• 客观响应率[时间范围：完成治疗后的前6个月，然后在接下来的18个月内每六个月，然后每年总计3年]
  CR或PR治疗的总体反应最佳的患者百分比
• 响应持续时间[时间范围：完成治疗后的前6个月每3个月，然后在接下来的18个月内每六个月，然后每年总计3年]
  符合CR或PR的时间标准（以第一次记录为准），直到患者不再有资格为PR
• 无进展生存期[时间范围：完成治疗后的前6个月，然后在接下来的18个月内每六个月，然后每年总计3年]
  从治疗开始到PR，PR，疾病进展或死亡的疾病复发的时间持续时间首先发生

背景：

Kaposi肉瘤（KS）肿瘤在皮肤，淋巴结，肺，骨和胃肠道上生长。 KS通常会影响具有免疫缺陷的人，例如患有艾滋病毒的人或先前的移植史患者。研究人员想看看2种非化学疗法药物是否可以帮助患有KS的人。 NHS-IL12触发免疫系统来对抗肿瘤。 M7824阻止了癌细胞用来阻止免疫系统抵抗肿瘤的途径。

客观的：

要了解单独给NHS-IL12还是使用M7824给予免疫系统对抗KS肿瘤。

合格：

经过化学疗法或免疫疗法治疗的KS的18岁及以上的人

设计：

参与者将筛选以下一些或全部：

病史

体检

胸部X射线

计算机断层扫描

血液和尿液检查

心电图和超声心动图

皮肤KS病变活检

肺部考试

胃肠道检查

所有参与者将每4周每4周获得NHS-IL12 24周。它被注射在皮肤下。

一些参与者还将每2周每2周获得M7824。它是通过塑料管给出的，该塑料管放在手臂静脉中。

参与者将完成有关KS如何影响其生活质量的问卷。他们的KS病变将进行测量和拍照。他们将重复一些筛选测试。他们将提供唾液样品或其他组织样品。他们将进行肺功能测试。他们进行正常活动的能力将得到评估。治疗持续时间为24周，可以选择多加24周的NHS-IL12和/或M7824。

参与者将在治疗结束后7和30天进行随访，然后在接下来的18个月内每3至6个月，然后每年一次3年。

背景：

• Kaposi肉瘤（KS）是由Kaposi肉瘤相关的疱疹病毒引起的多中心血管增生性肿瘤，最常见于皮肤，但也可能涉及淋巴结，肺，骨骼和胃肠道。它在艾滋病毒患者中最常见，但在没有艾滋病毒诊断的患者中也可能发生。 HIVASSIDID KS患者的存活率比没有KS的HIV感染患者差。
• 由于它是一种复发和恢复状况，因此KS患者通常需要长时间的细胞毒性化学疗法。
• KS是一种免疫反应性肿瘤，作为干扰素-alpha，pomalidomide和用抗逆转录病毒药物治疗的HIV +患者恢复TCELL功能可导致KS的临床益处和缓解KS。
• 我们的小组发表的I/II期研究表明，单独使用IL-12并与脂质体阿霉素结合使用，导致晚期KS患者的临床反应。
• NHS-IL12（M9241）是一种与单链DNA相关的免疫细胞因子，允许靶向暴露的DNA，这在坏死性肿瘤中通常可以看到。该药物能够将IL-12输送到促进局部免疫调节的肿瘤微环境中，这与IL-12全身给药相比，系统性毒性较少。
• M7824是一种新型的双功能融合蛋白，由与人TGF-beta受体II（TGF-RII）融合的人PD-L1（AVELUMAB）组成的单克隆抗体（avelumab），该抗体充当TGF-beta trap。
• 已经发现抗PD-L1和抗PD-1药物在某些病毒引起的癌症中具有活性，包括Kaposi肉瘤，并且在HIV感染患者中安全有活跃。
• 目前，NHS-IL12和M7824的组合尚无临床数据。临床前数据表明，来自现有研究的这些药物与KS和其他肿瘤亚型的可用临床数据之间的协同作用表明，NHSIL12与M7824的组合可能会得到很好的耐受性，并且具有科学的理由。这种组合为接受过先前疗法的高级KS患者提供了一种新的治疗方法。

