的不良反应（SAR）将在年度报告中报告，以及丹麦药品局的患者安全报告。如果可能是可能的意外严重不良反应（SUSAR），则将通过产品摘要来判断所有SAR。调查人员负责向丹麦药品局和区域道德委员会报告所有致命或威胁生命的SUSAR，并在收到这种反应的知识后的7天内尽快将其报告给区域道德委员会。报告后8天后不迟，丹麦药品机构是否会被告知后续行动。在赞助商和调查人员收到知识后的15天内，所有其他SUSAR将报告给丹麦药品局和区域伦理委员会。在这些情况下，患者将被遵循，直到反应通过医院的门诊诊所终止，或通过与赞助商或研究人员接触。 统计考虑因素研究人员计划包括14例右侧结肠腺瘤和14例右侧结肠癌肿瘤患者。试验将以最后一位患者的最后一次访问结束。 28例结肠腺瘤患者（轨道2b）的回顾性队列将与前瞻性14例右侧结肠腺瘤患者（轨道2A）匹配。调查人员估计辍学率为15％。因此，包容将停止在24日完全可评估的患者中。这是一项临床概念证明干预研究，据我们所知，研究人员是第一个研究结肠癌或结肠腺瘤患者生物膜局部抗生素治疗的组。研究人员希望，这一数量的患者足以提供实施该技术的必要经验，并为将来的研究（包括样本量计算）构成基础。 数据将根据数据的分布使用非参数统计或参数统计分析。 p值<0.05被认为是显着的。如果需要，将进行多个比较的校正。描述性统计数据将用于基线特征。将进行主要意向性分析和每项协议分析，以及标准灵敏度分析。任何缺失数据的效果将通过灵敏度分析评估。丢失的数据将通过创建临床负责的归档来解决。研究人员将使用监督分析（例如t检验或Wilcoxon检验）和无监督分析（如PCA（主要组件分析）和ICA（ICA）（独立组件分析）（独立的组件分析）等无监督分析进行研究。统计数据将与生物统计学家Nicolas Derian合作进行。 在息肉的术后病理评估后，轨道2a中包括的患者将被纳入意向性治疗分析中。 数据收集和质量评估符合丹麦个人数据法，调查人员将寻求丹麦数据保护局此试验的批准。数据处理将符合《敏感个人信息处理法案》，《通用数据保护法规》（GDPR）和《数据保护法》。研究人员还将寻求研究伦理委员会和丹麦药品局的审判批准。 在试验开始之前，将连续记录每个患者的数据并以形式（CRF）编写（CRF）。在招聘会议期间，调查人员将使用纸质工作表作为基线数据和包含/排除标准。在治疗性内窥镜检查过程中，研究人员将使用纸质工作表进行数据收集；之后，数据将使用Easy Tryrial平台输入到电子数据库中。所有其他数据将直接记录到电子简易审理数据库。纸张工作表将被存储在各个研究站点的锁定柜中。所有收集的数据都将具有源文档。 数据将作为个人身份存储10年，之后将其删除，2029年2月1日。数据将符合GDPR和TeamSite（安全数据存储）。 如果患者退出研究，则收集的数据将被匿名化。如果患者要求删除收集的数据，则将完成此操作。 良好的临床实践和质量评估本试验是根据《丹麦药品法》第2节进行的，以及2006年6月29日的良好临床实践编号744的命令。该试验将由良好的临床实践（GCP）单位监视，丹麦的首都地区。在开始，中期和项目结束时，将遵循干预研究中质量保证和控制的现有程序。在丹麦药品机构，GCP-UNIT或其他相关当局的审计，监视和/或检查时，这些都将允许相关访问存储的数据和信息。 道德考虑这项研究是根据赫尔辛基宣言和2011年6月14日的丹麦法律第593号法律对研究伦理委员会有关健康研究试验的做法进行的。该项目已获得部门管理层，丹麦数据保护局（REG-010-2019），区域研究伦理委员会（Number SJ-753）和丹麦药品局（2019-000131-51）批准。该研究在Eudract（编号2019-000131-51）上注册，并将在www.clinicaltrials.gov上注册。该试验将由当地的GCP部门监视。任何可能影响研究进行的协议的修改，患者的潜在益处或可能影响患者的安全，包括研究目标的变化，研究设计，患者人群，样本规模，研究程序或重大行政方面都需要对协议的正式修正。研究小组将同意一项修正案，如果适合实施，则需要伦理委员会以及其他当局的批准。 该研究将在外科部门，HERLEV医院和西兰大学医院进行。它将有助于澄清结肠肿瘤和周围正常粘膜的局部抗生素治疗是否在结肠癌和结肠腺瘤的治疗中占有一席之地。 研究患者在收到口头和书面信息后以及获得书面同意后被包括在内。在任何时候，患者可以撤回同意，而不会损害与研究人员或参与医生的关系，也不会损害部门的治疗。所有患者都可以从临床负责的医生那里获得有关该项目的更多信息。 将在研究中发现患者的任何其他健康信息。 资金和保险DMSCIsmailGögenur（赞助商），医学博士Hans Raskov（调查员），MD Mahdi Alamili（调查员）和MD Astrid Bennedsen（主要研究人员）发起了该项目。