• 血液学反应[时间范围：在1、2、3、6和12个月以及此后每年]
• 复发[时间范围：在1、2、3、6和12个月和此后每年]
• 克隆进化到PNH，骨髓中的克隆染色体种群，形态的骨髓增生或急性白血病[时间范围：在1、2、3、6和6和12个月和12个月和12个月时]
• 总生存期[时间范围：5年（60个月）]
• 重新开始使用环孢菌素和/或Eltrombopag治疗的复发受试者的血液学反应[时间范围：在1、2、3、6和12个月和每年的1、2、3、6和12个月和每年]
• 从H-ATG的自由[时间范围：在1、2、3、6和12个月以及此后每年的自由]

背景：

严重的性贫血（SAA）是一种罕见而严重的血液疾病。它导致免疫系统反对骨髓细胞。 SSA的标准治疗方法是3种药物（环孢菌素[CSA]，Eltrombopag [EPAG]和马抗胸腺细胞球蛋白[H-ATG]）的组合。研究人员想看看在给他们H-ATG之前，在较低剂量的CSA中以较低剂量的CSA启动人员很有帮助。

客观的：

要了解早期使用CSA和EPAG的口服疗法对于患有SAA并且没有接受免疫抑制疗法和EPAG治疗的人来说是安全有效的。

合格：

SAA 3岁及以上的人

设计：

参与者将被筛选：

病史

体检

心电图

血液检查

家史

骨髓活检

目前的药物。

参与者可以通过电话会议远程筛选。

参与者将服用较低的口服CSA和EPAG。他们将每天两次服用CSA，持续6个月。他们将服用EPAG 6个月。那些无法在72小时内访问NIH临床中心的人将开始在家服药。他们将每周与NIH员工打电话，直到他们访问临床中心。

参与者可以在临床中心获得H-ATG 4天。为此，他们将放置一个中央线。它是插入脖子，胸部或手臂静脉的塑料管。

参与者将在整个研究期间重复大多数筛选测试。

参与者将在研究开始后的3个月，6个月和每年在临床中心进行随访。

严重的相位性贫血（SAA）是一种威胁生命的骨髓衰竭，其特征是全血细胞减少症和低细胞骨髓。在年轻患者中，同种异体骨髓移植是治愈性的，但是年龄较大和/或缺乏合适的供体的应用有限。作为移植的替代方法，免疫抑制治疗（IST）提供了持久的恢复和相似的长期存活。大约有2/3的患者患有马抗胸腺细胞球蛋白（H-ATG）和环孢菌素（CSA）的患者有血数恢复，但25-30％的患者没有反应，而30-40％的人会复发。部分恢复和复发的可能解释是消除自身反应性T细胞和干细胞储备不足。

血小板素（TPO）是造血干细胞更新和存活的关键调节剂。为了提高血液学反应率，我们的小组评估了TPO的合成模拟物的Eltrombopag（EPAG）的添加，以在治疗Na（SQRRoot）VE SAA中添加。这种组合的完全响应率提高到约50％，总响应率达到80％，均优于历史对照。该方案于2018年11月获得了FDA批准。在一项欧洲随机研究中，联合治疗现在正在测试。此外，国际上已经制定了方案，以确定在没有ATG的国家中，EPAG和CSA是否足以改善血液计数。

长期并发症，复发和克隆进化，EPAG的添加并不比我们的历史队列更糟，但仍然是一个问题。克隆进化发生在10-15％的患者中，被定义为骨髓增生综合征或急性髓样白血病的发展，具有特征性的非倍倍性细胞遗传学异常，尤其是单肌7q或Deletion 7q。没有预测工具可以识别这两个长期事件中的任何一个风险较高的患者。

由于SAA是一种罕见的疾病，因此建议在专业中心进行治疗。但是，到达此类中心和开始治疗的延迟很常见。从目前对疾病的理解，在此期间，细胞的免疫破坏正在进行中，可能会影响短期和长期结局。我们提议早期剂量CSA（2mg/kg/day）和EPAG的早期开始，以减少正在进行的免疫破坏并刺激HSPC，同时等待全面工作并转移到临床中心（CC）。

