• 总生存期（OS）[时间范围：入学或研究关闭后24个月]
  OS是从诊断到死亡或最后一次随访时间计算的
• 免费生存（PFS）[时间范围：入学或学习关闭后24个月]
  PFS定义为从治疗日期到第一次疾病进展或死亡的时间
• 客观响应率（ORR）[时间范围：入学或研究关闭后24个月最多]
  根据抗拒标准v1.1，对Anloitnib进行部分反应或完全反应的参与者数量。
• 3/4不良事件的处理率[时间范围：入学或研究关闭后24个月]
  参加不良事件的参与者的数量和百分比（任何年级和3/4级）。

• 药物：与PD1与吉西他滨Plus（+）顺铂结合使用盐酸盐

  吉西他滨：1000mg/m2，第1和8天；顺铂：25mg/m2，第1天和第8次Anlotinib：10mg PO QD，第1-14天； Sintilimab：200mg IV，第1天；

  1个周期= 3周。

  其他名称：

  • AL3818
  • IBI308
• 药物：Gemcitabine Plus（+）顺铂

  吉西他滨：1G/M2，第1和第8天；顺铂：25mg/m2，第1天和8；

  1个周期= 3周。

• 实验：实验组
  Anlotinib与Sintilimab与Gemcitabine Plus（+）顺铂结合
  干预措施：药物：盐酸氧化苯甲酸盐与PD1与吉西他滨Plus（+）顺铂结合
• 主动比较器：对照组
  标准基于铂的化学疗法
  干预：药物：吉西他滨加（+）顺铂

纳入标准：

1. 自愿并签署知情同意文件的患者。
2. 年龄在18-70岁之间（包括18至70岁），没有性别偏爱。
3. 预期生存≥12周
4. ECOG性能状态0或1在首次剂量之前的7天内。
5. 在育龄妇女中，妊娠试验应在注册前28天内为阴性，并且在上次剂量后60天内应在治疗期内采用有效的避孕。在这项试验中，育龄的妇女被定义为有性成熟的女性：1）没有子宫切除术或双侧卵巢切除术的史； 2）自然更年期<连续24个月（癌症治疗后的闭经不排除生育能力）（即，在前24个月连续的任何时候，月经的任何时间）；育龄年龄的男性受试者的女性配偶也应遵循上述避孕性要求。

6. 足够的器官功能。

   血液检查（无输血，不使用G-CSF，并且在筛查前的14天内没有药物进行矫正）：

   1. 中性粒细胞计数≥1.5×109/l
   2. 血小板≥75×109/L

   3. 血红蛋白≥90g/L

      生化测试（筛查前14天内没有白蛋白输血）：

   4. 血清肌酐≤1.5×上极限正常（ULN）或肌酐清除率> 50 mL/min；
   5. 总胆红素≤1.5×ULN（吉尔伯特综合征患者的总胆红素≤3×ULN）；
   6. AST和Alt≤2.5×ULN;对于肝转移的患者，AST和Alt≤5×ULN；
   7. INR≤2.3或凝血酶原时间（PT）超过正常对照范围≤6秒；

   8. 尿液蛋白<2+（如果可以考虑尿液蛋白≥2+，24小时尿蛋白定量，并且如果24小时尿液蛋白定量<1.0g，则可以包括患者）。

      心脏功能：

   9. NYHA <3级；
   10. LCEF≥50％；
7. 在活跃HBV感染的患者中：HBV-DNA应<500 IU/mL（如果通过副本/mL测量，HBV-DNA应<2500拷贝/ml）；患者应愿意在治疗期内接受抗病毒疗法。 HCV-DNA阳性的患者应根据肝功能≤CTCAE1级的局部准则接受抗病毒治疗。
8. 患者应具有足够的营养状况，即，BMI≥18kg/m2，体重≥40kg和白蛋白≥3.0g/dl。
9. 在组织学和/或细胞学上确认的局部晚期或转移性胆管癌诊断（包括肝内胆管癌，肝外胆管癌和gallbladder癌），这是不受限制的，是无法治愈的。
10. 至少有一个可测量病变的部位（Recist 1.1版）。在先前提交的辐射或局部处理区域内肿瘤进展的目标病变可以视为可测量。

