• 通过平均每日步骤数量来衡量的体育活动之间的关联，以及严重HA患者的FVIII浓缩PK参数的清除率（U/ML/HR）。 [时间范围：12个月]
  调查日常体育锻炼（使用Sensewear™臂章设备的平均每日步骤数量）如何影响PK参数。在更多详细信息中，该研究旨在评估FVIII清除（U/ML/HR）PK参数是否以及如何与严重HA患者的步骤数显着相关。
• 研究体育锻炼之间的关联，通过平均每日步骤数量，以及严重HA患者的FVIII浓缩PK参数的一半寿命（HR）。 [时间范围：12个月]
  调查日常体育锻炼（使用Sensewear™臂章设备的平均每日步骤数量）如何影响PK参数。在更多细节中，该研究旨在评估半衰期（HR）PK参数是否与严重HA患者的步骤数显着相关。
• 体育活动（平均每日步骤数）水平和HJHS得分[时间范围：12个月]
  评估通过Sensewear™臂章设备衡量的体育锻炼（按平均每日步骤衡量）与HJHS得分显着相关；
• 体育锻炼，按平均每日步骤衡量，Andhaem-A-Qol分数[时间范围：12个月]
  为了评估使用Sensewear™臂章设备按平均每日步骤衡量的体育锻炼是否与Haem-A-QOL分数显着相关。

在患有严重血友病（HA）注入因子VIII（FVIII）半衰期和其他药代动力学参数的人中，根据血液组，von Willebrand因子（VWF）水平或年龄等决定因素可能会有所不同。但是，在严重HA的患者中，FVIII药代动力学（PK）尚未对每日体育锻炼的功能进行彻底研究。

严重HA（FVIII <1％）的患者甚至在最小的肌肉骨骼损伤之后倾向于长时间出血。反复的肌肉骨骼出血的潜在后果是疼痛，关节炎和身体残疾。 HA患者的关键护理标准是对FVIII浓缩物的预防输注（25-50 IU KG-1注入了2-3 x/周），具体取决于个人反应。

根据每种产品的特定PK特征以及患者或不同临床状况的生化/遗传特征，注入的FVIII水平随时间的变化而降低。

例如，由于严重HA患者的代谢率增加或代谢率或亚临床/微型ha术的响应，FVIII AUC是否会受到体育锻炼/运动的显着影响，例如，FVIII AUC是否仍会显着影响一些关键点。

众所周知，在正常受试者和中度或轻度血友病的患者中，急剧强度的体育活动/运动可以显着提高内源性VWF的循环水平，因此FVIII。旨在研究通过Sensewear®臂章设备测量的每日体育锻炼之间的关系，作为每日步骤数和注入rec-FVIII浓缩物的PK变异性。这种调查从未进行过，这也是评估患者生活质量的极大兴趣。

患有严重血友病（HA）注入因子VIII（FVIII）半衰期和其他药代动力学参数的人的背景可能会根据决定因素，例如血型，von Willebrand因子（VWF）水平或年龄[1]。但是，FVIII药代动力学（PK）尚未对患有严重HA的患者进行每日体育锻炼的函数，可靠地用多维参数测量。研究确实证明了体育活动的益处以及久坐行为对身体和精神健康的负面影响[2]。因此，作为一种干预工具，体育锻炼变得越来越突出。但是，采用有效，可靠的措施也充分满足研究问题或设计的挑战通常会阻碍研究[2，3]。严重HA（FVIII <1％）的患者甚至在最小的肌肉骨骼损伤之后倾向于长时间出血。反复的肌肉骨骼出血的潜在后果是疼痛，关节炎和身体残疾[4，5]。 HA患者的关键护理标准是FVIII浓缩物的预防输注。具有标准FVIII浓缩物的常用预防方案为25-50 iu kg-1，注入2-3 x/周，具体取决于个人反应和/或资源的治疗产品可用性[6]。国际准则还建议在肌肉骨骼或其他出血后提高FVIII水平[6]。根据每种产品的特定PK特征以及患者或不同临床状况的生化/遗传特征，注入的FVIII水平随时间的变化而降低。 FVIII半衰期约为8-12 h [6]。在成年患者与儿科患者中，FVIII半衰期增加了[7，8]，基线von Willebrand因子（VWF）血浆水平较高的受试者[9，10]，血液组O [8，9]的患者降低了。 。另一方面，一些关键要点仍然被解开。例如，人们可能会怀疑，由于严重HA的患者的代谢率增加或代谢率或亚临床/微疫苗的增加，FVIII AUC是否会受到体育锻炼/运动的显着影响[11]。众所周知，急剧强度的体育活动/运动可以瞬时增加，但在正常受试者和中度或轻度血友病A [14，15]的患者中，内源性VWF的循环水平显着提高了内源性VWF的循环水平，因此可以显着提高FVIII。拟议的研究是概念上的证明，因为它旨在研究每日体育锻炼之间的关系，通过Sensewear®臂章设备，每日步骤数量以及注入的Rec-FVIII浓度的PK变异性。这种调查从未进行过，这也是评估患者生活质量的极大兴趣。