这项研究的目的是基于当地医生进行的诊断测试，并在此处对专家的解释来测试在到达NIH之前启动口腔疗法的可行性和安全性。治疗将远程开始，但在血液学分支研究小组的完整指导和监督下开始。除了获得完全反应的患者外，所有患者将在CC完成工作后接受标准的三种药物方案。该研究的主要终点将是评估可行性和安全性作为误诊的综合度量，不遵守该方案或未能在启动治疗后的8周内在临床中心建立护理和TRSAE（与治疗相关的严重不良事件）。在特殊情况下，可以延长8周的初始治疗期。次要终点是里程碑时间点的响应率，复发，整体生存和克隆进化。

• 药物：Eltrombopag
  在3至11yo（75 mg）之间的12至17岁之间（成人剂量为150mg）之间3至5 yo（2.5 mg/kg）
• 药物：环孢菌素

  H- ATG开始的第1天：2mg/kg/天的嘴（所有受试者）

  每12小时（12yo及以上）每12个小时（12年及以上）进行H-ATG到第6：3 mg/kg/剂量的嘴，每12小时进行一次嘴（小于12yo）

  第6个月到24个月：根据回应进行调整的剂量

• 药物：马抗甲状腺细胞 - 全球蛋白

  H-ATG的剂量为40 mg/kg/天4天（静脉注射约4小时）

  注意：在远程启动口服治疗后最初的NIH访问中获得完全反应的患者中省略了

• 纳入标准：

  1. 年龄> = 3岁
  2. 重量> 12公斤
  3. 严重的性贫血：

• 骨髓细胞<30％（不包括淋巴细胞），至少两个：

  • 绝对嗜中性粒细胞计数<500/微晶
  • 血小板计数<20,000/microliter
  • 绝对网状细胞计数<60,000/微晶

排除标准：

1. 已知诊断或高度怀疑范科尼贫血或其他宪法骨髓衰竭综合征
2. 在研究进入涉及7号染色体或复杂核型的研究后进行的细胞遗传学的克隆疾病的证据。如果未完成或正在等待的细胞遗传学，则不会排除患者
3. 先前的免疫抑制疗法（ATG，环孢菌素，Alemtuzumab和高剂量环磷酰胺）或Eltrombopag的过程
4. SGOT或SGPT>正常或总胆红素的上限> 2.5倍> 1.5 x正常上限
5. 患有肝硬化的受试者（由研究者确定）。
6. 未接受抗逆转录病毒疗法的人类免疫缺陷病毒（HIV）的受试者具有可检测的HIV RNA病毒载量，并且CD4细胞计数<200/microliter，或正在接受与研究药物相互作用的抗逆转录病毒疗法。如果艾滋病毒测试尚待或不可用，将不会排除受试者。
7. 肾小球过滤率（GFR）<40 ml/min/1.73m^2
8. 对EPAG或其成分的高敏性
9. 感染不足以应对适当的治疗
10. 垂死状态或并发肝，肾脏，心脏，神经系统，肺部，传染性或代谢性疾病如此严重，以至于它将排除患者耐受方案治疗的能力，或者可能在7-10天内死亡。
11. 接受活跃化学治疗或服用血液学作用的药物的癌症的潜在受试者将不合格
12. 无法理解研究的研究性质，或给予知情同意书或没有合法授权的代表或代理人，可以提供知情同意。
13. 无法吞咽
14. 无法参加音频/视频电信
15. 无法将研究药物运送给参与者

16. 病史或目前对心脏病的诊断表明参加研究的患者有明显的安全风险，例如不受控制或严重的心脏病，

    包括以下任何一项：最近的心肌梗塞（在过去6个月内），不受控制的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛（在过去6个月内），临床意义（症状）心律不齐（例如，持续的心室心动过速，以及临床上的第二或第三或第三或第三或第三或第三或第三或第三或第三或第三或第三或无起搏器的学位AV块。），长QT

    综合征，特发性猝死的家族史，先天性长QT综合征或心脏复极异常的其他风险因素，如研究者所确定。

17. 心脏功能受损，例如：使用Fridericia校正（QTCF）在筛查ECG上进行校正QTC> 450毫秒（使用三级ECG），其他临床意义的心血管疾病（例如，不受控制的高血压，不稳定的高血压，不稳定的高血压），已知的结构性异常的病史（例如心肌病）。
18. 同时参加在入学前30天内或在研究产品的5半时参与研究研究，以更长的者为准。注意：允许疾病注册中心的平行入学。
19. 已知的血栓形成危险因素。例外：参与研究的潜在益处大于研究人员确定的血栓栓塞事件的潜在风险。

