• 每个ARM的总生存期（OS）[时间范围：从随机分组到记录的疾病进展时间（现场审查成像的现场审查）或任何原因的死亡，以首先发生的任何原因进行评估，最多3年]
  当达到PFS的完整信息时，将对OS进行最终分析（即，为两个主要比较中的每个事件进行了58个事件）。如果处理臂之间的PF的主要比较在统计学上是显着的，则使用对数秩检验对随机分层因子进行分层，而单方面I型错误率为10％，则将以层次结构进行测试。将使用Kaplan-Meier方法计算OS的估计值，包括中值和置信区间。 COX比例危害模型，在相同的因素上分层，将用于估计治疗危险比。如果两个实验组之间的PF在统计学上很重要，则将以层次结构进行进一步测试。所有端点的点估计值将伴随相应的两侧80％置信区间。将在子集中估算并比较对PFS和OS的子集分析。
• 每个ARM的最佳客观响应[时间范围：第一年学习一次每6周，然后每年12周一次]
  将通过实体瘤（RECIST）1.1标准的响应评估标准进行评估。响应率（完全响应[CR] +部分响应[PR]）和毒性将使用Fisher的精确测试进行比较，单方面I型错误率为10％；多变量逻辑回归模型将用于调整与这些分类结果相关的任何协变量的效果。建模过程将实施向后选择；在单变量设置中的0.10级别上有显着的变量将被选中以包含在初始完整模型中，并且在每个步骤中，最小显着的变量将从模型中删除。除非研究团队确定的因素对模型解释至关重要，否则只有p <0.05的协变量才能保留在任何最终模型中。所有端点的点估计值将伴随相应的两侧80％置信区间。
• 单一疗法与Cabozantinib的毒性特征，以及Nivolumab和Cabozantinib的组合[时间范围：完成研究治疗后最多3年]
  将使用不良事件（CTCAE）标准的共同术语标准确定。通过Fisher的精确测试，将比较响应率（完全反应[CR] +病理反应[PR]）和毒性，单侧I型错误率为10％；多变量逻辑回归模型将用于调整与这些分类结果相关的任何协变量的效果。建模过程将实施向后选择；在单变量设置中的0.10级别上有显着的变量将被选中以包含在初始完整模型中，并且在每个步骤中，最小显着的变量将从模型中删除。除非研究团队确定的因素对模型解释至关重要，否则只有p <0.05的协变量才能保留在任何最终模型中。所有端点的点估计值将伴随相应的两侧80％置信区间。

• 每个时间点的recist1.1响应[时间范围：学习第一年每6周一次，然后每年12周又一次）
  每个时间点的测量将使用修订后的CHOI标准进行，仅适用于ARM A，B和T，其中包括抗血管生成疗法。 Recist1.1和修订后的CHOI标准都将评估总体最佳反应，例如CR，部分PR，稳定疾病（SD）或进行性疾病（PD）。他们的一致性将使用具有二次权重的加权Cohen的Kappa系数（K）进行评估。根据经验，这两个标准之间的一致性水平将被认为较差（k <0），轻微（k 0-0.20），公平（k 0.21-0.40），中等（k 0.41-0.60），实质性（k 0.41-0.60）（ k 0.61-0.80），几乎完美（k 0.81-1）。
• 在无进展的生存方面，中央视图与现场审查之间的一致性[时间范围：完成研究治疗后]
  进展状态和进程时间将被一致评估。进度状态是二进制测量，该协议将使用Cohen的Kappa系数进行评估。对于进展时间，将使用Zeng等人开发的方法评估时间一致。
• 相关生物标志物研究[时间范围：完成研究治疗后]
  相关生物标志物研究将在本试验中收集的组织和血液标本上进行。

主要目标：

I.确定与单独的化学疗法相比，与单独的化疗相比，是否单独使用Cabozantinib或Nivolumab和Cabozantinib的组合可以扩展无鳞状NSCLC患者人群的无进展生存期（PFS）。