学习规划

这是一项针对设备的前瞻性，介入，低风险的研究。二十名患者（血友病A是一种罕见疾病，因此研究人员将参加研究所有可用的患者），所有患者都将在12个月内连续入学，在上面提到的两个患者中，参与者中心将被遵循入学人数12个月。因此，计划的学习期如下：

• Initiation Q1 2019
• 完成Q3 2020符合条件的患者将被要求在基线访问之前的72小时内不使用FVIII来评估FVIII PK参数。在访问诊所的前两天，将要求患者填写一份问卷，以提供有关前几天的一般健康状况和使用药物的信息。在基线时，t = 0，按照临床临床实践的随访，在血友病患者的随访中，将通过静脉穿刺将血样收集到含有0.109 m缓冲柠檬酸柠檬酸三酸三硫酸盐的塑料管中，以9：1的比例收集。将采集血液样本，并确定FVIII PK参数，并将Sensewear™臂章放置在位。然后，将注入50 iu/kg的FVIII产品（患者定期使用）。输注FVIII后，将在30分钟和1、8、24、48和72小时收集血液样本。血液样本将立即在1500×g（3000 rpm）下离心15分钟，并且血浆将在-80°C中存储。患者将连续7天佩戴Sensewear™Armband，至少20小时/天。

根据例行临床实践，将向所有入学的患者（参见附件3）进行有关生活质量的问卷（Haem-A-QOL）[17]。

方法凝血和血液学测定法将在FPG的止血和血栓形成中心进行所有与止血有关的测试。 FVIII活性将使用一阶段方法确定。由于针对VIII因子的抑制性抗体可能会影响FVIII半衰期，因此使用Bethesda分析的Nijmegen变体在灌注前样品中评估这些抗体的存在[16]。 > 0.6贝塞斯达单元（BU）/mL抑制剂浓度将被认为是阳性的。在自动化学发光仪器上，将使用免疫测定法（VWF：AG和VWF：ACT）确定输注前von Willebrand因子（VWF）抗原和活性水平。

测量患者体育活动的方法将使用Sensewear™臂章（有关设备特征的描述，附件2请参阅封闭文件）和平衡的每日能量消耗，步骤数，体育活动强度（METS）在观察期间，将对每个受试者监控。该设备戴在右三头肌上肌肉肌肉，并结合了五个传感器：两轴加速度计（用于运动模式和阶跃计数），电阵皮反应，皮肤温度，靠近体温传感器和热量通量[1]。根据研究方案，患者将连续7天穿着Sensewear™臂章至少20小时/天。收集的数据将通过专业的Interview Software 7.0（Body Media Inc.，Pittsburgh，PA）导出。该软件通过传感器参数计算平衡的每日能量消耗（EE），以及人体测量数据（性别，年龄，身高，体重，BMI，Handsedness，吸烟状态）。体育活动强度由Jette等人定义的任务代谢当量（MET）分类。 [2]，通常用于根据其EE进行分类。

筛查和随后的研究进行的体格检查将对以下身体系统进行体格检查，被描述为正常或异常：一般外观，头颈部，眼睛和耳朵，鼻子和喉咙，鼻子和喉咙，胸部，肺，心脏，心脏，腹部，腹部，肢体和肢体以及关节，淋巴结，皮肤和神经系统。在筛查时，如果检测到异常状况，将在病史CRF上进行描述。在研究访问中，如果检测到新的异常或恶化异常的先前存在状态，则将在CRF上描述该条件。

