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出境医 / 临床实验 / 急性淋巴细胞白血病1 - 45年的参与者的治疗研究方案

急性淋巴细胞白血病1 - 45年的参与者的治疗研究方案

研究描述
简要摘要：
Alltodecter收集了以前成功治疗儿童和年轻人的经验，所有这些都来自许多著名的研究小组，成为一个新的总体协议，这既是该年龄段的所有分层和所有人的全面系统作为研究设计中包括的几项随机和介入试验的基础。

病情或疾病 干预/治疗阶段
白血病，急性淋巴细胞药物：省略的阿霉素药物：省略长春新碱+地塞米松豆类药物：乌诺祖珠单抗臭氧蛋白+标准维持治疗药物：伊马替尼药物：6-茶氨酸+标准维护治疗药物：Blinatumomomab阶段3

展示显示详细说明
学习规划
研究信息的布局表
研究类型 ：介入（临床试验）
估计入学人数 ： 6430名参与者
分配：随机
干预模型：顺序分配
干预模型描述：带风险分层的主协议。风险分层的组将分别以单臂（TKI）和（Blinatumomob）和并行（R1/R2/R3）模型进行非随机或随机干预措施。
掩蔽：无（打开标签）
主要意图：治疗
官方标题： Alltogether1-针对儿童和年轻人（1-45岁）的全联盟的治疗研究方案，新诊断为白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病（ALL）
实际学习开始日期 ： 2020年7月14日
估计的初级完成日期 ： 2027年6月30日
估计 学习完成日期 ： 2032年6月30日
武器和干预措施
手臂 干预/治疗
无干预：R1 -SR标准组
接受标准治疗的标准风险臂（包括阿霉素在内的延迟强化）。
实验：R1 -SR实验组
标准风险臂，接收无阿霉素IV 3 x 30 mg/m2/剂量的延迟强化。
药物：省略阿霉素
遗漏静脉阿霉素

无干预：R2-红外标准组
延迟强化的标准处理，包括阿霉素和维持，包括长墨蛋白+地塞米松脉冲。
实验：R2-红外实验组A
在延迟强化阶段省略阿霉素IV 3 x 30 mg/m2/剂量的标准处理。
药物：省略阿霉素
遗漏静脉阿霉素

无干预：R3- IR -HIGH标准组
中级风险高臂接受标准维护治疗。
实验：R3-Ino- IR-高实验组
Inotuzumab IV 0.5 mg/m2，在第253、260、267天以及274、281、288的第288天给予。
药物：Inotuzumab Ozogamicin+标准维护疗法
维护治疗前添加静脉静脉局息
其他名称：Besponsa+维护治疗

实验：ABL级融合干预
除了标准的IR-HIGH化学疗法外，从第15或30天（取决于年龄）到治疗结束（第106周），每天给予伊马替尼PO 340 mg/m2。
药物：伊马替尼
po imatinib

实验：R3团队 - IR-高实验组
除标准维护疗法外，每天给予6-二瓜氨酸PO，2,5-12,5 mg/m2。
药物：6-二瓜氨酸+标准维护治疗
在标准维护疗法中添加PO 6-羟氨酸

实验：alltogether1 ds blinatumomab干预
Blinatumomab IV，5 mcg/m2/天，最多28 mcg/day（方案中的详细剂量）持续输注。两次28天的课程之间有两周的免费治疗间隔。 Blinatumomab课程取代了适用于唐氏综合症患者的标准方案中的合并1和合并2。
药物：Blinatumomab
静脉注射Blinatumomab
其他名称：blincyto

实验：R2-红外实验组B
在维护阶段省略每月脉冲1,5 mg/m2/剂量的每月脉冲IV 1,5 mg/m2/剂量和5天的地塞米松PO 6 mg/m2/day的标准处理。
药物：省略长春新碱+地塞米松脉冲
省略长春新碱+地塞米松脉冲