20. 具有育儿潜力的妇女被定义为所有在生理上能够怀孕的妇女，除非她们在研究治疗期间使用避孕方法。基本避孕方法包括：

    - 完全节制（当这与受试者的首选和通常的生活方式一致时。周期性节制（例如，日历，排卵，症状热，膨胀后，

    方法）和提取不是可接受的避孕方法

    • 女性灭菌（有或没有子宫切除术进行手术双侧卵巢切除术），总子宫切除术或在接受研究治疗之前至少六周。仅在卵形切除术的情况下，只有在妇女的生殖状态已通过随访激素水平评估证实
    • 男性灭菌（至少在筛查前6个月）。流动性男性伴侣应该是该主题的唯一合作伙伴
    • 避孕的障碍方法：避孕套或闭合帽。对于英国：带精子泡沫/凝胶/胶片/奶油/阴道栓剂

    • 使用口服，注入或植入的避孕药或放置宫内装置（IUD）或宫内系统（IUS）或其他形式的激素避孕药的避孕或放置的荷尔蒙避孕方法（失败率<1％），例如激素阴道戒指，或透皮激素避孕。

      • 如果使用口服避孕药，则在接受学习治疗之前至少要在同一药丸上稳定。
21. 在筛查或预剂量的第1天，疗养或怀孕的女性（阳性血清或尿液B-Human绒毛膜促性腺激素（B-HCG）妊娠试验）或预剂
22. 性活跃的男性在治疗期间服用药物时，除非在服药期间使用避孕套，否则在停止治疗后的7天（对于遗传毒性化合物]），在此期间不应父亲。血管切除的男性以及与男性伴侣的性交期间还需要使用避孕套，以防止通过精液递送药物。

• 血液学反应[时间范围：在1、2、3、6和12个月以及此后每年]
• 复发[时间范围：在1、2、3、6和12个月和此后每年]
• 克隆进化到PNH，骨髓中的克隆染色体种群，形态的骨髓增生或急性白血病[时间范围：在1、2、3、6和6和12个月和12个月和12个月时]
• 总生存期[时间范围：5年（60个月）]
• 重新开始使用环孢菌素和/或Eltrombopag治疗的复发受试者的血液学反应[时间范围：在1、2、3、6和12个月和每年的1、2、3、6和12个月和每年]
• 从H-ATG的自由[时间范围：在1、2、3、6和12个月以及此后每年的自由]

背景：

严重的性贫血（SAA）是一种罕见而严重的血液疾病。它导致免疫系统反对骨髓细胞。 SSA的标准治疗方法是3种药物（环孢菌素[CSA]，Eltrombopag [EPAG]和马抗胸腺细胞球蛋白[H-ATG]）的组合。研究人员想看看在给他们H-ATG之前，在较低剂量的CSA中以较低剂量的CSA启动人员很有帮助。

客观的：

要了解早期使用CSA和EPAG的口服疗法对于患有SAA并且没有接受免疫抑制疗法和EPAG治疗的人来说是安全有效的。

合格：

SAA 3岁及以上的人

设计：

参与者将被筛选：

病史

体检

心电图

血液检查

家史

骨髓活检

目前的药物。

参与者可以通过电话会议远程筛选。

参与者将服用较低的口服CSA和EPAG。他们将每天两次服用CSA，持续6个月。他们将服用EPAG 6个月。那些无法在72小时内访问NIH临床中心的人将开始在家服药。他们将每周与NIH员工打电话，直到他们访问临床中心。