次要目标：

I.评估试验目标治疗部门的无进展生存率（PFS）和最佳的总体放射学反应率。

ii。确定试验的每个部门的总生存期。 iii。评估试验的每个臂的最佳总体放射线响应率。

iv。评估和描述单一疗法与Cabozantinib的毒性特征，以及在非Quamous NSCLC患者人群中Nivolumab和Cabozantinib的组合。

探索成像目标：

I.使用实体瘤的常规响应评估标准（RECIST）1.1标准和探索性修订的CHOI标准，使用中央审查进行的所有测量值，使用常规响应评估标准（RECIST）1.1标准和探索性修订的CHOI标准，以描述时间点肿瘤反应评估，总体最佳反应，无进展生存期和总生存。

ii。使用recist1.1通过现场研究人员与中央审查进行的成像响应评估测量结果比较无进展的生存率。

探索性相关目标：

I.在此试验中收集的组织和血液生物测量的相关生物标志物研究。

轮廓：没有已知分子改变的患者被随机分配到3个臂中的1个。已知分子改变的患者被分配给手臂。

ARM A：患者每天接受一次口服Cabozantinib S-maletate（PO）（QD）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每3周重复一次循环。在调查人员评估的恢复1.1定义的进展之后，患者可能会继续接受治疗，包括稳定的临床和性能状态，并具有持续的临床益处。

ARM B：患者在第1天的30分钟内静脉内（IV）接受Cabozantinib S-脂肪PO QD和Nivolumab。在没有疾病进展或无法接受的毒性的情况下每3周重复一次循环。在调查人员评估的恢复1.1定义的进展之后，患者可能会继续接受治疗，包括稳定的临床和性能状态，并具有持续的临床益处。

臂C：

步骤1：患者在30-60分钟内接受Ramucirumab IV，并在第1天1小时内进行Docetaxel IV，或者在第1天或第1天或第1天或第1天或在1小时内进行多西他赛IV，或者在第1和8天的吉西他滨盐酸盐IV，或Paclitaxel IV在第1天超过3个小时，或者在第1、8和15天的30分钟内NAB-列甲赛IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每3周重复一次循环，并由治疗医生自行决定。在调查人员评估的恢复1.1定义的进展之后，患者可能会继续接受治疗，包括稳定的临床和性能状态，并具有持续的临床益处。

步骤2：患者在第1天的30分钟内接受Cabozantinib S-脂肪PO QD和Nivolumab IV，在没有疾病进展或无法接受的毒性的情况下每3周重复一次周期。在调查人员评估的恢复1.1定义的进展之后，患者可能会继续接受治疗，包括稳定的临床和性能状态，并具有持续的临床益处。

完成研究治疗后，每3个月每3年进行每3年跟踪患者。

• 转移性肺非质量非小细胞癌
• 复发性肺非质量非小细胞癌
• 第三阶段肺癌AJCC V8
• 第三阶段肺癌AJCC V8
• IIIB期肺癌AJCC V8
• IIIC肺癌AJCC V8
• 阶段IVA肺癌AJCC V8
• 无法切除的肺非质量非小细胞癌

• 药物：cabozantinib s-maleate
  给定po
  其他名称：

  • BMS-907351
  • Cabometyx
  • Cometriq
  • XL-184
  • XL184
• 药物：多西他赛
  给定iv
  其他名称：

  • DOCECAD
  • RP56976
  • taxotere
  • 分类室注射浓缩物
• 药物：吉西他滨盐酸盐
  给定po
  其他名称：

  • dfdcyd
  • 二氟脱氧胞苷盐酸盐
  • FF 10832
  • FF-10832
  • FF10832
  • 吉西他滨HCI
  • 宝石
  • LY-188011
  • LY188011
• 药物：NAB-PACLITAXEL
  给定iv
  其他名称：

  • ABI 007
  • ABI-007
  • Abraxane
  • 白蛋白结合的紫杉醇
  • 白蛋白稳定的纳米粒子紫杉醇
  • 纳米颗粒粉蛋白结合的紫杉醇
  • 纳米颗粒紫杉醇
  • 紫杉醇白蛋白
  • 紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒配方
  • 蛋白质结合的紫杉醇
• 生物学：Nivolumab
  给定iv
  其他名称：

  • BMS-936558
  • MDX-11106
  • 尼沃
  • Ono-4538
  • OPDIVO
• 药物：紫杉醇
  给定iv
  其他名称：

  • Anzatax
  • asotax
  • Bristaxol
  • Praxel
  • 紫杉醇
  • 紫杉醇Konzentrat
• 生物学：拉木昔律
  给定iv
  其他名称：

  • 抗VEGFR-2完全人类单克隆抗体IMC-1121b
  • Cyramza
  • IMC-1121b
  • LY3009806
  • 单克隆抗体HGS-ETR2