结果措施
主要结果指标 ：
  1. 整个方案的无事件生存期（EFS）[时间范围：从诊断时间开始的5年估计值将进行衡量，但将确保这些估计值的足够随访：至少5年的随访。这是给出的
    如该协议中所定义的，整个协议的主要端点（与构成联盟的参与研究组的遗留协议相比）是无事件生存（EFS）。

  2. TKI干预的无事件生存期（EFS）[时间范围：从TKI开始（第15天或第30天），将测量5年的估计，但将确保这些估计值足够的随访：至少5年除unotuzumab随机化以外的所有干预措施（至少2年随访）外，所有干预措施的随访。这是给出的
    TKI干预的主要端点是协议中定义的无事件生存（EFS），从TKI的开始到事件或随访结束

  3. 将测量无病生存期（DFS）R1 + R2 [时间范围：5年和8年估计值，但将确保这些估计值的足够随访：至少5年的随访。这是给出的
    随机化1和2的主要终点是无病生存（DFS） - 如从随机化时期计算的规程中所定义的

  4. 将测量无病生存期（DFS）R3 [时间范围：从随机化时期开始的5年估计值，但将确保这些估计的足够随访：至少2年的随访]
    随机化3和ABL级融合干预的主要终点是无疾病的生存（DFS） - 如从随机化时期计算（R3）和TKI-Therapy（ABL级融合干预）开始的协议计算中所定义的。 。

  5. Blinatumomab 1周期后的MRD响应[时间范围：第一次Blinatumomab Infusion +/- 1周的结束]
    在blinatumomab的一个周期结束时，患有无法检测的MRD（“完全MRD反应”）的患者的比例（+/- 1周）


次要结果度量 ：
  1. 整个协议的总生存期（OS）[时间范围：5年估计值将被衡量，但将确保这些估计值的足够随访：至少5年的随访。这是给出的
    总体生存定义为从诊断到死亡或随访的时间的时间，用于存活的患者。

  2. R1 + R2的总生存期（OS）[时间范围：5年和8年估计值，但将确保这些估计值足够的随访：至少5年的随访。这是给出的
    总体生存定义为从随机化到死亡或随访的时间的时间。

  3. R3的总生存率（OS）[时间范围：5年估计值将被衡量，但将确保这些估计的足够随访：至少2年随访]
    总体生存定义为从随机化到死亡或随访的时间的时间。

  4. 与DNA-TG相关的R3团队的总生存期（OS）[时间范围：将测量5年估计值，但将确保这些估计值足够的随访：至少2年的随访]
    与DNA-TG有关的上述定义的总生存期。

  5. TKI的总生存率（OS）[时间范围：5年估计值将被衡量，但将确保这些估计值的足够随访：至少5年随访（TKI）。这是给出的
    从TKI开始到死亡或随访的时间，定义为存活患者的时间的时间

  6. AllTogether1 DS的总生存期（OS）[时间范围：将测量5年估计值，但将确保这些估计值足够的随访：至少5年的随访。这是给出的
    总体生存定义为从短脂蛋白的开始到死亡或随访的时间的时间

  7. 诱导死亡[时间范围：从诊断到缓解前的死亡（最早的第29天），或者在没有CR第29天，诱导和整合1（协议第99天 - 下降）以及3个高风险块的情况下（协议第134天 - 所有其他患者）]
    在协议中描述的时间范围内，死亡和累积死亡发生率的患者的比例以及累积的死亡发生率（CR）

  8. 抗性疾病[时间范围：从诊断到达到完全缓解（最早的第29天），或者在没有CR第29天，诱导后的评估和巩固1（协议日99降低患者）以及3个高危的情况下进行评估。块（协议第134天 - 其他患者）]
    如规程所述，患者的比例以及抗性疾病的累积发生率。感应死亡是竞争风险。

