• 响应评估[时间范围：在整个试验过程中。第一年的放射学评估每六个星期，接下来的5年每12周一次。这是给出的
  根据实体瘤的反应评估标准，版本1.1（修改后的），在接受nivolumab和ipilimumab的患者中与接受Nivolumab和ipilimumab结合使用UV1的患者的反应评估标准的比较。
• 评估患者报告的结果（PRO）[时间范围：在此后的前12周，每隔一个星期的每隔一周一次）
  与接受Nivolumab和ipilimumab结合使用UV1的患者相比，接受患者报告的结局（PRO）的变化（PRO）。
• 评估患者的不良事件和中断率[时间范围：连续，直到停止研究治疗后90天。这是给出的
  通过监测AES并研究AES导致的药物停用，确定接受ipilimumab和Nivolumab接受ipilimumab和Nivolumab的患者的安全性和耐受性。与接受Nivolumab和ipilimumab结合使用UV1的患者相比，接受Nivolumab和ipilimumab的患者的耐受性，通过不良事件（AE）（AE）和研究AES引起的药物停职测量。

• 评估UV1疫苗接种引起的TCR特异性库的评估[时间范围：筛查时收集的血液样本，第6周，第12周和第18/19周。这是给出的
  生成TCR曲目数据并比较两个治疗臂之间治疗前后的差异
• 研究基线肿瘤突变负担（TMB）与对治疗的反应之间是否存在相关性[时间范围：在筛查时收集的组织，第5/6周和研究完成，最多最多2年。这是给出的
  通过对肿瘤和正常组织的DNA分析来对TMB进行TMB前和治疗后的表征，以鉴定肿瘤特异性的体细胞突变，并将结果与​​临床结果数据进行比较。
• 研究用UV1和检查点抑制作用的肿瘤前后肿瘤治疗中的免疫细胞浸润是否存在差异。 [时间范围：在筛查时收集的组织中，第5/6周和研究完成，最多2年。这是给出的
  通过表征通过免疫组织化学前后肿瘤样品中免疫激活标记的定性和定量差异。
• 研究UV1疫苗接种是否在接受治疗的患者血液中诱导特异性T细胞。 [时间范围：在整个研究完成期间，最多两年以预定义的评估点收集的血液样本。这是给出的
  通过检测通过T细胞增殖分析从患者中收获的PBMC中的疫苗特异性T细胞
• 研究DTH反应与血液中疫苗特异性T细胞反应的检测是否相关[时间框架：收集的ATAT ATAT预定义评估点的血液样本最多2年。这是给出的
  该试验将将DTH测量值与血液中的疫苗特异性T细胞反应进行比较。
• 研究粪便中的微环境与治疗反应之间是否存在相关性。 [时间范围：在整个研究完成过程中，最多两年以预定的评估点收集的血液样本。这是给出的
  将收集粪便样品，并将每个患者的微生物肠道成分数据与治疗结果相关。

几项研究研究了在胸膜间皮瘤' target='_blank'>恶性胸膜间皮瘤（MPM）中使用检查点抑制作用。他们中的大多数是研究单药免疫疗法在少数患者中的功效的小型研究。鉴于在其他癌症中已经显示了抗PD-1或抗PD-L1治疗与CTLA-4的结合以增强治疗效果，因此在MPM患者中也研究了检查点抑制剂的联合治疗。尽管这些结果令人鼓舞，但与其他癌症适应症中检查点抑制剂的组合相比，所看到的响应率是中等的。 MPM中进一步提高PFS和反应率的一种方法可能是使用旨在激活针对肿瘤相关抗原的免疫反应的疫苗，并将疫苗与检查点抑制剂结合使用。拟议的研究将评估治疗性癌症疫苗UV1与Nivolumab和ipilimumab结合在标准一线化学疗法中的Nivolumab和ipilimab结合使用，对胸膜间皮瘤' target='_blank'>恶性胸膜间皮瘤患者进行了标准的一线化学疗法。