• 实验：ARM A（Cabozantinib s-maleate）
  患者接受Cabozantinib s maLate PO QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每3周重复一次循环。在调查人员评估的恢复1.1定义的进展之后，患者可能会继续接受治疗，包括稳定的临床和性能状态，并具有持续的临床益处。
  干预：药物：cabozantinib s-maleate
• 实验：ARM B（Cabozantinib s-maleate，Nivolumab）
  患者在第1天的30分钟内接受Cabozantinib S-脂肪PO QD和Nivolumab IV。在没有疾病进展或无法接受的毒性的情况下每3周重复一次循环。在调查人员评估的恢复1.1定义的进展之后，患者可能会继续接受治疗，包括稳定的临床和性能状态，并具有持续的临床益处。
  干预措施：

  • 药物：cabozantinib s-maleate
  • 生物学：Nivolumab
• 主动比较器：ARM C（标准化疗，Cabozantinib S-麦芽酸，Nivolumab）
  请参阅详细说明
  干预措施：

  • 药物：cabozantinib s-maleate
  • 药物：多西他赛
  • 药物：吉西他滨盐酸盐
  • 药物：NAB-PACLITAXEL
  • 生物学：Nivolumab
  • 药物：紫杉醇
  • 生物学：拉木昔律

纳入标准：

• 步骤0的资格标准（预注册）：患者必须具有病理确认的非质量非小细胞肺癌（NSCLC）
• 根据肺癌肿瘤节点转移（TNM）分类系统
• 步骤0的资格标准（预注册）：患者必须具有主要的非质量组织学（NSCLC患者没有另外指定的[NOS]的患者，符合条件）。混合肿瘤将按主要细胞类型进行分类。如果出现小细胞元素，则患者不合格
• 步骤0（预注册）的资格标准：必须测试患者的肿瘤，并已知对EGFR酪氨酸酶激酶抑制剂（TKI）敏化突变（EGFR EXON 19缺失，L858R，L858R，L861Q，G719X）和ALK Gene Reprangements（由Alk Gene Reprangements）（Bia EGFR EXON 19缺失）（由荧光原位杂交[FISH]，下一代测序[NGS]或免疫组织化学[IHC]）通过常规的临床实验室改善法（CLIA）认证的临床测试方法。单纯循环肿瘤脱氧核糖核酸（DNA）结果是不可接受的。不需要事先测试肿瘤PD-L1状态

• 步骤0的资格标准（预注册）：没有肿瘤的患者在ROS1，MET，RET或必须在一项后进行射线照相（根据当地研究者评估）进行的肿瘤，但只有一条基于铂金的化学疗法和一系列一种，但只有一条先前的免疫疗法。治疗线是通过临床或影像学进展来定义的。患者可能以任何顺序同时或顺序接受化疗和免疫疗法。患者必须在每2、3或4周的时间表中至少接受至少2剂的检查点抑制剂治疗。不需要提交分子测试，并且可以在第0步中注册患者，然后直接进行步骤1筛查或在ROS1，MET和RET中具有已知分子改变的肿瘤患者，必须在射线照相上进行（根据当地研究者的临床评估）在AT上进行了进展。至少一条先前的化学疗法或有针对性的治疗线，但对先前数量的数量没有限制。允许进行先前的免疫疗法的回收，但不需要。

  • ROS1，MET和RET中已知的分子改变定义为通过鱼类或DNA分析的ROS1基因重排。除了上述要求外，这些患者必须至少在一种先前的ROS1 TKI治疗上进展
  • 在DNA分析中，MET EXON 14剪接突变。除了上述要求外，先前MET的定向TKI治疗是可选的
  • MET突变预测对MET抑制剂敏感。除了上述要求外，先前MET的定向TKI治疗是可选的
  • 鱼通过鱼的高度扩增（以荧光原位杂交/CEP7比为5或更高的特征）；或通过DNA NGS CLIA认证测定法进行放大。除了上述要求外，先前MET的定向TKI治疗是可选的