目标：

- 评估单药NHS-IL12的安全性和耐受性，以及在晚期KS患者中NHSIL12与M7824的组合。

合格：

• 年龄> 18岁
• 组织学确认的Kaposi肉瘤（KS）

• 需要全身治疗的KS，具有先前的全身治疗史：

  • 上次化疗2周
  • 上次免疫疗法的4周
• 至少有五个可测量的皮肤KS病变，没有以前的局部辐射，外科手术或感染性细胞毒性疗法对这些可测量的病变。
• ECOG性能状态（PS）小于或等于2
• 患者必须愿意给予知情同意。
• 患者可以呈HIV阳性或阴性。
• HIV+患者的抗逆转录病毒疗法（ART）在进入前8周或更长时间，HIV病毒载量<400拷贝/ml和CD4+ T细胞计数> 50个细胞/微氧化纤维。
• 在研究进入前的2周内，来自KS内脏部位出血或需要输血的患者将不合格。

设计：

• 这是一项I/II期研究，该研究单独评估NHS-IL12的安全性和功效，或与M7824结合使用晚期KS患者。患者将接受治疗，直到最佳肿瘤反应，不可接受的毒性，患者的停止治疗，PI决定，总计96周或24个周期。
• 单一疗法：患者将仅接受3+3设计的NHS-IL12，适用于前3-6名患者，在28天周期的第1天，以16.8微克/kg的起始剂量为16.8微克/kg。如果在治疗的前6周内有2个或更多剂量限制毒性的证据，将允许两个剂量降低水平（剂量水平-1：12微克/kg或剂量水平-2：8微克/kg）。
• 联合疗法：组合臂将在单药治疗臂中的患者的DLT期间完成后开放。多达28名患者将接受M7824（1200 mg IV，每2周）和NHS-IL12（单一疗法臂的MTD剂量）治疗。该臂的DLT期为6周。

• 药物：NHS-IL12
  在28天周期的第1天，初始剂量为16.8 mcg/kg每4周地下施用每4周，并在MTD剂量下使用M7824。
• 药物：M7824
  在NHS-IL12上，每两周一次静脉注射1200毫克。

• 实验：手臂1/单一疗法
  如有必要
  干预：药物：NHS-IL12
• 实验：ARM 2/组合疗法
  在MTD上用NHSIL12和M7824处理固定剂量
  干预措施：

  • 药物：NHS-IL12
  • 药物：M7824

• 纳入标准：
• 活检证明的患者（在病理学实验室，CCR）Kaposi肉瘤（KS）

• 需要全身治疗的KS，具有先前治疗史：

  • T1 KS或T0 KS非常广泛地建议全身疗法，或者由于当地症状或心理困扰或心理困扰或
  • KS患者对脂质体阿霉素，紫杉醇，其他全身化疗（3个或以上周期后进行性疾病或稳定疾病）或免疫疗法（进行性疾病）的反应不足。
• 从上一次化疗开始2周的休假期和上次免疫疗法，其他系统性治疗的两周后，将需要使用生物学剂或单克隆抗体治疗。
• 从先前治疗到小于或等于1级的毒性解决。
• 至少有五个可测量的皮肤KS病变，没有以前的局部辐射，手术或病情内细胞毒性疗法，可以防止对该病变的反应评估。
• 通过艾滋病临床试验小组（ACTG）肿瘤委员会提出的标准可测量疾病
• 患者可以呈HIV阳性或阴性。
• HIV+患者的ART在入境前8周或更长时间，筛查时的HIV病毒载量<400份/ mL，CD4+ T细胞计数> 50个细胞/（不等）L，如果患者已接受多个课程，则可以预期化学疗法。
• 年龄大于或等于18岁。
• ECOG性能状态小于或等于2（Karnofsky大于或等于60％）。