生命体征生命体征将包括高度（CM）和体重（kg）。筛查访问和学习完成/终止时，将收集身高和体重。

主题识别代码以下一系列数字将包含主题识别代码（SIC）：协议首字母缩写（PhyseMo）和2位数的主题编号（例如，01….02）反映了注册顺序（即，签署知情同意书形式）。例如，签署知情同意书的第三名主题将被确定为PhyseMo-03。所有研究文件（例如CRF，临床文档等）都将与SIC一起识别。

主题完成/停止完成/中断的原因将在完成/中断CRF页面上报告，包括：完成，屏幕失败，不良事件（例如，死亡），受试者中断（例如，丢失的随访[定义为3）有记录在与受试者，辍学），医师决定（例如，怀孕，进行性疾病，违反方案）联系的未成功尝试。无论原因是什么，在完成/中断之前，应在适当的CRF页面上记录所有可用于主题的数据。中断的原因将记录在CRF上，直到停用时收集的数据将用于分析中，并包括在临床研究报告中。

监视主题合规的程序没有监控主题合规性的程序。所有治疗方案和监测时间表将由治疗医师确定。该协议不需要任何其他测试或监视，而是治疗医师所必需的。

统计和数据分析将总结为入学人群的主要基线人口统计学，人体测量和临床变量。所有连续变量将以平均值，标准偏差，中值，四分位数，最小值和最大值来总结。分类变量将以频率和百分比进行总结。年龄，体重指数，年度出血率（ABR）和血友病联合卫生评分（HJHS）评分将在入学访问中根据Heamophilia患者的常规良好临床实践进行注册，并在统计学上进行描述。为了研究每日体育锻炼水平是否影响PK参数：AUC，临床医生的经验的正确性，这表明将首先证明12-35岁年龄段的身体活动水平更高。后来，研究人员将使用适当的测试根据变量的性质，表明12-35组的平均AUC明显小于36-60组的平均AUC。该策略将允许分析每组内部活动对具有更均匀特征的患者的PK参数的影响。

线性回归分析（双变量，Spearman方法）将用于评估FVIII PK参数与几个独立变量（例如年龄，已知血型，VWF抗原/活性，使用Sense -Sensewear™臂章和HJHS得分测量的物理活动参数）之间的关系。此外，由于HJHS分数取决于年龄[18，19]，因此将以HJHS评分为年龄调整发现。将在多变量分析中分析与PK参数显着相关的自变量（尤其是半衰期和清除率）。经过验证的程序MYPK FIT（SHIRE）将用于计算FVIII PK参数。最后五年的随访将用于估计年度凝血因子使用（IU/kg/yr），每年的关节出血数量以及预防剂（IU/kg/wk）的每周剂量。

考虑一定的置信度alpha = 0.05，将进行所有测试。分析将使用SPSS软件（21版，芝加哥，伊利诺伊州，美国）和GraphPad Prism Software（GraphPad Software，Inc，La Jolla，La Jolla，美国加利福尼亚州）进行。

样本量计算涉及一种罕见疾病，并考虑了两个中心可用的合格患者的数量，预期的样本量大约为n = 20名患者。每天至少2000步的身体活动水平的显着差异定义为主要终点，并且假定36 - 60年和12 - 35年的体育活动水平对应于6000±2000和12000±1000步。分别。估计每组的样本量为10个受试者的功率为80％，而ALFA 0.05。

处理丢失，未使用和虚假数据分析将排除丢失的数据。未使用和虚假的数据将在临床研究报告中列出，其中包括原因。

道德委员会和监管机构在将患者入学之前，该研究，协议，知情同意书（请参阅附件3），任何促销材料/广告以及任何其他要提供的书面信息将​​得到审查，批准/批准/批准/有利的意见EC和适用的监管机构。

如果修订了协议或任何其他信息，则在适用的情况下，将对EC和适用的监管机构进行审查，批准/批准的文档。该协议修正案只有在赞助商获得批准后才能实施，并在需要的情况下，在赞助商通知适用的监管机构（IES）批准后。

知情同意研究人员将根据研究资格标准选择患者入学。

研究人员不会行使选择性，因此不会从该来源引入偏差。

所有患者都必须根据适用的监管要求在进行研究之前签署知情同意书。使用前，将由EC审查知情同意书。知情同意书将包括对拟议治疗的全面解释，而无需任何阐述。患者将有足够的时间考虑参与研究。通过签署知情同意书，患者同意参加研究。