排除标准：

符合以下任何条件的患者将被排除在试验之外：

1. 先前接受过全身治疗的患者进行了晚期无法切除或转移性胆管癌的患者。如果在随机分组前至少6个月完成治疗，则可以接受新辅助治疗或辅助治疗。
2. 5年内患有其他活跃恶性肿瘤或与胆管癌共存的患者，除了经过充分治疗的局部肿瘤外，包括但不限于：基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，浅膀胱癌，原位膀胱癌，原位前列腺癌，在宫颈癌中原位乳腺癌。
3. 正在准备或以前接受过器官或同种骨髓移植的患者。
4. 有症状的中度或重度腹水需要穿分线肠和引流的患者（成像患者显示轻度腹水但没有临床症状）；或不受控制，中度和严重胸膜或心包积液的患者。
5. 患有前6个月内胃肠道出血病史的患者或胃肠道出血趋势，例如，具有出血风险，活跃的消化性溃疡，粪便的神秘性血液是持续阳性的（如果粪便在基线时为阳性，则可能是阳性血液），这是有效的，活跃的粪便是阳性考虑的;如果重新检查仍然是阳性的，则应考虑食管胃构型统计学（EGD）；如果EGD表示有出血风险的食管胃静脉曲张，则将排除患者）。
6. 具有遗传性或获得性出血趋势（例如凝血功能障碍）或血栓形成症的患者，例如，血友病患者；或目前正在接受或最近接受或最近接受的患者（在10天内）全剂量抗凝剂或溶栓剂或用于治疗目的（预防性使用低剂量阿司匹林或低分子肝素的预防用法）是可以接受的。
7. 接受或最近接受或最近接受的（在10天内）阿司匹林（> 325 mg/d（最大抗血小板剂量））或二吡啶胺，ticlopidine，氯吡格雷和西洛舍唑的患者。
8. 在6个月内具有血栓形成或栓塞病史的患者，包括脑血管事件（短暂性缺血发作，脑出血和脑违规）和肺栓塞。
9. 患有不受控制的心脏病或相关症状的患者，例如（1）NYHA> 2（附录5）或UCG的心力衰竭显示LVEF <50％； （2）不稳定的心绞痛； （3）在1年之前的心肌违规史； （4）临床意义，表明治疗或干预措施的室内或心室心律不齐； （5）QTC> 450ms（男性）; QTC> 470ms（女性）（QTC由Fridericia定律计算；如果QTC异常，则可以以2分钟的间隔连续测量3次，以平均值为单位）。
10. 药物或治疗不受控制的高血压患者（SBP≥140mmHg或DBP≥90mmHg）（基于≥2次测量并平均进行）；或患有高血压或高血压脑病病史的患者。
11. 患有严重血管疾病的患者（例如，需要手术修复或最近进行外周动脉血栓形成）的患者在6个月内。
12. 患有严重，未释放或开放性伤口的患者以及活跃的溃疡或未治疗的骨折。
13. 在前4周内接受了重大手术（诊断除外）的患者，或者期望在试验期间接受重大手术。
14. 无法吞咽片剂或患有吸收不良综合征或任何可能影响胃肠道吸收的患者。
15. 无法通过穿刺或最近手术来解释的Aeroperitoneum患者。
16. 目前或目前患有脑转移的患者
17. 患有不受控制的全身性疾病的患者包括但不限于：糖尿病，高血压，肺纤维化，急性肺部疾病，间质肺疾病，肝硬化，心绞痛和严重的心律失常。
18. 患有间质肺炎或ILD的患者，或需要激素治疗的间质性肺炎或ILD病史，或其他肺纤维化，有机肺炎（例如，内加性肺炎），肺炎，肺炎，肺炎，药物诱导的肺炎肺炎和脑膜炎症状，可能是置于脑膜炎的脑膜炎。免疫相关肺毒性的诊断和管理；或具有CT图像的患者，表明筛查期间有活性肺炎或严重受损的肺功能。辐射肺炎在辐射场中是可以接受的。活跃的结核病患者将被排除在外。
19. 患有活动性自身免疫性疾病或患有自身免疫性疾病史的患者可能会复发（包括但不限于：自身免疫性肝炎，间质性肺炎，葡萄膜炎，肠炎，肠炎，低血压，血管炎，血管炎，肾炎，甲状腺炎，甲状腺功能亢进和性甲状腺功能亢进[患者抑制性抑制性抑制作用[可以接受治疗]）。皮肤病患者不需要全身治疗，包括白癜风，牛皮癣和脱发的患者是可以接受的。患者赢得了通过胰岛素治疗控制的T1DM，或者完全认为需要成年干预的儿童哮喘患者是可以接受的；需要支气管扩张剂干预的哮喘患者将被排除。
20. 接受免疫抑制药物或全身激素疗法的患者在14天内获得免疫抑制（泼尼松> 10mg/d或等效作用的激素）。
21. 接受了强大的CYP3A4/CYP2C19诱导剂的患者，包括利福平（及其类似物）和perforatum hyperum perforatum或强cyp3a4/cyp2c19抑制剂在14天内。
22. 对任何单克隆抗体或抗血管生成靶向药物有严重过敏病史的患者。
23. 在前4周内患有严重感染的患者，包括但不限于：严重肺炎的感染，菌血症和并发症导致住院；或在前2周内口服或静脉内接受治疗性抗生素的患者（预防性使用抗生素[例如，预防尿路感染或COPD加重]是可以接受的）。
24. 先天或获得性免疫缺陷的患者（例如，感染了HIV的患者）
25. 以前接受抗PD-1治疗或其他靶向PD-1/PD-L1或酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者。
26. 可以接受用于控制症状的非目标病变的姑息放疗，但应在不恢复至≤CTCAE1级的不良事件前至少完成2周
27. 接受衰减的活疫苗的患者在28天内或预计在Sintilimab治疗期间或在Sintilimab最后剂量后60天内接受疫苗。
28. 在注册前4周内接受了抗肿瘤细胞毒性化学疗法，生物治疗（例如，单克隆抗体），免疫疗法（例如，IL-2或干扰素）或其他研究药物的患者。
29. 患有可能影响结果或导致戒断的其他因素的患者（由研究人员判断），包括酗酒，吸毒，其他严重疾病（包括精神疾病）需要治疗合并治疗，明显异常的实验室测试指数以及家庭或社会因素这可能会影响患者的安全。

