• 不良事件的发生率[时间范围：最多2年]
  3级以上不良事件的速率将由组制成并提出。
• 总生存期[时间范围：从治疗开始到死亡，评估长达2年]
  将以95％的置信区间报告，Cox回归模型将用于评估相似协变量之间的关联。
• 无转移的生存率[时间范围：从治疗开始到原发性肿瘤或淋巴结转移的局部区域部位以外的遥远转移性疾病的发展，可评估长达2年]
  将以95％的置信区间报告，Cox回归模型将用于评估相似协变量之间的关联。

• 不良事件的发生率[时间范围：最多2年]
  3级以上不良事件的速率将由组制成并提出。
• 总体生存[时间范围：最多2年]
  将以95％的置信区间报告，Cox回归模型将用于评估相似协变量之间的关联。
• 无转移的生存期[时间范围：最多2年]
  将以95％的置信区间报告，Cox回归模型将用于评估相似协变量之间的关联。

• 反应和抗性的免疫和分子特征[时间框架：基线和手术切除时]
  将进行定量评估。 Kruskal-Wallis测试将用于比较响应者（病理完全响应[PCR]）和非反应者（无PCR）之间的每个时间点这些参数。从基线到手术的每个参数的变化也将在反应者和非反应者之间进行比较。
• 循环血液标记与治疗反应和复发之间的关联[时间范围：基线时，评估长达2年]
  通过使用Kruskal-Wallis测试，将比较响应者和非反应者之间的标记和标记变化。此外，可以使用广义线性混合模型随时间来对这些标记进行建模。
• 手术可切除性[时间范围：最多2年]
  将向外科医生提供有关手术难度的调查。这些数据将是主观的，并将在数字允许的情况下以图形方式进行总结。

主要目标：

I.确定IIIB/C/D期黑色素瘤患者中的12个月无复发生存率（RFS）率，他们在新辅助Dabrafenib和Trametinib后8周后无法获得病理完全反应（PCR）并接受辅助Dabrafenib，Dabrafenib， Trametinib和spartalizumab。

次要目标：

I.评估新辅助dabrafenib和Trametinib以及辅助Dabrafenib，Trametinib和spartalizumab的安全性。

ii。确定IIIB/C/D期的12个月无复发存活率（RFS）率。

iii。黑色素瘤患者在新辅助dabrafenib和trametinib后8周后获得PCR并接受辅助Dabrafenib和Trametinib。

iv。为了评估复发模式，在所有接受方案治疗的患者中，遥远的无转移生存率（DMF）和总生存期（OS）。

探索性目标：

I.评估治疗反应和耐药性的免疫学和分子特征。

ii。评估循环标记并将其与治疗反应，复发和毒性III相关联。评估新辅助治疗对手术可分离性的影响。

大纲：

新辅助治疗：患者每天两次（BID）口服Dabrafenib（PO）和Trametinib PO，每天在第1-28天接受一次（QD）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每28天重复2个周期。

手术：患者接受了黑色素瘤的手术切除。

PCR患者的辅助治疗：患者在第1-28天接受Dabrafenib PO BID和Trametinib PO QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次，持续44周。

非PCR患者的辅助治疗：患者在第1天30分钟内静脉注射（IV），在第1-28天，Dabrafenib po bid和Trametinib po QD接受了静脉内（IV）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次，持续44周。

完成研究治疗后，每3-4个月随访2年。

• 病理性的IIIB皮肤黑色素瘤AJCC V8
• 病理性的IIIC皮肤黑色素瘤AJCC V8
• 病理性的IIID皮肤黑色素瘤AJCC V8

• 药物：dabrafenib
  给定po
  其他名称：

  • BRAF抑制剂GSK2118436
  • GSK-2118436
  • GSK-2118436A
  • GSK2118436
• 生物学：spartalizumab
  给定iv
  其他名称：