该研究的目的是通过使用或没有UV1的Nivolumab和ipilimumab治疗一线标准铂双打化疗后MPM患者的无意义的无进展生存率。

预计将在2022年对主要终点（PFS）进行分析。

• 癌症
• 癌症，肺
• 肺癌
• 间皮瘤
• 间皮瘤；肺
• 间皮瘤；胸膜
• 间皮瘤胸膜

• 生物学：UV1疫苗 + leukine
  UV1的作用方式是激活免疫系统，以诱导针对端粒酶（HTERT）的T细胞。 UV1疫苗接种从天真的曲目中扩增了特异性肿瘤反应性T细胞的池，并且有可能增加肿瘤反应性T细胞反应的宽度和多样性（表位扩散）。因此，使用UV1疫苗接种可以通过增加受肿瘤抗原自发发起的T细胞克隆或不足的T细胞克隆的患者的肿瘤特异性T细胞库来为增加检查点抑制治疗的疗效提供基础。相互互惠，由于克隆膨胀和UV1诱导的T细胞的效应子活性，UV1疫苗接种的功效可能会增强，否则将受到固有的免疫调节和肿瘤诱导的抑制机制的限制。
• 生物学：ipilimumab
  在MPM中看到的对ipilimumab和Nivolumab组合疗法的反应令人鼓舞。
  其他名称：Yervoy
• 生物学：Nivolumab
  在MPM中看到的对ipilimumab和Nivolumab组合疗法的反应令人鼓舞。
  其他名称：opdivo

• 实验：手臂A
  ipilimumab和nivolumab + uv1
  干预措施：

  • 生物学：UV1疫苗 + leukine
  • 生物学：ipilimumab
  • 生物学：Nivolumab
• 主动比较器：手臂B
  ipilimumab和nivolumab
  干预措施：

  • 生物学：ipilimumab
  • 生物学：Nivolumab

纳入标准：

• 组织学和/或细胞学上证实的胸膜间皮瘤' target='_blank'>恶性胸膜间皮瘤。
• 无法切除的疾病
• 可测量的疾病，定义为至少1个病变（可测量），可以通过计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）准确地评估，并且适合重复评估（修改后的RECIST）。
• 可用的未染色的存档肿瘤组织样品有足够的数量以进行分析。至少15个未染色的幻灯片或肿瘤块（首选）。注意：细针抽吸样本不足以使患者有资格入学。鉴于间皮瘤病理学诊断的复杂性，预计他们将进行核心针活检或手术肿瘤活检，作为其初步诊断工作的一部分。
• 年龄≥18岁。
• 东部合作肿瘤学集团（ECOG）的性能状态为0-1。
• 愿意提供存档的肿瘤组织和血液样本进行研究。

• 适当的器官功能如下定义

  1. 血红蛋白≥9.0g/dl
  2. 绝对中性粒细胞计数（ANC）1.5（OR 1.0）x（>每mm3> 1500）
  3. 血小板计数≥100（OR 75）x 109/L（每mm3> 75,000）
  4. 血清胆红素≤1.5x正常（ULN）的机构上限。
  5. 除非存在肝转移，否

  6. 测量的肌酐清除率（CL）

     1. > 40毫升/分钟
     2. 计算出的肌酐Cl> 40 ml/min（Cockcroft-Gault Formula）
     3. 24小时的尿液调整以测定CL
• 男性：肌酐CL（ml/min）=重量（kg）x（140-年龄）72 x血清肌酐（mg/dl）
• 女性：肌酐CL（ml/min）=重量（kg）x（140-年龄）x0.85 72 x血清肌酐（mg/dl）
• 以前用至少一条铂 - 振动甲行治疗