30. 除以下情况外，先前接受过抗肿瘤疗法和毒性之前的患者尚未回收为0-1的患者：

    1. 脱发；
    2. 色素沉着；
    3. 回收到<CTCAE 2级的周围神经毒性；
    4. 放射治疗引起的长期毒性无法恢复（由研究人员判断）。
31. 患有活性结核病（TB）且正在接受抗TB治疗的患者，或在筛查前1年内接受抗TB治疗。
32. 怀孕或哺乳的患者。 -

• 总生存期（OS）[时间范围：入学或研究关闭后24个月]
  OS是从诊断到死亡或最后一次随访时间计算的
• 免费生存（PFS）[时间范围：入学或学习关闭后24个月]
  PFS定义为从治疗日期到第一次疾病进展或死亡的时间
• 客观响应率（ORR）[时间范围：入学或研究关闭后24个月最多]
  根据抗拒标准v1.1，对Anloitnib进行部分反应或完全反应的参与者数量。
• 3/4不良事件的处理率[时间范围：入学或研究关闭后24个月]
  参加不良事件的参与者的数量和百分比（任何年级和3/4级）。

• 药物：与PD1与吉西他滨Plus（+）顺铂结合使用盐酸盐

  吉西他滨：1000mg/m2，第1和8天；顺铂：25mg/m2，第1天和第8次Anlotinib：10mg PO QD，第1-14天； Sintilimab：200mg IV，第1天；

  1个周期= 3周。

  其他名称：

  • AL3818
  • IBI308
• 药物：Gemcitabine Plus（+）顺铂

  吉西他滨：1G/M2，第1和第8天；顺铂：25mg/m2，第1天和8；

  1个周期= 3周。

• 实验：实验组
  Anlotinib与Sintilimab与Gemcitabine Plus（+）顺铂结合
  干预措施：药物：盐酸氧化苯甲酸盐与PD1与吉西他滨Plus（+）顺铂结合
• 主动比较器：对照组
  标准基于铂的化学疗法
  干预：药物：吉西他滨加（+）顺铂

纳入标准：

1. 自愿并签署知情同意文件的患者。
2. 年龄在18-70岁之间（包括18至70岁），没有性别偏爱。
3. 预期生存≥12周
4. ECOG性能状态0或1在首次剂量之前的7天内。
5. 在育龄妇女中，妊娠试验应在注册前28天内为阴性，并且在上次剂量后60天内应在治疗期内采用有效的避孕。在这项试验中，育龄的妇女被定义为有性成熟的女性：1）没有子宫切除术或双侧卵巢切除术的史； 2）自然更年期<连续24个月（癌症治疗后的闭经不排除生育能力）（即，在前24个月连续的任何时候，月经的任何时间）；育龄年龄的男性受试者的女性配偶也应遵循上述避孕性要求。