  • 通过鱼类或DNA分析进行RET基因重排。除了上述要求外，先前的RET定向TKI治疗是可选的

    • 在步骤0筛选期间，CLIA关于测试结果的报告必须通过Medidata狂欢提交，以进行中央审查以获取说明。中央审查将由研究主席，联席主席，生物学共同主席和/或代表进行，以确定结果表明患者有靶向治疗的资格。 CLIA报告包含与上述任何突变有关的信息的CLIA报告将上传到Medidata狂欢中，以确定患者资格的靶向治疗资格（ARM T），以审查文件中心审查。将不会进行组织的中央测试。将在提交分子测试报告的两个（2）个工作日内通知机构在两（2）个工作日内通知机构的资格状态。在步骤1资格审查后，具有上述已知分子改变的肿瘤患者有资格获得队列Z。没有上述已知分子改变的肿瘤的患者在步骤1之后进行随机分子a，b或c的随机分子变化
• 步骤0的资格标准（预注册）：注意：具有先验或并发性恶性肿瘤的患者的自然病史或治疗没有潜力干扰研究方案的安全性或有效性评估（就治疗医生而言）有资格参加此试验
• 步骤0的资格标准（预注册）：具有已知病史或心脏病症状的患者或心脏毒性剂治疗史（例如蒽环类药物或人类表皮生长因子受体（HER2）导向抗体疗法，但没有事先检查点抑制剂疗法）必须使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。为了符合此试验的资格，患者必须是2B或更高
• 步骤0的资格标准（预注册）：患者必须具有东方合作肿瘤组（ECOG）绩效状态0-1
• 所有治疗臂的步骤1（随机/注册）的资格标准：患者必须符合上面概述的资格标准
• 所有治疗组的步骤1（随机/注册）的资格标准：患者必须具有RECIST版本（V）1.1标准所定义的可测量疾病。必须在随机分组前4周内获得测量
• 所有治疗组的步骤1（随机/注册）的资格标准：患者的预期寿命必须超过3个月

• 所有治疗组的步骤1（随机/注册）的资格标准：任何先前的化学疗法（基于管理时间表）都必须在随机分组/注册之前大于或等于接下来的时间：

  • 在每日或每周时间表中进行的化学疗法/有针对性的口腔疗法必须在随机分组/注册前完成> = 1周
  • 每2周或更长的时间表中进行的任何化学疗法必须在随机分组/注册前完成> = 2周
  • 此外，除非不良事件（AE [s]）在临床上是非显着的和/或在支持治疗方面的不良事件（AE [s]），否则应将患者的回收率等于或小于1级毒性（AE [S]）（由治疗医师确定）
• 所有治疗组的步骤1（随机/注册）的资格标准：白细胞> = 3,000/mcl（在随机分组/注册前2周内获得）
• 所有治疗组的步骤1（随机/注册）的资格标准：绝对中性粒细胞计数> = 1,500/mcl（在随机化/注册前2周内获得）
• 所有治疗组的步骤1（随机/注册）的资格标准：血小板> = 100,000/mcl（在随机/注册前2周内获得）
• 所有治疗组的步骤1（随机/注册）的资格标准：血红蛋白> = 9 g/dl（在随机化/注册前2周内获得）
• 所有治疗组的步骤1（随机/注册）的资格标准：总胆红素= <1.5 x正常的机构上限（ULN）（在随机/注册前2周内获得）
• 所有治疗组的步骤1（随机化/注册）的资格标准：天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸草乙酸乙酰氨基氨基氨基氨基氨基氨基氨基酶[SGOT]）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）（Alt）（血清谷氨酸丙酸氨酸吡夫酸酯透明酯透明剂透明酶[SGPPT] [sgpt）= 2.5 x uln（在随机化/注册前2周内获得）
• 步骤1的资格标准（随机/注册）所有治疗臂：肌酐= <1.5 x ULN或计算出（Cockcroft-Gault Formula）或测量的肌酐清除率> = 50 mL/min/min/1.73 m^2（标准化为身体表面积[BSA]）适用于肌酐水平的患者大于机构正常肌酐= <1.5 x ULN或肌酐清除率> = 50 ml/min/1.73 m^2（在随机/注册前2周内获得）
• 所有治疗组的步骤1（随机/注册）的资格标准：患者必须在28天内由Fridericia（QTCF）校正的Fridericia Formula QTC计算出QT间隔QTC QTC = <500毫秒。
• 所有治疗臂的步骤1（随机/注册）的资格标准：患者必须能够吞咽平板电脑
• 所有治疗臂的步骤1（随机/注册）的资格标准：如果中枢神经系统（CNS）导向治疗后的随访脑成像，治疗的脑转移患者将有资格

• 所有治疗组的步骤1（随机/注册）的资格标准：如果治疗医师确定不需要立即进行CNS特定治疗，并且在此期间不太可能需要立即进行CNS特定治疗，则有资格研究治疗的第一个周期。