• 患者必须具有适当的器官和骨髓功能，如下所示：

  • 绝对中性粒细胞计数大于或等于1,000/mcl
  • 血小板大于或等于100,000/mcl
  • 胆红素在正常机构限制内；或吉尔伯特S综合征或艾滋病毒蛋白酶抑制剂的<3x机构ULN；对于含阿扎扎纳维尔的HIV方案的患者，<5x ULN和直接胆红素<0.7mg/dL
  • AST（SGOT）/ALT（SGPT）小于或等于2.5 x正常机构上限
  • 血红蛋白大于或等于9g/dl
  • 正常机构限制或肌酐清除率> 45 ml/min/1.73m^2> 24小时尿液收集的肌酐水平高于机构正常的患者，估计
• NHS-IL12和M7824对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，育儿潜力和男性必须同意使用足够的避孕仪（荷尔蒙或障碍方法的节育方法；节制），在研究进入期间，治疗期间和最后一次治疗后至少4个月，并同意如果他们怀孕，请立即通知治疗的医生。此外，在母亲接受M7824和/或NHS-IL12治疗的疗养婴儿中有不良事件的潜在风险，因此，如果与这些药物进行治疗，女性患者必须同意停用母乳喂养。
• 受试者理解和愿意签署书面知情同意文件的能力。

排除标准：

• 接受任何其他研究剂的患者。
• 由于NHS-IL12和M7824的作用具有潜在的伤亡或流拟齿异常作用，因此将孕妇排除在这项研究之外。
• 严重的KS（例如有症状的肺KS），如果它在2-4周内进展，可能会威胁生命
• 由内脏KS引起的积极出血部位。
• 在研究前2周内积极出血和/或需要输血的患者。
• 在研究者认为是研究药物治疗的高风险的4周内，患有出血，素质或最近重大出血事件的病史的患者。
• 患有任何活跃或近期病史的患者（在过去3个月中有症状）患有已知或怀疑的自身免疫性疾病或最近需要全身性皮质类固醇（每天10mg泼尼松或等效）或免疫抑制药物的综合症患者或吸入类固醇和肾上腺替代类固醇剂量的药物在没有活性自身免疫性疾病的情况下，允许每天泼尼松的每日泼尼松等效物。
• 活跃的多中心士兵疾病
• 原发性淋巴瘤患者

• 除非KS以外的恶性肿瘤史，除非：

  • 首先记录了完全缓解之时，完全缓解大于或等于3年或等于3年
  • 切除的皮肤的基底细胞或鳞状细胞癌或
  • 原位颈椎或肛门发育不全
• 过敏反应的史归因于研究中使用的NHS-IL12和/或M7824研究剂的化学或生物学组成的化合物。

• 主动结核病（TB）：

  • 正在接受治疗的第一个月（成熟或同等）的患者或
  • TB免疫重建综合征（IRIS）的患者需要皮质类固醇
• 不受控制的实质性间断疾病，包括但不限于持续或活跃的严重感染，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心律不齐，这将限制遵守研究要求。
• 研究人员认为，医学或精神病疾病或社会状况将排除参与研究或患者提供知情同意的能力。
• 不受控制的HBV感染，定义为血浆HBV DNA可检测到PCR