6. 足够的器官功能。

   血液检查（无输血，不使用G-CSF，并且在筛查前的14天内没有药物进行矫正）：

   1. 中性粒细胞计数≥1.5×109/l
   2. 血小板≥75×109/L

   3. 血红蛋白≥90g/L

      生化测试（筛查前14天内没有白蛋白输血）：

   4. 血清肌酐≤1.5×上极限正常（ULN）或肌酐清除率> 50 mL/min；
   5. 总胆红素≤1.5×ULN（吉尔伯特综合征患者的总胆红素≤3×ULN）；
   6. AST和Alt≤2.5×ULN;对于肝转移的患者，AST和Alt≤5×ULN；
   7. INR≤2.3或凝血酶原时间（PT）超过正常对照范围≤6秒；

   8. 尿液蛋白<2+（如果可以考虑尿液蛋白≥2+，24小时尿蛋白定量，并且如果24小时尿液蛋白定量<1.0g，则可以包括患者）。

      心脏功能：

   9. NYHA <3级；
   10. LCEF≥50％；
7. 在活跃HBV感染的患者中：HBV-DNA应<500 IU/mL（如果通过副本/mL测量，HBV-DNA应<2500拷贝/ml）；患者应愿意在治疗期内接受抗病毒疗法。 HCV-DNA阳性的患者应根据肝功能≤CTCAE1级的局部准则接受抗病毒治疗。
8. 患者应具有足够的营养状况，即，BMI≥18kg/m2，体重≥40kg和白蛋白≥3.0g/dl。
9. 在组织学和/或细胞学上确认的局部晚期或转移性胆管癌诊断（包括肝内胆管癌，肝外胆管癌和gallbladder癌），这是不受限制的，是无法治愈的。
10. 至少有一个可测量病变的部位（Recist 1.1版）。在先前提交的辐射或局部处理区域内肿瘤进展的目标病变可以视为可测量。