  • 患者必须符合以下有关脑转移的标准之一：没有已知脑转移的患者必须在研究随机化/注册前的12周内具有基线脑成像，而不是证明脑转移或患有已知脑转移的患者必须具有基线脑成像和基线完成了所有有症状的脑转移（全脑放射线或放射外科手术；或随机分组前3个月的完整神经外科切除术）> = 4周，在随机分组/注册前4周。它们必须在临床上稳定。不允许已知的瘦脑膜病
• 所有治疗组的步骤1（随机/注册）的资格标准：已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者在有效的抗逆转录病毒疗法上，在注册后6个月内具有无法检测到的病毒载量，有资格参加该试验
• 所有治疗组的步骤1（随机/注册）的资格标准：对于已知的慢性乙型肝炎病毒病史（HBV）感染的患者，如果在注册/随机化时，HBV病毒负荷在抑制治疗时必须是不可检测的
• 所有治疗组的步骤1（随机/注册）的资格标准：必须对具有乙型肝炎病毒（HCV）感染的已知史的患者进行治疗和治愈。对于目前正在治疗的HCV感染患者，如果在注册/随机化时患有无法检测到的HCV病毒负荷，则有资格
• 步骤1（注册）针对臂的其他资格标准：患者已注册到步骤0，针对的ARM和中央审查结果报告报告患者有资格使用ARM T
• 步骤1（注册）针对臂的其他资格标准：ROS1基因重排患者必须在至少一种先前的ROS1靶向治疗（例如Crizotinib）上进行

• 步骤1（注册）针对臂T的其他资格标准：患者必须在至少一条先前的化学疗法或靶向治疗方面进行射线照相（根据当地研究者的临床评估）进行进展，但对先前数量的数量没有限制。允许事先免疫疗法，但不需要。允许先前用化学疗法的贝伐单抗。

  • 注意：如果患者在先前的辅助铂基化学疗法后6个月内复发，则应满足先前化疗的要求，或者在先前放疗加铂基化学疗法后6个月内复发
  • 注意：不可切除的III期NSCLC患者接受了化学疗法和辐射，然后巩固杜瓦卢马布（Durvalumab），然后进行进展，如果发生在2剂durvalumab之后发生，则有必要进行进展。还允许先前用化学疗法的贝伐单抗
• 步骤2的资格标准（跨臂Z）：患者必须在注册时已满足步骤1的所有资格要求，以便符合步骤2
• 步骤2资格标准（跨界臂Z）：患者在> = 2 = 2个疗程后，每个恢复标准必须患有放射线检查性疾病。
• 步骤2资格标准（跨界臂Z）：必须在第1步的最后剂量治疗给药后4周内注册患者
• 步骤2资格标准（跨臂Z）：患者必须具有0-2之间的ECOG性能状态
• 步骤2资格标准（跨界臂Z）：患者必须恢复到基线（前1）或不良事件的常见术语标准（CTCAE）v.5.0 = <由于所有先前疗法而引起的毒性1级，除脱发和其他疗法外，非链式不利事件（AES）
• 步骤2资格标准（跨臂Z）：白细胞> = 3,000/mcl（在随机分组/注册前2周内获得）
• 步骤2资格标准（跨臂Z）：绝对中性粒细胞计数> = 1,500/mcl（在随机分组前2周内获得）
• 步骤2资格标准（跨臂Z）：血小板> = 100,000/mcl（在随机分组/注册前2周内获得）
• 步骤2资格标准（跨臂Z）：血红蛋白> = 9 g/dl（在随机分组/注册前2周内获得）
• 总胆红素= <<1.5 x机构ULN（在随机分组前2周内获得）
• 步骤2资格标准（跨臂Z）：天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸草乙酰乙酰乙激酶[SGOT]）和丙氨酸氨基转移酶（Alt）（Alt）（血清谷氨酸丙氨酸酯Trymaminase [sgpt] [sgpt] = <2.5 x ULN（EPPER）进行随机化/注册）
• 步骤2资格标准（跨臂Z）：肌酐= <1.5 x ULN或计算（Cockcroft-Gault配方）或测量的肌酐清除率> = 50 ml/min/min/1.73 m^2（归一化为BSA）的肌酸水平更大的患者是机构正常肌酐= <1.5 x ULN或肌酐清除率> = 50 mL/min/1.73 m^2（在随机化/注册前2周内获得）的1.5倍。
• 步骤2资格标准（跨臂Z）：患者必须在注册前28天内由Fridericia公式（QTCF）计算出的QT间隔= <500 ms

排除标准：

• 所有治疗组的步骤1（随机/注册）的资格标准：患者必须在2周内进行任何事先进行骨转移的放射治疗，或者在随机分组/注册前4周内进行任何其他放射治疗
• 步骤的资格标准