  9. 整个方案的复发累积发生率[时间范围：5年估计值将被衡量，但将确保这些估计值的足够随访：至少5年的随访。这是给出的
    从实现的时间或随访结束中定义的重新恢复到复发的时间。第二个恶性肿瘤，作为竞争事件的完全缓解中的死亡。

  10. R1 + R2复发的累积发生率[时间范围：5年和8年估计值，但将确保这些估计值的足够随访：至少5年的随访。这是给出的
    从随机化到复发的时间，如协议或随访结束所定义的时间。第二个恶性肿瘤，作为竞争事件的完全缓解中的死亡。

  11. R3的累积发病率复发[时间范围：将测量5年估计值，但将确保这些估计的足够随访：至少2年随访]
    从随机化到复发的时间，如协议或随访结束所定义的时间。第二个恶性肿瘤，作为竞争事件的完全缓解中的死亡。

  12. 与DNA-TG相关的R3团队的累积发病率复发[时间范围：5年估计值，但将确保这些估计的足够随访：至少2年的随访]
    R3团队与DNA-TG相关的R3定义的复发发生率。第二个恶性肿瘤，作为竞争事件的完全缓解中的死亡。

  13. R3的累积发生率CD22阴性复发[时间范围：将测量5年估计，但将确保这些估计值的足够随访：至少2年随访]
    从随机化到复发的时间，没有在协议或随访结束中定义的CD22表达的时间。第二个恶性肿瘤，完全缓解的死亡以及CD22表达作为竞争事件的复发。

  14. TKI的累积发病率复发[时间范围：将测量5年估计值，但将确保这些估计的足够随访：至少5年随访]
    从TKI的开始到在协议或随访结束中定义的复发时间。第二个恶性肿瘤，作为竞争事件的完全缓解中的死亡。

  15. AllTogether1 DS的累积发病率复发[时间范围：将测量5年估计，但将确保这些估计值足够的随访：至少5年随访]
    从Blinatumomab的开始到在协议或随访结束中定义的复发的时间。第二个恶性肿瘤，作为竞争事件的完全缓解中的死亡。

  16. AllTogether1 DS的CD19负复发的累积发生率[时间范围：5年估计值将得到测量，但将确保这些估计值足够的随访：至少5年的随访]
    从Blinatumomab的开始到CD19负面复发，如协议或随访结束所定义的时间。第二个恶性肿瘤，完全缓解的死亡和CD19作为竞争事件的阳性复发。

  17. 整个方案的第二个恶性肿瘤（SMN）的累积发生率[时间范围：5年估计值将得到测量，但将确保这些估计值的足够随访：至少5年的随访。这是给出的
    从方案或随访结束中定义的第二次恶性肿瘤的诊断到诊断第二次恶性肿瘤的时间。作为竞争事件的完全缓解中的复发和死亡。

  18. R1+R2的第二次恶性肿瘤的累积发生率[时间范围：5年和8年估计值，但将确保这些估计值的足够随访：至少5年的随访。这是给出的
    从随机化到诊断第二次恶性肿瘤的时间，如方案或随访结束所定义的时间。作为竞争事件的完全缓解中的复发和死亡。

  19. R3的第二次恶性肿瘤的累积发生率[时间范围：5年估计值，但将确保这些估计的足够随访：至少2年的随访。这是给出的
    从随机化到诊断第二次恶性肿瘤的时间，如方案或随访结束所定义的时间。作为竞争事件的完全缓解中的复发和死亡。

  20. R3团队与DNA-TG相关的第二次恶性肿瘤的累积发生率[时间范围：5年估计值，但将确保这些估计值足够的随访：至少2年的随访。这是给出的
    R3团队与DNA-TG相关的上述第二个恶性肿瘤的累积发生率。作为竞争事件的完全缓解中的复发和死亡。