保密政策调查人员将遵守非惯例审判协议中所述的机密政策。

研究文件和案例报告表格研究者将在单独的文件中维护完整而准确的研究文档。文档可能包括病历，详细详细介绍每个学科研究进度的记录，签署的知情同意书，与EC的信件，入学和筛查信息，CRF和实验室报告。研究人员将遵守数据记录和报告的程序。进行研究文档的任何更正必须如下：1）第一个条目将完全划出，保持清晰度； 2）每个更正必须由纠正条目的人进行日期和初始化；禁止使用校正液和擦除。

案例报告表格调查员负责数据采购数据和记录在CRF上的数据质量。 CRF将以纸张形式提供。

只有授权的研究站点人员才能记录或更改CRF的数据。在研究访问期间，最好在CRF上输入所有数据。 CRF的更改将需要记录每次更改的原因。

赞助商（包括数据质量保证）对数据的处理将符合监管指南和赞助商的标准操作程序。数据管理和控制过程将在数据管理计划中描述。

文档和数据保留率研究者将根据适用的监管要求以及文档和数据保留政策保留研究文档和数据，如非惯用研究协议所述。

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纳入标准：

• 在FVIII浓缩物下，患者（12-60年龄）预防症患者将在Fondazione Policlinico Universitorio“ A. Gemelli”，Irccs，Rome，Ital，意大利（FPG）和卫星场地的Fondazione Policlinico Universitar的止血和血栓形成中心中选择。意大利罗马萨皮恩扎大学Policlinico Umberto I的细胞生物技术与血液病理学系（UNSA_SS）。

排除标准：

• 所有患有恶性肿瘤的患者，或接受抗凝剂 /抗血小板药物治疗，以及其他先天性凝血疾病（von疾病Willebrand疾病，其他先天性凝血因子）或严重的血栓减少症（<30,000 PLT /μL）。

在入学前三个月中，将在过去三个月中接受严重出血或手术的患者。

• 通过平均每日步骤数量来衡量的体育活动之间的关联，以及严重HA患者的FVIII浓缩PK参数的清除率（U/ML/HR）。 [时间范围：12个月]
  调查日常体育锻炼（使用Sensewear™臂章设备的平均每日步骤数量）如何影响PK参数。在更多详细信息中，该研究旨在评估FVIII清除（U/ML/HR）PK参数是否以及如何与严重HA患者的步骤数显着相关。
• 研究体育锻炼之间的关联，通过平均每日步骤数量，以及严重HA患者的FVIII浓缩PK参数的一半寿命（HR）。 [时间范围：12个月]
  调查日常体育锻炼（使用Sensewear™臂章设备的平均每日步骤数量）如何影响PK参数。在更多细节中，该研究旨在评估半衰期（HR）PK参数是否与严重HA患者的步骤数显着相关。
• 体育活动（平均每日步骤数）水平和HJHS得分[时间范围：12个月]
  评估通过Sensewear™臂章设备衡量的体育锻炼（按平均每日步骤衡量）与HJHS得分显着相关；
• 体育锻炼，按平均每日步骤衡量，Andhaem-A-Qol分数[时间范围：12个月]
  为了评估使用Sensewear™臂章设备按平均每日步骤衡量的体育锻炼是否与Haem-A-QOL分数显着相关。

在患有严重血友病（HA）注入因子VIII（FVIII）半衰期和其他药代动力学参数的人中，根据血液组，von Willebrand因子（VWF）水平或年龄等决定因素可能会有所不同。但是，在严重HA的患者中，FVIII药代动力学（PK）尚未对每日体育锻炼的功能进行彻底研究。

严重HA（FVIII <1％）的患者甚至在最小的肌肉骨骼损伤之后倾向于长时间出血。反复的肌肉骨骼出血的潜在后果是疼痛，关节炎' target='_blank'>关节炎和身体残疾。 HA患者的关键护理标准是对FVIII浓缩物的预防输注（25-50 IU KG-1注入了2-3 x/周），具体取决于个人反应。