注意：以下不是排他性：

• 丙型肝炎血清学指示先前免疫（即HBSAB阳性和HBCAB阴性）或完全分辨的急性HBV感染

• 如DHHS指南中所述，患有适当的抗逆转录病毒疗法的慢性HBV患者通过适当的抗逆转录病毒疗法抑制。

  • 不受控制的HCV感染，定义为PCR可检测到的血浆HCV DNA

注意：以下不是排他性：

• 阳性HCV血清学，但没有可检测的HCV RNA，表明自发清除HCV感染

• 只要完成HCV的治疗，已成功治疗HCV的患者就已经完成。

  - 如果：

• 由于免疫介导的不良事件或
• 它们患有活跃的非感染性肺炎或需要非感染性肺炎的类固醇史。

• 客观响应率[时间范围：完成治疗后的前6个月，然后在接下来的18个月内每六个月，然后每年总计3年]
  CR或PR治疗的总体反应最佳的患者百分比
• 响应持续时间[时间范围：完成治疗后的前6个月每3个月，然后在接下来的18个月内每六个月，然后每年总计3年]
  符合CR或PR的时间标准（以第一次记录为准），直到患者不再有资格为PR
• 无进展生存期[时间范围：完成治疗后的前6个月，然后在接下来的18个月内每六个月，然后每年总计3年]
  从治疗开始到PR，PR，疾病进展或死亡的疾病复发的时间持续时间首先发生

背景：

Kaposi肉瘤（KS）肿瘤在皮肤，淋巴结，肺，骨和胃肠道上生长。 KS通常会影响具有免疫缺陷的人，例如患有艾滋病毒的人或先前的移植史患者。研究人员想看看2种非化学疗法药物是否可以帮助患有KS的人。 NHS-IL12触发免疫系统来对抗肿瘤。 M7824阻止了癌细胞用来阻止免疫系统抵抗肿瘤的途径。

客观的：

要了解单独给NHS-IL12还是使用M7824给予免疫系统对抗KS肿瘤。

合格：

经过化学疗法或免疫疗法治疗的KS的18岁及以上的人

设计：

参与者将筛选以下一些或全部：

病史

体检

胸部X射线

计算机断层扫描

血液和尿液检查

心电图和超声心动图

皮肤KS病变活检

肺部考试

胃肠道检查

所有参与者将每4周每4周获得NHS-IL12 24周。它被注射在皮肤下。

一些参与者还将每2周每2周获得M7824。它是通过塑料管给出的，该塑料管放在手臂静脉中。

参与者将完成有关KS如何影响其生活质量的问卷。他们的KS病变将进行测量和拍照。他们将重复一些筛选测试。他们将提供唾液样品或其他组织样品。他们将进行肺功能测试。他们进行正常活动的能力将得到评估。治疗持续时间为24周，可以选择多加24周的NHS-IL12和/或M7824。

参与者将在治疗结束后7和30天进行随访，然后在接下来的18个月内每3至6个月，然后每年一次3年。

背景：

• Kaposi肉瘤（KS）是由Kaposi肉瘤相关的疱疹病毒引起的多中心血管增生性肿瘤，最常见于皮肤，但也可能涉及淋巴结，肺，骨骼和胃肠道。它在艾滋病毒患者中最常见，但在没有艾滋病毒诊断的患者中也可能发生。 HIVASSIDID KS患者的存活率比没有KS的HIV感染患者差。
• 由于它是一种复发和恢复状况，因此KS患者通常需要长时间的细胞毒性化学疗法。
• KS是一种免疫反应性肿瘤，作为干扰素-alpha，pomalidomide和用抗逆转录病毒药物治疗的HIV +患者恢复TCELL功能可导致KS的临床益处和缓解KS。
• 我们的小组发表的I/II期研究表明，单独使用IL-12并与脂质体阿霉素结合使用，导致晚期KS患者的临床反应。
• NHS-IL12（M9241）是一种与单链DNA相关的免疫细胞因子，允许靶向暴露的DNA，这在坏死性肿瘤中通常可以看到。该药物能够将IL-12输送到促进局部免疫调节的肿瘤微环境中，这与IL-12全身给药相比，系统性毒性较少。
• M7824是一种新型的双功能融合蛋白，由与人TGF-beta受体II（TGF-RII）融合的人PD-L1（AVELUMAB）组成的单克隆抗体（avelumab），该抗体充当TGF-beta trap。
• 已经发现抗PD-L1和抗PD-1药物在某些病毒引起的癌症中具有活性，包括Kaposi肉瘤，并且在HIV感染患者中安全有活跃。
• 目前，NHS-IL12和M7824的组合尚无临床数据。临床前数据表明，来自现有研究的这些药物与KS和其他肿瘤亚型的可用临床数据之间的协同作用表明，NHSIL12与M7824的组合可能会得到很好的耐受性，并且具有科学的理由。这种组合为接受过先前疗法的高级KS患者提供了一种新的治疗方法。