排除标准：

• 适合治疗手术的疾病
• 先前用PD-1或PD-L1抑制剂（包括Nivolumab或任何针对免疫检查点的药物）治疗的先前治疗。
• 非透明间皮瘤，例如腹膜，阴道或胸膜以外的任何浆膜表面出现的间皮瘤。
• 除非非黑色素瘤皮肤癌或宫颈癌外，其他第二次恶性肿瘤。
• 有症状或不受控制的脑转移需要并发治疗，包括但不限于手术，放射线和/或皮质类固醇（泼尼松> 10 mg或同等）。必须在注册前2周完成手术，辐射和/或皮质类固醇（任何剂量> 10 mg泼尼松）。
• 不受控制的癫痫发作。
• 在初次剂量的Nivolumab之前的28天内使用免疫抑制药物，除了鼻内和吸入的皮质类固醇和全身性皮质类固醇外，其生理剂量不得超过泼尼松或等效的皮质类皮质类药物。在化学疗法之前给予的标准类固醇预科或作为对比对比过敏的预防性不应计入此标准。
• 在过去的两年中，主动或先前的自身免疫性或炎症性疾病（包括炎症性肠病，憩室炎，腹腔疾病，腹腔疾病，肠易激活；韦格纳综合征）除外。没有排除（在过去3年内）患有白癜风，脱发，坟墓疾病或牛皮癣的受试者。
• 原发性免疫缺陷的史。
• 同种异体器官移植的历史。
• 不受控制的间流疾病包括但不限于持续或活跃感染，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不受控制的高血压，不稳定的心绞痛，心律失常，心律失常，活跃的消毒性溃疡或胃炎，活跃的出血糖尿病限制遵守研究要求或损害对象获得书面知情同意的能力的情况。
• 主动感染包括结核病（包括：体格检查结果，放射线学发现，阳性PPD检测等），丙型肝炎（已知的HBV阳性HBV表面抗原[HBSAG]结果），乙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（HIV 1/ HIV 1/ HIV 1/ HIV） 2抗体由阳性ELISA测试定义）。患有过去或分辨的HBV感染的患者（定义为乙型肝炎的存在[抗HBC]和HBSAG的不存在）是符合条件的。仅当聚合酶链反应为HCV RNA阴性时，丙型肝炎（HCV）抗体阳性的患者才有资格。在没有临床怀疑的情况下，不需要HIV测试。
• 瘦脑癌病的已知史。
• 怀孕或哺乳的妇女
• 在研究入学前30天内或在接受Nivolumab后30天内进行活疫苗接种。
• 在研究者认为的任何情况下，都会干扰研究治疗或解释患者安全或研究结果的任何条件。
• 对研究药物中任何活性物质或赋形剂的过敏或过敏史。

• 奥斯陆大学医院
• Ultimovacs ASA
• 布里斯托尔（Bristol Myers）squibb

• 响应评估[时间范围：在整个试验过程中。第一年的放射学评估每六个星期，接下来的5年每12周一次。这是给出的
  根据实体瘤的反应评估标准，版本1.1（修改后的），在接受nivolumab和ipilimumab的患者中与接受Nivolumab和ipilimumab结合使用UV1的患者的反应评估标准的比较。
• 评估患者报告的结果（PRO）[时间范围：在此后的前12周，每隔一个星期的每隔一周一次）
  与接受Nivolumab和ipilimumab结合使用UV1的患者相比，接受患者报告的结局（PRO）的变化（PRO）。
• 评估患者的不良事件和中断率[时间范围：连续，直到停止研究治疗后90天。这是给出的
  通过监测AES并研究AES导致的药物停用，确定接受ipilimumab和Nivolumab接受ipilimumab和Nivolumab的患者的安全性和耐受性。与接受Nivolumab和ipilimumab结合使用UV1的患者相比，接受Nivolumab和ipilimumab的患者的耐受性，通过不良事件（AE）（AE）和研究AES引起的药物停职测量。

• 评估UV1疫苗接种引起的TCR特异性库的评估[时间范围：筛查时收集的血液样本，第6周，第12周和第18/19周。这是给出的
  生成TCR曲目数据并比较两个治疗臂之间治疗前后的差异
• 研究基线肿瘤突变负担（TMB）与对治疗的反应之间是否存在相关性[时间范围：在筛查时收集的组织，第5/6周和研究完成，最多最多2年。这是给出的
  通过对肿瘤和正常组织的DNA分析来对TMB进行TMB前和治疗后的表征，以鉴定肿瘤特异性的体细胞突变，并将结果与​​临床结果数据进行比较。
• 研究用UV1和检查点抑制作用的肿瘤前后肿瘤治疗中的免疫细胞浸润是否存在差异。 [时间范围：在筛查时收集的组织中，第5/6周和研究完成，最多2年。这是给出的
  通过表征通过免疫组织化学前后肿瘤样品中免疫激活标记的定性和定量差异。
• 研究UV1疫苗接种是否在接受治疗的患者血液中诱导特异性T细胞。 [时间范围：在整个研究完成期间，最多两年以预定义的评估点收集的血液样本。这是给出的
  通过检测通过T细胞增殖分析从患者中收获的PBMC中的疫苗特异性T细胞
• 研究DTH反应与血液中疫苗特异性T细胞反应的检测是否相关[时间框架：收集的ATAT ATAT预定义评估点的血液样本最多2年。这是给出的
  该试验将将DTH测量值与血液中的疫苗特异性T细胞反应进行比较。
• 研究粪便中的微环境与治疗反应之间是否存在相关性。 [时间范围：在整个研究完成过程中，最多两年以预定的评估点收集的血液样本。这是给出的
  将收集粪便样品，并将每个患者的微生物肠道成分数据与治疗结果相关。