根据每种产品的特定PK特征以及患者或不同临床状况的生化/遗传特征，注入的FVIII水平随时间的变化而降低。

例如，由于严重HA患者的代谢率增加或代谢率或亚临床/微型ha术的响应，FVIII AUC是否会受到体育锻炼/运动的显着影响，例如，FVIII AUC是否仍会显着影响一些关键点。

众所周知，在正常受试者和中度或轻度血友病的患者中，急剧强度的体育活动/运动可以显着提高内源性VWF的循环水平，因此FVIII。旨在研究通过Sensewear®臂章设备测量的每日体育锻炼之间的关系，作为每日步骤数和注入rec-FVIII浓缩物的PK变异性。这种调查从未进行过，这也是评估患者生活质量的极大兴趣。

患有严重血友病（HA）注入因子VIII（FVIII）半衰期和其他药代动力学参数的人的背景可能会根据决定因素，例如血型，von Willebrand因子（VWF）水平或年龄[1]。但是，FVIII药代动力学（PK）尚未对患有严重HA的患者进行每日体育锻炼的函数，可靠地用多维参数测量。研究确实证明了体育活动的益处以及久坐行为对身体和精神健康的负面影响[2]。因此，作为一种干预工具，体育锻炼变得越来越突出。但是，采用有效，可靠的措施也充分满足研究问题或设计的挑战通常会阻碍研究[2，3]。严重HA（FVIII <1％）的患者甚至在最小的肌肉骨骼损伤之后倾向于长时间出血。反复的肌肉骨骼出血的潜在后果是疼痛，关节炎' target='_blank'>关节炎和身体残疾[4，5]。 HA患者的关键护理标准是FVIII浓缩物的预防输注。具有标准FVIII浓缩物的常用预防方案为25-50 iu kg-1，注入2-3 x/周，具体取决于个人反应和/或资源的治疗产品可用性[6]。国际准则还建议在肌肉骨骼或其他出血后提高FVIII水平[6]。根据每种产品的特定PK特征以及患者或不同临床状况的生化/遗传特征，注入的FVIII水平随时间的变化而降低。 FVIII半衰期约为8-12 h [6]。在成年患者与儿科患者中，FVIII半衰期增加了[7，8]，基线von Willebrand因子（VWF）血浆水平较高的受试者[9，10]，血液组O [8，9]的患者降低了。 。另一方面，一些关键要点仍然被解开。例如，人们可能会怀疑，由于严重HA的患者的代谢率增加或代谢率或亚临床/微疫苗的增加，FVIII AUC是否会受到体育锻炼/运动的显着影响[11]。众所周知，急剧强度的体育活动/运动可以瞬时增加，但在正常受试者和中度或轻度血友病A [14，15]的患者中，内源性VWF的循环水平显着提高了内源性VWF的循环水平，因此可以显着提高FVIII。拟议的研究是概念上的证明，因为它旨在研究每日体育锻炼之间的关系，通过Sensewear®臂章设备，每日步骤数量以及注入的Rec-FVIII浓度的PK变异性。这种调查从未进行过，这也是评估患者生活质量的极大兴趣。

学习规划

这是一项针对设备的前瞻性，介入，低风险的研究。二十名患者（血友病A是一种罕见疾病，因此研究人员将参加研究所有可用的患者），所有患者都将在12个月内连续入学，在上面提到的两个患者中，参与者中心将被遵循入学人数12个月。因此，计划的学习期如下：

• Initiation Q1 2019
• 完成Q3 2020符合条件的患者将被要求在基线访问之前的72小时内不使用FVIII来评估FVIII PK参数。在访问诊所的前两天，将要求患者填写一份问卷，以提供有关前几天的一般健康状况和使用药物的信息。在基线时，t = 0，按照临床临床实践的随访，在血友病患者的随访中，将通过静脉穿刺将血样收集到含有0.109 m缓冲柠檬酸柠檬酸三酸三硫酸盐的塑料管中，以9：1的比例收集。将采集血液样本，并确定FVIII PK参数，并将Sensewear™臂章放置在位。然后，将注入50 iu/kg的FVIII产品（患者定期使用）。输注FVIII后，将在30分钟和1、8、24、48和72小时收集血液样本。血液样本将立即在1500×g（3000 rpm）下离心15分钟，并且血浆将在-80°C中存储。患者将连续7天佩戴Sensewear™Armband，至少20小时/天。