目标：

- 评估单药NHS-IL12的安全性和耐受性，以及在晚期KS患者中NHSIL12与M7824的组合。

合格：

• 年龄> 18岁
• 组织学确认的Kaposi肉瘤（KS）

• 需要全身治疗的KS，具有先前的全身治疗史：

  • 上次化疗2周
  • 上次免疫疗法的4周
• 至少有五个可测量的皮肤KS病变，没有以前的局部辐射，外科手术或感染性细胞毒性疗法对这些可测量的病变。
• ECOG性能状态（PS）小于或等于2
• 患者必须愿意给予知情同意。
• 患者可以呈HIV阳性或阴性。
• HIV+患者的抗逆转录病毒疗法（ART）在进入前8周或更长时间，HIV病毒载量<400拷贝/ml和CD4+ T细胞计数> 50个细胞/微氧化纤维。
• 在研究进入前的2周内，来自KS内脏部位出血或需要输血的患者将不合格。

设计：

• 这是一项I/II期研究，该研究单独评估NHS-IL12的安全性和功效，或与M7824结合使用晚期KS患者。患者将接受治疗，直到最佳肿瘤反应，不可接受的毒性，患者的停止治疗，PI决定，总计96周或24个周期。
• 单一疗法：患者将仅接受3+3设计的NHS-IL12，适用于前3-6名患者，在28天周期的第1天，以16.8微克/kg的起始剂量为16.8微克/kg。如果在治疗的前6周内有2个或更多剂量限制毒性的证据，将允许两个剂量降低水平（剂量水平-1：12微克/kg或剂量水平-2：8微克/kg）。
• 联合疗法：组合臂将在单药治疗臂中的患者的DLT期间完成后开放。多达28名患者将接受M7824（1200 mg IV，每2周）和NHS-IL12（单一疗法臂的MTD剂量）治疗。该臂的DLT期为6周。

• 药物：NHS-IL12
  在28天周期的第1天，初始剂量为16.8 mcg/kg每4周地下施用每4周，并在MTD剂量下使用M7824。
• 药物：M7824
  在NHS-IL12上，每两周一次静脉注射1200毫克。

• 实验：手臂1/单一疗法
  如有必要
  干预：药物：NHS-IL12
• 实验：ARM 2/组合疗法
  在MTD上用NHSIL12和M7824处理固定剂量
  干预措施：

  • 药物：NHS-IL12
  • 药物：M7824

• 纳入标准：
• 活检证明的患者（在病理学实验室，CCR）Kaposi肉瘤（KS）

• 需要全身治疗的KS，具有先前治疗史：

  • T1 KS或T0 KS非常广泛地建议全身疗法，或者由于当地症状或心理困扰或心理困扰或
  • KS患者对脂质体阿霉素，紫杉醇，其他全身化疗（3个或以上周期后进行性疾病或稳定疾病）或免疫疗法（进行性疾病）的反应不足。
• 从上一次化疗开始2周的休假期和上次免疫疗法，其他系统性治疗的两周后，将需要使用生物学剂或单克隆抗体治疗。
• 从先前治疗到小于或等于1级的毒性解决。
• 至少有五个可测量的皮肤KS病变，没有以前的局部辐射，手术或病情内细胞毒性疗法，可以防止对该病变的反应评估。
• 通过艾滋病临床试验小组（ACTG）肿瘤委员会提出的标准可测量疾病
• 患者可以呈HIV阳性或阴性。
• HIV+患者的ART在入境前8周或更长时间，筛查时的HIV病毒载量<400份/ mL，CD4+ T细胞计数> 50个细胞/（不等）L，如果患者已接受多个课程，则可以预期化学疗法。
• 年龄大于或等于18岁。
• ECOG性能状态小于或等于2（Karnofsky大于或等于60％）。