排除标准：

符合以下任何条件的患者将被排除在试验之外：

1. 先前接受过全身治疗的患者进行了晚期无法切除或转移性胆管癌的患者。如果在随机分组前至少6个月完成治疗，则可以接受新辅助治疗或辅助治疗。
2. 5年内患有其他活跃恶性肿瘤或与胆管癌共存的患者，除了经过充分治疗的局部肿瘤外，包括但不限于：基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，浅膀胱癌，原位膀胱癌，原位前列腺癌，在宫颈癌中原位乳腺癌。
3. 正在准备或以前接受过器官或同种骨髓移植的患者。
4. 有症状的中度或重度腹水需要穿分线肠和引流的患者（成像患者显示轻度腹水但没有临床症状）；或不受控制，中度和严重胸膜或心包积液的患者。
5. 患有前6个月内胃肠道出血病史的患者或胃肠道出血趋势，例如，具有出血风险，活跃的消化性溃疡，粪便的神秘性血液是持续阳性的（如果粪便在基线时为阳性，则可能是阳性血液），这是有效的，活跃的粪便是阳性考虑的;如果重新检查仍然是阳性的，则应考虑食管胃构型统计学（EGD）；如果EGD表示有出血风险的食管胃静脉曲张，则将排除患者）。
6. 具有遗传性或获得性出血趋势（例如凝血功能障碍）或血栓形成' target='_blank'>血栓形成症的患者，例如，血友病患者；或目前正在接受或最近接受或最近接受的患者（在10天内）全剂量抗凝剂或溶栓剂或用于治疗目的（预防性使用低剂量阿司匹林或低分子肝素的预防用法）是可以接受的。
7. 接受或最近接受或最近接受的（在10天内）阿司匹林（> 325 mg/d（最大抗血小板剂量））或二吡啶胺，ticlopidine，氯吡格雷和西洛舍唑的患者。
8. 在6个月内具有血栓形成' target='_blank'>血栓形成或栓塞病史的患者，包括脑血管事件（短暂性缺血发作，脑出血和脑违规）和肺栓塞。
9. 患有不受控制的心脏病或相关症状的患者，例如（1）NYHA> 2（附录5）或UCG的心力衰竭显示LVEF <50％； （2）不稳定的心绞痛； （3）在1年之前的心肌违规史； （4）临床意义，表明治疗或干预措施的室内或心室心律不齐； （5）QTC> 450ms（男性）; QTC> 470ms（女性）（QTC由Fridericia定律计算；如果QTC异常，则可以以2分钟的间隔连续测量3次，以平均值为单位）。
10. 药物或治疗不受控制的高血压患者（SBP≥140mmHg或DBP≥90mmHg）（基于≥2次测量并平均进行）；或患有高血压或高血压脑病病史的患者。
11. 患有严重血管疾病的患者（例如，需要手术修复或最近进行外周动脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成）的患者在6个月内。
12. 患有严重，未释放或开放性伤口的患者以及活跃的溃疡或未治疗的骨折。
13. 在前4周内接受了重大手术（诊断除外）的患者，或者期望在试验期间接受重大手术。
14. 无法吞咽片剂或患有吸收不良综合征或任何可能影响胃肠道吸收的患者。
15. 无法通过穿刺或最近手术来解释的Aeroperitoneum患者。
16. 目前或目前患有脑转移的患者
17. 患有不受控制的全身性疾病的患者包括但不限于：糖尿病，高血压，肺纤维化，急性肺部疾病，间质肺疾病，肝硬化，心绞痛和严重的心律失常。
18. 患有间质肺炎或ILD的患者，或需要激素治疗的间质性肺炎或ILD病史，或其他肺纤维化，有机肺炎（例如，内加性肺炎），肺炎，肺炎，肺炎，药物诱导的肺炎肺炎和脑膜炎症状，可能是置于脑膜炎的脑膜炎。免疫相关肺毒性的诊断和管理；或具有CT图像的患者，表明筛查期间有活性肺炎或严重受损的肺功能。辐射肺炎在辐射场中是可以接受的。活跃的结核病患者将被排除在外。
19. 患有活动性自身免疫性疾病或患有自身免疫性疾病史的患者可能会复发（包括但不限于：自身免疫性肝炎，间质性肺炎，葡萄膜炎，肠炎，肠炎，低血压，血管炎，血管炎，肾炎，甲状腺炎' target='_blank'>甲状腺炎，甲状腺功能亢进' target='_blank'>甲状腺功能亢进和性甲状腺功能亢进' target='_blank'>甲状腺功能亢进[患者抑制性抑制性抑制作用[可以接受治疗]）。皮肤病患者不需要全身治疗，包括白癜风，牛皮癣和脱发的患者是可以接受的。患者赢得了通过胰岛素治疗控制的T1DM，或者完全认为需要成年干预的儿童哮喘患者是可以接受的；需要支气管扩张剂干预的哮喘患者将被排除。
20. 接受免疫抑制药物或全身激素疗法的患者在14天内获得免疫抑制（泼尼松> 10mg/d或等效作用的激素）。
21. 接受了强大的CYP3A4/CYP2C19诱导剂的患者，包括利福平（及其类似物）和perforatum hyperum perforatum或强cyp3a4/cyp2c19抑制剂在14天内。
22. 对任何单克隆抗体或抗血管生成靶向药物有严重过敏病史的患者。
23. 在前4周内患有严重感染的患者，包括但不限于：严重肺炎的感染，菌血症和并发症导致住院；或在前2周内口服或静脉内接受治疗性抗生素的患者（预防性使用抗生素[例如，预防尿路感染或COPD加重]是可以接受的）。
24. 先天或获得性免疫缺陷的患者（例如，感染了HIV的患者）
25. 以前接受抗PD-1治疗或其他靶向PD-1/PD-L1或酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者。
26. 可以接受用于控制症状的非目标病变的姑息放疗，但应在不恢复至≤CTCAE1级的不良事件前至少完成2周
27. 接受衰减的活疫苗的患者在28天内或预计在Sintilimab治疗期间或在Sintilimab最后剂量后60天内接受疫苗。
28. 在注册前4周内接受了抗肿瘤细胞毒性化学疗法，生物治疗（例如，单克隆抗体），免疫疗法（例如，IL-2或干扰素）或其他研究药物的患者。
29. 患有可能影响结果或导致戒断的其他因素的患者（由研究人员判断），包括酗酒，吸毒，其他严重疾病（包括精神疾病）需要治疗合并治疗，明显异常的实验室测试指数以及家庭或社会因素这可能会影响患者的安全。

30. 除以下情况外，先前接受过抗肿瘤疗法和毒性之前的患者尚未回收为0-1的患者：

    1. 脱发；
    2. 色素沉着；
    3. 回收到<CTCAE 2级的周围神经毒性；
    4. 放射治疗引起的长期毒性无法恢复（由研究人员判断）。
31. 患有活性结核病（TB）且正在接受抗TB治疗的患者，或在筛查前1年内接受抗TB治疗。
32. 怀孕或哺乳的患者。 -