  • PDR-001
  • PDR001
• 程序：治疗常规手术
  进行手术
• 药物：Trametinib
  给定po
  其他名称：

  • GSK1120212
  • JTP-74057
  • MEK抑制剂GSK1120212
  • Mekinist

纳入标准：

• 能够给予书面知情同意书，其中包括遵守同意书中列出的要求和限制
• 患者必须在组织学或细胞学上确认的临床检测，淋巴结涉及美国癌症联合委员会（AJCC）第8版和外科手术可切除疾病的IIIB/C/D黑色素瘤。可切除性的定义可以由患者的手术肿瘤学家确定，并通过在黑色素瘤医学和外科肿瘤学人员参加的多学科肿瘤会议上进行讨论。可切除的肿瘤被定义为没有明显的血管，神经或骨质参与，这将排除完全切除或不需要使用辅助辐射。只有可以安全地实现具有肿瘤自由边缘的完整手术切除的情况
• BRAF突变阳性黑色素瘤（V600E或V600K）基于临床实验室改善法（CLIA）认证实验室的报告
• 患者必须患有可测量的疾病，该疾病由实体瘤的反应评估标准（recist）1.1定义。
• 先前在辅助设置中使用ipilimumab或干扰素α或研究性黑色素瘤进行治疗的患者有资格在28天的洗涤期后进行治疗
• 自从以前的药物暴露以来已经六个月或更长时间，以前在辅助环境中接受过抗PD-1的患者将被允许
• 东部合作肿瘤学小组（ECOG）绩效状态0-1

• 有生育潜力的妇女，被定义为所有能够怀孕的女性，必须在服用时使用高效的避孕方法，并在停止使用spartalizumab治疗后进行150天。高效的避孕方法包括：

  • 完全禁欲（当这与主题的首选和通常的生活方式一致时）。周期性禁欲（例如，日历，排卵，症状，卵巢后方法）和戒断不是可接受的避孕方法。
  • 女性灭菌（有或没有子宫切除术进行手术双侧卵巢切除术），总子宫切除术或在接受研究治疗之前至少六周。仅在卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生殖状态通过随访激素水平评估证实。
  • 男性灭菌（至少在筛查前6个月）。流动性男性伴侣应该是该主题的唯一合作伙伴
  • 放置非荷尔蒙宫内装置（IUD）或宫内系统（IUS），每年的故障率小于1％

  • 笔记：

    • 双屏障避孕：具有阴道精子剂（泡沫/凝胶/凝胶/奶油/栓塞）的避孕套和闭塞帽（diaphragm或宫颈/拱顶盖）不是高效的避孕方法。
    • 基于激素的方法（例如，口服避孕药）由于潜在的药物与dabrafenib的相互作用而被认为是高效的避孕方法。
• 如果妇女患有适当的临床特征（即适当的年龄，血管舒张症的病史）或进行双侧双侧骨切除术（有或没有子宫切除术，则认为妇女有12个月的天然（自发性）闭经，而不是儿童承受潜力），至少六周前，总子宫切除术或输卵管结扎。仅在卵巢切除术的情况下，只有在通过后续激素水平评估确认女性的生殖状态才被认为不是生育潜力的情况
• 性活跃的男性在治疗期间和停止与斯巴达珠单抗治疗后的150天内必须使用避孕套，并且在此期间不应父亲。在性交期间，血管切除的男性也需要使用避孕套，以防止通过精液递送药物
• 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1500/ul
• 血小板> = 100,000/ul

• 血红蛋白> = 9.0 g/dl或> = 5.6 mmol/l

  • 必须在过去2周内符合标准，而无需红细胞生成素的依赖性，并且没有填充的红细胞（PRBC）输血

• 肌酐= <1.5 x正常（ULN）或测量或计算出的肌酐清除率（肾小球滤过率[GFR]）也可以代替肌酐/分钟（参与肌酐）来代替肌酐或肌酐清除率[CRCL]）> = 30 mL/min级别> 1.5 x机构紫外线

  • 应根据机构标准计算肌酐清除率（CRCL）
• 总胆红素= <1.5 x ULN或直接胆红素= <uln = <uln的胆红素水平> 1.5 x ULN
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸草乙酸转氨酸酶[SGOT]）和丙氨酸氨基转移酶（Alt）（血清谷氨酰胺陀思激酶[SGPT]）= <2.5 X uln
• 国际归一化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）= <1.5 x ULN，除非参与者接受抗凝治疗，否则只要凝血酶蛋白时间（PT）或部分血栓形成时间（APTT）在治疗范围内抗抗凝剂范围内，
• 激活的部分凝血蛋白时间（APTT）= <1.5 x ULN，除非参与者接受抗凝治疗，否则只要PT或APTT在预期使用抗凝剂的治疗范围内