  21. TKI第二次恶性肿瘤的累积发生率[时间范围：将测量5年估计值，但将确保这些估计值足够的随访：至少5年的随访。这是给出的
    从TKI开始到诊断第二次恶性肿瘤的诊断，如方案或随访结束所定义的。作为竞争事件的完全缓解中的复发和死亡。

  22. AllTogether1 DS的第二次恶性肿瘤的累积发生率[时间范围：将测量5年估计，但将确保这些估计值的足够随访：至少5年的随访。这是给出的
    从Blinatumomab的开始到诊断第二种恶性肿瘤的诊断，如规程或随访结束时所定义的。作为竞争事件的完全缓解中的复发和死亡。

  23. 整个方案完全缓解死亡的累积发生率[时间范围：将测量5年估计，但将确保这些估计值足够的随访：至少5年的随访。这是给出的
    从协议或随访结束中定义的完全缓解到完全缓解的完全缓解的时间。复发和第二个恶性肿瘤作为竞争事件。

  24. R1+R2完全缓解死亡的累积发生率[时间范围：5年和8年估计值，但将确保这些估计值足够的随访：至少2年的随访。这是给出的
    从随机化到死亡的时间完全缓解，如协议或随访结束所定义的时间。复发和第二个恶性肿瘤作为竞争事件。

  25. R3完全缓解死亡的累积发生率[时间范围：将测量5年估计，但将确保这些估计的足够随访：至少2年随访]
    从随机化到死亡的时间完全缓解，如协议或随访结束所定义的时间。复发和第二个恶性肿瘤作为竞争事件。

  26. TKI完全缓解死亡的累积发生率[时间范围：将测量5年的估计，但将确保这些估计的足够随访：至少5年随访]
    从TKI开始到死亡的时间，如协议或随访结束所定义的完全缓解。复发和第二个恶性肿瘤作为竞争事件。

  27. Alltogether1 DS完全缓解死亡的累积发生率[时间范围：将测量5年估计，但将确保这些估计的足够随访：至少5年的随访]
    从Blinatumomab的开始到完全缓解的时间，如协议或随访结束所定义的。复发和第二个恶性肿瘤作为竞争事件。

  28. 整个方案中与治疗相关的死亡率的累积发生率[时间范围：将测量5年估计值，但将确保这些估计值足够的随访：至少5年的随访。这是给出的
    从诊断到诱导期间死亡的时间，完全缓解或第二次恶性肿瘤死亡（如果与SMN治疗无关）。

  29. 与治疗相关的死亡率R1+R2的累积发生率[时间范围：5年和8年估计值，但将确保这些估计值足够的随访：至少2年的随访。这是给出的
    从随机化到死亡的时间完全缓解或死于第二次恶性肿瘤（如果与SMN处理无关）。

  30. 与治疗相关的死亡率R3的累积发生率[时间范围：将测量5年估计，但将确保这些估计值足够的随访：至少2年随访]
    从随机化到死亡的时间完全缓解或死于第二次恶性肿瘤（如果与SMN处理无关）。

  31. 与治疗相关的死亡率TKI的累积发生率[时间范围：将测量5年估计，但将确保这些估计值足够的随访：至少5年随访]
    从TKI开始到死亡的时间完全缓解或死亡，第二次恶性肿瘤（如果与SMN治疗无关）。

  32. 整个方案的白血病特定死亡率[时间范围：5年估计值将被衡量，但将确保这些估计值的足够随访：至少5年的随访。这是给出的
    从诊断到抗性疾病或复发后的死亡时间，如规程中所定义的。