参与者可以在临床中心获得H-ATG 4天。为此，他们将放置一个中央线。它是插入脖子，胸部或手臂静脉的塑料管。

参与者将在整个研究期间重复大多数筛选测试。

参与者将在研究开始后的3个月，6个月和每年在临床中心进行随访。

严重的相位性贫血（SAA）是一种威胁生命的骨髓衰竭，其特征是血细胞减少' target='_blank'>全血细胞减少症和低细胞骨髓。在年轻患者中，同种异体骨髓移植是治愈性的，但是年龄较大和/或缺乏合适的供体的应用有限。作为移植的替代方法，免疫抑制治疗（IST）提供了持久的恢复和相似的长期存活。大约有2/3的患者患有马抗胸腺细胞球蛋白（H-ATG）和环孢菌素（CSA）的患者有血数恢复，但25-30％的患者没有反应，而30-40％的人会复发。部分恢复和复发的可能解释是消除自身反应性T细胞和干细胞储备不足。

血小板素（TPO）是造血干细胞更新和存活的关键调节剂。为了提高血液学反应率，我们的小组评估了TPO的合成模拟物的Eltrombopag（EPAG）的添加，以在治疗Na（SQRRoot）VE SAA中添加。这种组合的完全响应率提高到约50％，总响应率达到80％，均优于历史对照。该方案于2018年11月获得了FDA批准。在一项欧洲随机研究中，联合治疗现在正在测试。此外，国际上已经制定了方案，以确定在没有ATG的国家中，EPAG和CSA是否足以改善血液计数。

长期并发症，复发和克隆进化，EPAG的添加并不比我们的历史队列更糟，但仍然是一个问题。克隆进化发生在10-15％的患者中，被定义为骨髓增生综合征或急性髓样白血病的发展，具有特征性的非倍倍性细胞遗传学异常，尤其是单肌7q或Deletion 7q。没有预测工具可以识别这两个长期事件中的任何一个风险较高的患者。

由于SAA是一种罕见的疾病，因此建议在专业中心进行治疗。但是，到达此类中心和开始治疗的延迟很常见。从目前对疾病的理解，在此期间，细胞的免疫破坏正在进行中，可能会影响短期和长期结局。我们提议早期剂量CSA（2mg/kg/day）和EPAG的早期开始，以减少正在进行的免疫破坏并刺激HSPC，同时等待全面工作并转移到临床中心（CC）。

这项研究的目的是基于当地医生进行的诊断测试，并在此处对专家的解释来测试在到达NIH之前启动口腔疗法的可行性和安全性。治疗将远程开始，但在血液学分支研究小组的完整指导和监督下开始。除了获得完全反应的患者外，所有患者将在CC完成工作后接受标准的三种药物方案。该研究的主要终点将是评估可行性和安全性作为误诊的综合度量，不遵守该方案或未能在启动治疗后的8周内在临床中心建立护理和TRSAE（与治疗相关的严重不良事件）。在特殊情况下，可以延长8周的初始治疗期。次要终点是里程碑时间点的响应率，复发，整体生存和克隆进化。

• 药物：Eltrombopag
  在3至11yo（75 mg）之间的12至17岁之间（成人剂量为150mg）之间3至5 yo（2.5 mg/kg）
• 药物：环孢菌素