排除标准：

• 目前接受癌症治疗（化学疗法，放射疗法，免疫疗法或生物疗法）或研究性抗癌药物28天内
• 转移性黑色素瘤或仅具有无涉及淋巴结的转移内转移的患者的证据
• 先前的BRAF或MEK抑制剂使用
• 过去6个月内使用的抗PD-1或抗PD-L1抑制剂
• 除了患者先前诊断出明显已治愈的黑色素瘤和局部可治愈的癌症外，例如基础或鳞状细胞皮肤癌，浅表膀胱癌或癌或癌的原位，先前治愈的恶性肿瘤和局部可治愈的癌局部控制措施（手术，辐射）
• 患有活跃，已知或怀疑自身免疫性疾病的受试者。白癜风，I型糖尿病的受试者，由于自身免疫性疾病而导致的残留甲状腺功能减退症，仅需要激素替代，牛皮癣不需要全身治疗，或者在没有外部触发的情况下预计不预计会重复出现。
• 需要在研究药物给药的14天内使用皮质类固醇（> 10 mg每天泼尼松等效物）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。在没有活性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代剂量> 10毫克泼尼松等效物
• 丙型肝炎或C和人免疫缺陷病毒（HIV）病毒的任何阳性测试结果表明急性或慢性感染
• 人类免疫缺陷病毒或已知获得的免疫缺陷综合征的测试呈阳性的已知史
• 对任何单克隆抗体的严重超敏反应的病史
• 中枢性视网膜病（CSR）或视网膜静脉阻塞（RVO）或RVO或CSR的诱发因素（例如，不受控制的青光眼或眼高血压，不受控制的全身性疾病，例如高血压，糖尿病，糖尿病，或糖尿病病史
• 有活性胃肠道疾病或其他将显着干扰药物吸收，分布，代谢或排泄的疾病
• 校正的QT（QTC）间隔> = 480毫秒（> = 500毫秒的受试者具有捆绑包分支的受试者）
• 不受控制的心律失常
• 纽约心脏协会（NYHA）功能分类系统定义的II，III或IV级心力衰竭
• 怀孕或哺乳女性
• 不愿或无法遵循协议中要求的程序
• 可能干扰毒性评估的不受控制的糖尿病，高血压或其他医疗状况
• 患有已知葡萄糖6磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏的受试者

• 不良事件的发生率[时间范围：最多2年]
  3级以上不良事件的速率将由组制成并提出。
• 总生存期[时间范围：从治疗开始到死亡，评估长达2年]
  将以95％的置信区间报告，Cox回归模型将用于评估相似协变量之间的关联。
• 无转移的生存率[时间范围：从治疗开始到原发性肿瘤或淋巴结转移的局部区域部位以外的遥远转移性疾病的发展，可评估长达2年]
  将以95％的置信区间报告，Cox回归模型将用于评估相似协变量之间的关联。

• 不良事件的发生率[时间范围：最多2年]
  3级以上不良事件的速率将由组制成并提出。
• 总体生存[时间范围：最多2年]
  将以95％的置信区间报告，Cox回归模型将用于评估相似协变量之间的关联。
• 无转移的生存期[时间范围：最多2年]
  将以95％的置信区间报告，Cox回归模型将用于评估相似协变量之间的关联。

• 反应和抗性的免疫和分子特征[时间框架：基线和手术切除时]
  将进行定量评估。 Kruskal-Wallis测试将用于比较响应者（病理完全响应[PCR]）和非反应者（无PCR）之间的每个时间点这些参数。从基线到手术的每个参数的变化也将在反应者和非反应者之间进行比较。
• 循环血液标记与治疗反应和复发之间的关联[时间范围：基线时，评估长达2年]
  通过使用Kruskal-Wallis测试，将比较响应者和非反应者之间的标记和标记变化。此外，可以使用广义线性混合模型随时间来对这些标记进行建模。
• 手术可切除性[时间范围：最多2年]
  将向外科医生提供有关手术难度的调查。这些数据将是主观的，并将在数字允许的情况下以图形方式进行总结。

主要目标：

I.确定IIIB/C/D期黑色素瘤患者中的12个月无复发生存率（RFS）率，他们在新辅助Dabrafenib和Trametinib后8周后无法获得病理完全反应（PCR）并接受辅助Dabrafenib，Dabrafenib， Trametinib和spartalizumab。