  33. R1+R2的白血病特异性死亡率[时间范围：5年和8年估计值，但将确保这些估计值的足够随访：至少5年的随访。这是给出的
    从随机化到复发后死亡的时间 - 如协议中所定义的。

  34. R3的白血病特异性死亡率[时间范围：将测量5年估计值，但将确保这些估计的足够随访：至少2年随访]
    从随机化到复发后死亡的时间 - 如协议中所定义的。

  35. TKI的白血病特异性死亡率[时间范围：将测量5年估计，但将确保这些估计的足够随访：至少5年随访]
    从TKI开始到复发后死亡的时间 - 如协议中所定义。

  36. 在整个方案和TKI干预中，每个治疗相的特殊关注事件发生率（AESIS）[时间范围：从诊断时间开始，每次治疗期（在维护的中间额外额外），每年一次直到停产5年治疗。这是给出的
    协议中定义的19个Aesis的累积发生率

  37. 特殊关注不良事件的发生率（AESIS）额外评估（R1+R2）[时间范围：估计在维护开始后3个月（R1+R2）和维护结束时估计AESIS的累积发生率（R2）]
    协议中定义的4个附加AESIS的累积发生率

  38. 特殊关注不利事件的发生率（AESIS）额外评估（R3）[时间范围：维护结束时估计的Aesis的累积发生率。这是给出的
    协议中定义的3个附加AESIS的累积发生率

  39. 与R3相关的严重不良事件（SAE）和不良事件（AES）的发生率[时间范围：从随机性到维护治疗结束（大约77周的随机化时间）]
    协议中定义的SAE和AES（具有限制）的累积发生率

  40. 毒性R1+R2的定量度量[时间范围：从随机化的时间，延迟强化后的评估和维护开始后6周
    天：在医院，患有IV抗生素，具有IV镇痛药，并具有IV营养支持

  41. 类固醇暴露的代谢后果（R2）[时间范围：在治疗结束时（从随机化约94周）和停用治疗后的5年]
    BMI的测量

  42. R3团队的无疾病生存期（DFS）与DNA-TG的关联[时间范围：从随机化时期开始的5年估计值，但将确保这些估计值适当的随访：至少2年跟随-向上 ]
    无疾病生存（DFS） - 上述与DNA-TG相关的定义。

  43. R3团队的正弦障碍综合征（SOS）和结节再生增生（NRH）的累积发生率[时间范围：随访结束时估计的SOS/NRH累积发生率。这是给出的
    从随机化到诊断SOS或NRH的时间，如协议或随访结束所定义的时间。

  44. R3团队的骨坏死的累积发生率[时间范围：随访结束时估计的骨坏死的累积发生率。这是给出的
    Time from randomisation until diagnosis of osteonecrosis as defined in the protocol or end of follow-up.

  45. Event-free survival (EFS) for ALLTogether1 DS [ Time Frame: From the start of Blinatumomab, 5 year estimate will be measured but adequate follow-up for this estimate will be ensured: at least 5 years follow-up.这是给出的
    Event-free survival as defined in the protocol, from the start of Blinatumomab until death from any cause, relapse, second malignancy, protocol therapy failure (MRD>1% after 2 cycles blinatumomab and Augmented BFM consolidation) or end of follow-up.

  46. Incidence of Blinatumomab refractory disease for ALLTogether1 DS [ Time Frame: From the start of Blinatumomab until end of 2nd cycle of Blinatumomab (each cycle is 4 weeks followed by a 2-week treatment free period) ]
    Incidence of progressive disease under Blinatumomab treatment or MRD ≥1% at the end of the 2nd cycle of Blinatumomab.

  47. Incidence of Protocol Therapy Failure for ALLTogether1 DS [ Time Frame: From the start of Blinatumomab until the end of Consolidation 1 (85-140 days: 15-70 days of Blinatumomab therapy + 70 days of Consolidation 1) ]
    Incidence of patients who have MRD ≥1 % post 2 cycles of Blinatumomab followed by Augmented BFM consolidation, corresponding to original protocol day 99, or unchanged/increasing MRD during Augmented BFM consolidation corresponding to original protocol day 57.