根据例行临床实践，将向所有入学的患者（参见附件3）进行有关生活质量的问卷（Haem-A-QOL）[17]。

方法凝血和血液学测定法将在FPG的止血和血栓形成' target='_blank'>血栓形成中心进行所有与止血有关的测试。 FVIII活性将使用一阶段方法确定。由于针对VIII因子的抑制性抗体可能会影响FVIII半衰期，因此使用Bethesda分析的Nijmegen变体在灌注前样品中评估这些抗体的存在[16]。 > 0.6贝塞斯达单元（BU）/mL抑制剂浓度将被认为是阳性的。在自动化学发光仪器上，将使用免疫测定法（VWF：AG和VWF：ACT）确定输注前von Willebrand因子（VWF）抗原和活性水平。

测量患者体育活动的方法将使用Sensewear™臂章（有关设备特征的描述，附件2请参阅封闭文件）和平衡的每日能量消耗，步骤数，体育活动强度（METS）在观察期间，将对每个受试者监控。该设备戴在右三头肌上肌肉肌肉，并结合了五个传感器：两轴加速度计（用于运动模式和阶跃计数），电阵皮反应，皮肤温度，靠近体温传感器和热量通量[1]。根据研究方案，患者将连续7天穿着Sensewear™臂章至少20小时/天。收集的数据将通过专业的Interview Software 7.0（Body Media Inc.，Pittsburgh，PA）导出。该软件通过传感器参数计算平衡的每日能量消耗（EE），以及人体测量数据（性别，年龄，身高，体重，BMI，Handsedness，吸烟状态）。体育活动强度由Jette等人定义的任务代谢当量（MET）分类。 [2]，通常用于根据其EE进行分类。

筛查和随后的研究进行的体格检查将对以下身体系统进行体格检查，被描述为正常或异常：一般外观，头颈部，眼睛和耳朵，鼻子和喉咙，鼻子和喉咙，胸部，肺，心脏，心脏，腹部，腹部，肢体和肢体以及关节，淋巴结，皮肤和神经系统。在筛查时，如果检测到异常状况，将在病史CRF上进行描述。在研究访问中，如果检测到新的异常或恶化异常的先前存在状态，则将在CRF上描述该条件。

生命体征生命体征将包括高度（CM）和体重（kg）。筛查访问和学习完成/终止时，将收集身高和体重。

主题识别代码以下一系列数字将包含主题识别代码（SIC）：协议首字母缩写（PhyseMo）和2位数的主题编号（例如，01….02）反映了注册顺序（即，签署知情同意书形式）。例如，签署知情同意书的第三名主题将被确定为PhyseMo-03。所有研究文件（例如CRF，临床文档等）都将与SIC一起识别。

主题完成/停止完成/中断的原因将在完成/中断CRF页面上报告，包括：完成，屏幕失败，不良事件（例如，死亡），受试者中断（例如，丢失的随访[定义为3）有记录在与受试者，辍学），医师决定（例如，怀孕，进行性疾病，违反方案）联系的未成功尝试。无论原因是什么，在完成/中断之前，应在适当的CRF页面上记录所有可用于主题的数据。中断的原因将记录在CRF上，直到停用时收集的数据将用于分析中，并包括在临床研究报告中。

监视主题合规的程序没有监控主题合规性的程序。所有治疗方案和监测时间表将由治疗医师确定。该协议不需要任何其他测试或监视，而是治疗医师所必需的。

统计和数据分析将总结为入学人群的主要基线人口统计学，人体测量和临床变量。所有连续变量将以平均值，标准偏差，中值，四分位数，最小值和最大值来总结。分类变量将以频率和百分比进行总结。年龄，体重指数，年度出血率（ABR）和血友病联合卫生评分（HJHS）评分将在入学访问中根据Heamophilia患者的常规良好临床实践进行注册，并在统计学上进行描述。为了研究每日体育锻炼水平是否影响PK参数：AUC，临床医生的经验的正确性，这表明将首先证明12-35岁年龄段的身体活动水平更高。后来，研究人员将使用适当的测试根据变量的性质，表明12-35组的平均AUC明显小于36-60组的平均AUC。该策略将允许分析每组内部活动对具有更均匀特征的患者的PK参数的影响。