次要目标：

I.评估新辅助dabrafenib和Trametinib以及辅助Dabrafenib，Trametinib和spartalizumab的安全性。

ii。确定IIIB/C/D期的12个月无复发存活率（RFS）率。

iii。黑色素瘤患者在新辅助dabrafenib和trametinib后8周后获得PCR并接受辅助Dabrafenib和Trametinib。

iv。为了评估复发模式，在所有接受方案治疗的患者中，遥远的无转移生存率（DMF）和总生存期（OS）。

探索性目标：

I.评估治疗反应和耐药性的免疫学和分子特征。

ii。评估循环标记并将其与治疗反应，复发和毒性III相关联。评估新辅助治疗对手术可分离性的影响。

大纲：

新辅助治疗：患者每天两次（BID）口服Dabrafenib（PO）和Trametinib PO，每天在第1-28天接受一次（QD）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每28天重复2个周期。

手术：患者接受了黑色素瘤的手术切除。

PCR患者的辅助治疗：患者在第1-28天接受Dabrafenib PO BID和Trametinib PO QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次，持续44周。

非PCR患者的辅助治疗：患者在第1天30分钟内静脉注射（IV），在第1-28天，Dabrafenib po bid和Trametinib po QD接受了静脉内（IV）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次，持续44周。

完成研究治疗后，每3-4个月随访2年。

• 病理性的IIIB皮肤黑色素瘤AJCC V8
• 病理性的IIIC皮肤黑色素瘤AJCC V8
• 病理性的IIID皮肤黑色素瘤AJCC V8

• 药物：dabrafenib
  给定po
  其他名称：

  • BRAF抑制剂GSK2118436
  • GSK-2118436
  • GSK-2118436A
  • GSK2118436
• 生物学：spartalizumab
  给定iv
  其他名称：

  • PDR-001
  • PDR001
• 程序：治疗常规手术
  进行手术
• 药物：Trametinib
  给定po
  其他名称：

  • GSK1120212
  • JTP-74057
  • MEK抑制剂GSK1120212
  • Mekinist

纳入标准：

• 能够给予书面知情同意书，其中包括遵守同意书中列出的要求和限制
• 患者必须在组织学或细胞学上确认的临床检测，淋巴结涉及美国癌症联合委员会（AJCC）第8版和外科手术可切除疾病的IIIB/C/D黑色素瘤。可切除性的定义可以由患者的手术肿瘤学家确定，并通过在黑色素瘤医学和外科肿瘤学人员参加的多学科肿瘤会议上进行讨论。可切除的肿瘤被定义为没有明显的血管，神经或骨质参与，这将排除完全切除或不需要使用辅助辐射。只有可以安全地实现具有肿瘤自由边缘的完整手术切除的情况
• BRAF突变阳性黑色素瘤（V600E或V600K）基于临床实验室改善法（CLIA）认证实验室的报告
• 患者必须患有可测量的疾病，该疾病由实体瘤的反应评估标准（recist）1.1定义。
• 先前在辅助设置中使用ipilimumab或干扰素α或研究性黑色素瘤进行治疗的患者有资格在28天的洗涤期后进行治疗
• 自从以前的药物暴露以来已经六个月或更长时间，以前在辅助环境中接受过抗PD-1的患者将被允许
• 东部合作肿瘤学小组（ECOG）绩效状态0-1

• 有生育潜力的妇女，被定义为所有能够怀孕的女性，必须在服用时使用高效的避孕方法，并在停止使用spartalizumab治疗后进行150天。高效的避孕方法包括：

  • 完全禁欲（当这与主题的首选和通常的生活方式一致时）。周期性禁欲（例如，日历，排卵，症状，卵巢后方法）和戒断不是可接受的避孕方法。
  • 女性灭菌（有或没有子宫切除术进行手术双侧卵巢切除术），总子宫切除术或在接受研究治疗之前至少六周。仅在卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生殖状态通过随访激素水平评估证实。
  • 男性灭菌（至少在筛查前6个月）。流动性男性伴侣应该是该主题的唯一合作伙伴
  • 放置非荷尔蒙宫内装置（IUD）或宫内系统（IUS），每年的故障率小于1％