其他结果措施：
  1. 6-mercaptopurine and Methotrexate metabolite pharmacokinetics (ie Ery-TGN/MeMP/MTXpg) for R3-TEAM [ Time Frame: From start of Maintenance therapy until the end of Maintenance therapy (protocol week 37 until protocol week 108) ]
    Measurements of metabolites Ery-TGN/MeMP/MTXpg during Maintenance therapy.

  2. Abnormal liver function parameters (including hypoglycemia) for R3-TEAM [ Time Frame: From start of Maintenance therapy until the end of Maintenance therapy (protocol week 37 until protocol week 108) ]
    Liver function parameters including hypoglycemia during Maintenance therapy


资格标准
有资格信息的布局表
有资格学习的年龄： 1 Year to 45 Years (Child, Adult)
有资格学习的男女：全部
接受健康的志愿者：不
标准

纳入标准：

  • Patients newly diagnosed with T-lymphoblastic (T-cell) or B-lymphoblastic precursor (BCP) leukaemia (ALL) according to the WHO-classification of Tumours of Haematopoetic and Lymphoid Tissues (Revised 4th edition 2017) and with a diagnosis confirmed by an accredited laboratory at a participating paediatric oncology or adult haematology centre.
  • Age ≥ 365 days and < 46 years (one day before 46th birthday) at the time of diagnosis.
  • Informed consent signed by the patient and/or parents/legal guardians according to country-specific age-related guidelines (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2015/12/WC500199234.pdf ).
  • The ALL diagnosis should be confirmed by an accredited laboratory at a participating paediatric oncology or adult haematology centre.
  • The patient should be diagnosed and treated at a participating paediatric oncology or adult haematology centre in the participating countries.
  • The patient should be a resident in one of the participating countries on a permanent basis or should intend to settle in a participating country, for instance by an application for asylum. Patients who are visiting the country as tourists should not be included. However, returning expatriots with primary diagnosis abroad may be included if no treatment has been administered and the diagnostic procedures are repeated at a participating centre.
  • All women of childbearing potential (WOCBP) have to have a negative pregnancy test within 2 weeks prior to the start of treatment.
  • For each intervention/randomisation an additional set of inclusion-criteria is provided.

排除标准：

  • Age < 365 days at diagnosis (infant ALL) or >45 years at diagnosis.
  • Patients with a previous malignant diagnosis (ALL as a second malignant neoplasm - SMN).
  • Relapse of ALL.
  • Patients with mature B-ALL (as defined by Surface Ig positivity or documented presence of one of the t(8;14), t(2;8), t(8;22) translocations and breakpoint as in B-ALL).
  • Patients with Ph-positive ALL (documented presence of t(9;22)(q34;q11) and/or of the BCR/ABL fusion transcript). These patients will be transferred to an adequate trial for t(9;22) if available.
  • ALL prone syndromes (eg Li-Fraumeni syndrome, germline ETV6 mutation), except for Down syndrome. Exploration for such ALL prone syndromes is not mandatory.
  • Treatment with systemic corticosteroids (>10mg/m2/day) for more than one week and/or other chemotherapeutic agents in a 4-week interval prior to diagnosis (pre-treatment).
  • Pre-existing contraindications to any treatment according to the ALLTogether protocol (constitutional or acquired disease prior to the diagnosis of ALL preventing adequate treatment).
  • Any other disease or condition, as determined by the investigator, which could interfere with the participation in the study according to the study protocol, or with the ability of the patients to cooperate and comply with the study procedures.
  • Women of childbearing potential who are pregnant at the time of diagnosis.
  • Women of childbearing potential and fertile men who are sexually active and are unwilling to use adequate contraception during therapy. Efficient birth control is required.
  • Female patients, who are breast-feeding.
  • Essential data missing from the registration of characteristics at diagnosis (in consultation with the protocol chair).
  • For each intervention/randomisation an additional set of exclusion-criteria is provided.
联系人和位置

联系人
位置联系人的布局表
Contact: Global Clinical Trial Manager ALLTogether1 +46 8 524 800 00 karin.flood@ki.se

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