线性回归分析（双变量，Spearman方法）将用于评估FVIII PK参数与几个独立变量（例如年龄，已知血型，VWF抗原/活性，使用Sense -Sensewear™臂章和HJHS得分测量的物理活动参数）之间的关系。此外，由于HJHS分数取决于年龄[18，19]，因此将以HJHS评分为年龄调整发现。将在多变量分析中分析与PK参数显着相关的自变量（尤其是半衰期和清除率）。经过验证的程序MYPK FIT（SHIRE）将用于计算FVIII PK参数。最后五年的随访将用于估计年度凝血因子使用（IU/kg/yr），每年的关节出血数量以及预防剂（IU/kg/wk）的每周剂量。

考虑一定的置信度alpha = 0.05，将进行所有测试。分析将使用SPSS软件（21版，芝加哥，伊利诺伊州，美国）和GraphPad Prism Software（GraphPad Software，Inc，La Jolla，La Jolla，美国加利福尼亚州）进行。

样本量计算涉及一种罕见疾病，并考虑了两个中心可用的合格患者的数量，预期的样本量大约为n = 20名患者。每天至少2000步的身体活动水平的显着差异定义为主要终点，并且假定36 - 60年和12 - 35年的体育活动水平对应于6000±2000和12000±1000步。分别。估计每组的样本量为10个受试者的功率为80％，而ALFA 0.05。

处理丢失，未使用和虚假数据分析将排除丢失的数据。未使用和虚假的数据将在临床研究报告中列出，其中包括原因。

道德委员会和监管机构在将患者入学之前，该研究，协议，知情同意书（请参阅附件3），任何促销材料/广告以及任何其他要提供的书面信息将​​得到审查，批准/批准/批准/有利的意见EC和适用的监管机构。

如果修订了协议或任何其他信息，则在适用的情况下，将对EC和适用的监管机构进行审查，批准/批准的文档。该协议修正案只有在赞助商获得批准后才能实施，并在需要的情况下，在赞助商通知适用的监管机构（IES）批准后。

知情同意研究人员将根据研究资格标准选择患者入学。

研究人员不会行使选择性，因此不会从该来源引入偏差。

所有患者都必须根据适用的监管要求在进行研究之前签署知情同意书。使用前，将由EC审查知情同意书。知情同意书将包括对拟议治疗的全面解释，而无需任何阐述。患者将有足够的时间考虑参与研究。通过签署知情同意书，患者同意参加研究。

保密政策调查人员将遵守非惯例审判协议中所述的机密政策。

研究文件和案例报告表格研究者将在单独的文件中维护完整而准确的研究文档。文档可能包括病历，详细详细介绍每个学科研究进度的记录，签署的知情同意书，与EC的信件，入学和筛查信息，CRF和实验室报告。研究人员将遵守数据记录和报告的程序。进行研究文档的任何更正必须如下：1）第一个条目将完全划出，保持清晰度； 2）每个更正必须由纠正条目的人进行日期和初始化；禁止使用校正液和擦除。

案例报告表格调查员负责数据采购数据和记录在CRF上的数据质量。 CRF将以纸张形式提供。

只有授权的研究站点人员才能记录或更改CRF的数据。在研究访问期间，最好在CRF上输入所有数据。 CRF的更改将需要记录每次更改的原因。

赞助商（包括数据质量保证）对数据的处理将符合监管指南和赞助商的标准操作程序。数据管理和控制过程将在数据管理计划中描述。

文档和数据保留率研究者将根据适用的监管要求以及文档和数据保留政策保留研究文档和数据，如非惯用研究协议所述。

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纳入标准：

• 在FVIII浓缩物下，患者（12-60年龄）预防症患者将在Fondazione Policlinico Universitorio“ A. Gemelli”，Irccs，Rome，Ital，意大利（FPG）和卫星场地的Fondazione Policlinico Universitar的止血和血栓形成' target='_blank'>血栓形成中心中选择。意大利罗马萨皮恩扎大学Policlinico Umberto I的细胞生物技术与血液病理学系（UNSA_SS）。

排除标准：

• 所有患有恶性肿瘤的患者，或接受抗凝剂 /抗血小板药物治疗，以及其他先天性凝血疾病（von疾病Willebrand疾病，其他先天性凝血因子）或严重的血栓减少症（<30,000 PLT /μL）。

在入学前三个月中，将在过去三个月中接受严重出血或手术的患者。