• 患者必须具有适当的器官和骨髓功能，如下所示：

  • 绝对中性粒细胞计数大于或等于1,000/mcl
  • 血小板大于或等于100,000/mcl
  • 胆红素在正常机构限制内；或吉尔伯特S综合征或艾滋病毒蛋白酶抑制剂的<3x机构ULN；对于含阿扎扎纳维尔的HIV方案的患者，<5x ULN和直接胆红素<0.7mg/dL
  • AST（SGOT）/ALT（SGPT）小于或等于2.5 x正常机构上限
  • 血红蛋白大于或等于9g/dl
  • 正常机构限制或肌酐清除率> 45 ml/min/1.73m^2> 24小时尿液收集的肌酐水平高于机构正常的患者，估计
• NHS-IL12和M7824对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，育儿潜力和男性必须同意使用足够的避孕仪（荷尔蒙或障碍方法的节育方法；节制），在研究进入期间，治疗期间和最后一次治疗后至少4个月，并同意如果他们怀孕，请立即通知治疗的医生。此外，在母亲接受M7824和/或NHS-IL12治疗的疗养婴儿中有不良事件的潜在风险，因此，如果与这些药物进行治疗，女性患者必须同意停用母乳喂养。
• 受试者理解和愿意签署书面知情同意文件的能力。

排除标准：

• 接受任何其他研究剂的患者。
• 由于NHS-IL12和M7824的作用具有潜在的伤亡或流拟齿异常作用，因此将孕妇排除在这项研究之外。
• 严重的KS（例如有症状的肺KS），如果它在2-4周内进展，可能会威胁生命
• 由内脏KS引起的积极出血部位。
• 在研究前2周内积极出血和/或需要输血的患者。
• 在研究者认为是研究药物治疗的高风险的4周内，患有出血，素质或最近重大出血事件的病史的患者。
• 患有任何活跃或近期病史的患者（在过去3个月中有症状）患有已知或怀疑的自身免疫性疾病或最近需要全身性皮质类固醇（每天10mg泼尼松或等效）或免疫抑制药物的综合症患者或吸入类固醇和肾上腺替代类固醇剂量的药物在没有活性自身免疫性疾病的情况下，允许每天泼尼松的每日泼尼松等效物。
• 活跃的多中心士兵疾病
• 原发性淋巴瘤患者

• 除非KS以外的恶性肿瘤史，除非：

  • 首先记录了完全缓解之时，完全缓解大于或等于3年或等于3年
  • 切除的皮肤的基底细胞或鳞状细胞癌或
  • 原位颈椎或肛门发育不全
• 过敏反应的史归因于研究中使用的NHS-IL12和/或M7824研究剂的化学或生物学组成的化合物。

• 主动结核病（TB）：

  • 正在接受治疗的第一个月（成熟或同等）的患者或
  • TB免疫重建综合征（IRIS）的患者需要皮质类固醇
• 不受控制的实质性间断疾病，包括但不限于持续或活跃的严重感染，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心律不齐，这将限制遵守研究要求。
• 研究人员认为，医学或精神病疾病或社会状况将排除参与研究或患者提供知情同意的能力。
• 不受控制的HBV感染，定义为血浆HBV DNA可检测到PCR

注意：以下不是排他性：

• 丙型肝炎血清学指示先前免疫（即HBSAB阳性和HBCAB阴性）或完全分辨的急性HBV感染

• 如DHHS指南中所述，患有适当的抗逆转录病毒疗法的慢性HBV患者通过适当的抗逆转录病毒疗法抑制。

  • 不受控制的HCV感染，定义为PCR可检测到的血浆HCV DNA

注意：以下不是排他性：

• 阳性HCV血清学，但没有可检测的HCV RNA，表明自发清除HCV感染

• 只要完成HCV的治疗，已成功治疗HCV的患者就已经完成。

  - 如果：

• 由于免疫介导的不良事件或
• 它们患有活跃的非感染性肺炎或需要非感染性肺炎的类固醇史。