  H- ATG开始的第1天：2mg/kg/天的嘴（所有受试者）

  每12小时（12yo及以上）每12个小时（12年及以上）进行H-ATG到第6：3 mg/kg/剂量的嘴，每12小时进行一次嘴（小于12yo）

  第6个月到24个月：根据回应进行调整的剂量

• 药物：马抗甲状腺细胞 - 全球蛋白

  H-ATG的剂量为40 mg/kg/天4天（静脉注射约4小时）

  注意：在远程启动口服治疗后最初的NIH访问中获得完全反应的患者中省略了

• 纳入标准：

  1. 年龄> = 3岁
  2. 重量> 12公斤
  3. 严重的性贫血：

• 骨髓细胞<30％（不包括淋巴细胞），至少两个：

  • 绝对嗜中性粒细胞计数<500/微晶
  • 血小板计数<20,000/microliter
  • 绝对网状细胞计数<60,000/微晶

排除标准：

1. 已知诊断或高度怀疑范科尼贫血或其他宪法骨髓衰竭综合征
2. 在研究进入涉及7号染色体或复杂核型的研究后进行的细胞遗传学的克隆疾病的证据。如果未完成或正在等待的细胞遗传学，则不会排除患者
3. 先前的免疫抑制疗法（ATG，环孢菌素，Alemtuzumab和高剂量环磷酰胺）或Eltrombopag的过程
4. SGOT或SGPT>正常或总胆红素的上限> 2.5倍> 1.5 x正常上限
5. 患有肝硬化的受试者（由研究者确定）。
6. 未接受抗逆转录病毒疗法的人类免疫缺陷病毒（HIV）的受试者具有可检测的HIV RNA病毒载量，并且CD4细胞计数<200/microliter，或正在接受与研究药物相互作用的抗逆转录病毒疗法。如果艾滋病毒测试尚待或不可用，将不会排除受试者。
7. 肾小球过滤率（GFR）<40 ml/min/1.73m^2
8. 对EPAG或其成分的高敏性
9. 感染不足以应对适当的治疗
10. 垂死状态或并发肝，肾脏，心脏，神经系统，肺部，传染性或代谢性疾病如此严重，以至于它将排除患者耐受方案治疗的能力，或者可能在7-10天内死亡。
11. 接受活跃化学治疗或服用血液学作用的药物的癌症的潜在受试者将不合格
12. 无法理解研究的研究性质，或给予知情同意书或没有合法授权的代表或代理人，可以提供知情同意。
13. 无法吞咽
14. 无法参加音频/视频电信
15. 无法将研究药物运送给参与者

16. 病史或目前对心脏病的诊断表明参加研究的患者有明显的安全风险，例如不受控制或严重的心脏病，

    包括以下任何一项：最近的心肌梗塞（在过去6个月内），不受控制的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛（在过去6个月内），临床意义（症状）心律不齐（例如，持续的心室心动过速' target='_blank'>心动过速，以及临床上的第二或第三或第三或第三或第三或第三或第三或第三或第三或第三或第三或无起搏器的学位AV块。），长QT

    综合征，特发性猝死的家族史，先天性长QT综合征或心脏复极异常的其他风险因素，如研究者所确定。

17. 心脏功能受损，例如：使用Fridericia校正（QTCF）在筛查ECG上进行校正QTC> 450毫秒（使用三级ECG），其他临床意义的心血管疾病（例如，不受控制的高血压，不稳定的高血压，不稳定的高血压），已知的结构性异常的病史（例如心肌病）。
18. 同时参加在入学前30天内或在研究产品的5半时参与研究研究，以更长的者为准。注意：允许疾病注册中心的平行入学。
19. 已知的血栓形成' target='_blank'>血栓形成危险因素。例外：参与研究的潜在益处大于研究人员确定的血栓栓塞事件的潜在风险。

20. 具有育儿潜力的妇女被定义为所有在生理上能够怀孕的妇女，除非她们在研究治疗期间使用避孕方法。基本避孕方法包括：

    - 完全节制（当这与受试者的首选和通常的生活方式一致时。周期性节制（例如，日历，排卵，症状热，膨胀后，

    方法）和提取不是可接受的避孕方法

    • 女性灭菌（有或没有子宫切除术进行手术双侧卵巢切除术），总子宫切除术或在接受研究治疗之前至少六周。仅在卵形切除术的情况下，只有在妇女的生殖状态已通过随访激素水平评估证实
    • 男性灭菌（至少在筛查前6个月）。流动性男性伴侣应该是该主题的唯一合作伙伴
    • 避孕的障碍方法：避孕套或闭合帽。对于英国：带精子泡沫/凝胶/胶片/奶油/阴道栓剂

    • 使用口服，注入或植入的避孕药或放置宫内装置（IUD）或宫内系统（IUS）或其他形式的激素避孕药的避孕或放置的荷尔蒙避孕方法（失败率<1％），例如激素阴道戒指，或透皮激素避孕。

      • 如果使用口服避孕药，则在接受学习治疗之前至少要在同一药丸上稳定。
21. 在筛查或预剂量的第1天，疗养或怀孕的女性（阳性血清或尿液B-Human绒毛膜促性腺激素（B-HCG）妊娠试验）或预剂
22. 性活跃的男性在治疗期间服用药物时，除非在服药期间使用避孕套，否则在停止治疗后的7天（对于遗传毒性化合物]），在此期间不应父亲。血管切除的男性以及与男性伴侣的性交期间还需要使用避孕套，以防止通过精液递送药物。