研究人员和赞助商在这项研究中没有财务利益或利益冲突。 Reponex Pharmaceuticals A/S（Slotsmarken 12，1.th.dk-2970Hørsholm）将向参与部门分发试用药物和结肠镜检查，并支付MD Hans Raskov和MD Hans Raskov和MD Astrid Benneds的工资费用。资金来源在本研究的设计中没有作用，在执行，分析，对数据的解释或提交结果的决定中将没有任何作用。 有关外部资金的信息包含在患者的书面信息中。 保险患者已被手术系，HERLEV医院和西兰大学医院（患者保险计划）的已经存在的住院患者保险覆盖。 研究结果的发表将在国际同行评审期刊上发表积极，负面和不确定的研究结果。研究伦理委员会和丹麦药品局将在90天内进行最后一次访问，并在Eudra数据库中报告最终报告。 在审判终止后的12个月内，一篇文章将在国际公认的同行评审期刊中提交一篇文章，以供其发表，并具有很高的影响力。调查人员希望从研究中获得三个出版物。可行性出版物，详细描述了方法，关于结肠癌患者干预结果的出版物以及结肠腺瘤患者的出版物。作者资格将基于国际医学杂志编辑委员会（ICMJE）的准则。 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 研究类型ICMJE | 介入 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 研究设计ICMJE | 分配：非随机化 干预模型：单一组分配 干预模型描述： 同样的干预措施将适用于本研究的两个臂，唯一的区别是接受治疗的患者组。 在临床试验中，轨道1和轨道2a将被注册为两个不同的臂，但是后来每只手臂的结果将在单独的出版物中报告。 主要目的：治疗 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 条件ICMJE |
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| 干预ICMJE | 药物：甲硝唑和fosfomycin disodium的治疗性内窥镜检查 两种药物的治疗内窥镜检查：甲硝唑和fosfomycin dis钠被喷洒到右结肠截面（从Caecum到右结肠弯曲）。此干预将对轨道1和轨道2A的患者进行。 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 研究臂ICMJE |
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| 出版物 * | 不提供 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
*包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符（NCT编号）的出版物。 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 招聘信息 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 招聘状态ICMJE | 招募 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 估计注册ICMJE | 28 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 原始估计注册ICMJE | 与电流相同 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 估计的研究完成日期ICMJE | 2023年3月1日 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 估计的初级完成日期 | 2023年2月22日（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准： 轨道1和2a的纳入标准：
右侧结肠癌肿瘤与腺癌组织学验证，计划在手术系，HERLEV医院或新西兰大学医院进行腹腔镜切除术进行开放或腹腔镜切除。 直径≥2cm的右侧腺瘤内镜面验证的安排在手术部，HERLEV医院或西尔兰大学医院进行轨道2A的外科粘膜切除。
回顾性控制的纳入标准（轨道2B）： 2018年在西尔兰大学医院手术系的右Hemicolon右Hemicolon的结肠腺瘤直径≥2厘米的男性和女性患者直径≥2cm。它们将根据肿瘤的年龄，性别和病理与轨道2A（病例）中的患者进行匹配2：1。 排除标准： 轨道1和轨道2A的排除标准
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