  • 笔记：

    • 双屏障避孕：具有阴道精子剂（泡沫/凝胶/凝胶/奶油/栓塞）的避孕套和闭塞帽（diaphragm或宫颈/拱顶盖）不是高效的避孕方法。
    • 基于激素的方法（例如，口服避孕药）由于潜在的药物与dabrafenib的相互作用而被认为是高效的避孕方法。
• 如果妇女患有适当的临床特征（即适当的年龄，血管舒张症的病史）或进行双侧双侧骨切除术（有或没有子宫切除术，则认为妇女有12个月的天然（自发性）闭经，而不是儿童承受潜力），至少六周前，总子宫切除术或输卵管结扎。仅在卵巢切除术的情况下，只有在通过后续激素水平评估确认女性的生殖状态才被认为不是生育潜力的情况
• 性活跃的男性在治疗期间和停止与斯巴达珠单抗治疗后的150天内必须使用避孕套，并且在此期间不应父亲。在性交期间，血管切除的男性也需要使用避孕套，以防止通过精液递送药物
• 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1500/ul
• 血小板> = 100,000/ul

• 血红蛋白> = 9.0 g/dl或> = 5.6 mmol/l

  • 必须在过去2周内符合标准，而无需红细胞生成素的依赖性，并且没有填充的红细胞（PRBC）输血

• 肌酐= <1.5 x正常（ULN）或测量或计算出的肌酐清除率（肾小球滤过率[GFR]）也可以代替肌酐/分钟（参与肌酐）来代替肌酐或肌酐清除率[CRCL]）> = 30 mL/min级别> 1.5 x机构紫外线

  • 应根据机构标准计算肌酐清除率（CRCL）
• 总胆红素= <1.5 x ULN或直接胆红素= <uln = <uln的胆红素水平> 1.5 x ULN
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸草乙酸转氨酸酶[SGOT]）和丙氨酸氨基转移酶（Alt）（血清谷氨酰胺陀思激酶[SGPT]）= <2.5 X uln
• 国际归一化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）= <1.5 x ULN，除非参与者接受抗凝治疗，否则只要凝血酶蛋白时间（PT）或部分血栓形成' target='_blank'>血栓形成时间（APTT）在治疗范围内抗抗凝剂范围内，
• 激活的部分凝血蛋白时间（APTT）= <1.5 x ULN，除非参与者接受抗凝治疗，否则只要PT或APTT在预期使用抗凝剂的治疗范围内

排除标准：

• 目前接受癌症治疗（化学疗法，放射疗法，免疫疗法或生物疗法）或研究性抗癌药物28天内
• 转移性黑色素瘤或仅具有无涉及淋巴结的转移内转移的患者的证据
• 先前的BRAF或MEK抑制剂使用
• 过去6个月内使用的抗PD-1或抗PD-L1抑制剂
• 除了患者先前诊断出明显已治愈的黑色素瘤和局部可治愈的癌症外，例如基础或鳞状细胞皮肤癌，浅表膀胱癌或癌或癌的原位，先前治愈的恶性肿瘤和局部可治愈的癌局部控制措施（手术，辐射）
• 患有活跃，已知或怀疑自身免疫性疾病的受试者。白癜风，I型糖尿病的受试者，由于自身免疫性疾病而导致的残留甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症，仅需要激素替代，牛皮癣不需要全身治疗，或者在没有外部触发的情况下预计不预计会重复出现。
• 需要在研究药物给药的14天内使用皮质类固醇（> 10 mg每天泼尼松等效物）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。在没有活性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代剂量> 10毫克泼尼松等效物
• 丙型肝炎或C和人免疫缺陷病毒（HIV）病毒的任何阳性测试结果表明急性或慢性感染
• 人类免疫缺陷病毒或已知获得的免疫缺陷综合征的测试呈阳性的已知史
• 对任何单克隆抗体的严重超敏反应的病史
• 中枢性视网膜病（CSR）或视网膜静脉阻塞（RVO）或RVO或CSR的诱发因素（例如，不受控制的青光眼或眼高血压，不受控制的全身性疾病，例如高血压，糖尿病，糖尿病，或糖尿病病史
• 有活性胃肠道疾病或其他将显着干扰药物吸收，分布，代谢或排泄的疾病
• 校正的QT（QTC）间隔> = 480毫秒（> = 500毫秒的受试者具有捆绑包分支的受试者）
• 不受控制的心律失常
• 纽约心脏协会（NYHA）功能分类系统定义的II，III或IV级心力衰竭
• 怀孕或哺乳女性
• 不愿或无法遵循协议中要求的程序
• 可能干扰毒性评估的不受控制的糖尿病，高血压或其他医疗状况
• 患有已知葡萄糖6磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏的受试者