几项研究研究了在胸膜间皮瘤' target='_blank'>恶性胸膜间皮瘤（MPM）中使用检查点抑制作用。他们中的大多数是研究单药免疫疗法在少数患者中的功效的小型研究。鉴于在其他癌症中已经显示了抗PD-1或抗PD-L1治疗与CTLA-4的结合以增强治疗效果，因此在MPM患者中也研究了检查点抑制剂的联合治疗。尽管这些结果令人鼓舞，但与其他癌症适应症中检查点抑制剂的组合相比，所看到的响应率是中等的。 MPM中进一步提高PFS和反应率的一种方法可能是使用旨在激活针对肿瘤相关抗原的免疫反应的疫苗，并将疫苗与检查点抑制剂结合使用。拟议的研究将评估治疗性癌症疫苗UV1与Nivolumab和ipilimumab结合在标准一线化学疗法中的Nivolumab和ipilimab结合使用，对胸膜间皮瘤' target='_blank'>恶性胸膜间皮瘤患者进行了标准的一线化学疗法。

该研究的目的是通过使用或没有UV1的Nivolumab和ipilimumab治疗一线标准铂双打化疗后MPM患者的无意义的无进展生存率。

预计将在2022年对主要终点（PFS）进行分析。

• 癌症
• 癌症，肺
• 肺癌
• 间皮瘤
• 间皮瘤；肺
• 间皮瘤；胸膜
• 间皮瘤胸膜

• 生物学：UV1疫苗 + leukine
  UV1的作用方式是激活免疫系统，以诱导针对端粒酶（HTERT）的T细胞。 UV1疫苗接种从天真的曲目中扩增了特异性肿瘤反应性T细胞的池，并且有可能增加肿瘤反应性T细胞反应的宽度和多样性（表位扩散）。因此，使用UV1疫苗接种可以通过增加受肿瘤抗原自发发起的T细胞克隆或不足的T细胞克隆的患者的肿瘤特异性T细胞库来为增加检查点抑制治疗的疗效提供基础。相互互惠，由于克隆膨胀和UV1诱导的T细胞的效应子活性，UV1疫苗接种的功效可能会增强，否则将受到固有的免疫调节和肿瘤诱导的抑制机制的限制。
• 生物学：ipilimumab
  在MPM中看到的对ipilimumab和Nivolumab组合疗法的反应令人鼓舞。
  其他名称：Yervoy
• 生物学：Nivolumab
  在MPM中看到的对ipilimumab和Nivolumab组合疗法的反应令人鼓舞。
  其他名称：opdivo

• 实验：手臂A
  ipilimumab和nivolumab + uv1
  干预措施：

  • 生物学：UV1疫苗 + leukine
  • 生物学：ipilimumab
  • 生物学：Nivolumab
• 主动比较器：手臂B
  ipilimumab和nivolumab
  干预措施：

  • 生物学：ipilimumab
  • 生物学：Nivolumab

纳入标准：

• 组织学和/或细胞学上证实的胸膜间皮瘤' target='_blank'>恶性胸膜间皮瘤。
• 无法切除的疾病
• 可测量的疾病，定义为至少1个病变（可测量），可以通过计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）准确地评估，并且适合重复评估（修改后的RECIST）。
• 可用的未染色的存档肿瘤组织样品有足够的数量以进行分析。至少15个未染色的幻灯片或肿瘤块（首选）。注意：细针抽吸样本不足以使患者有资格入学。鉴于间皮瘤病理学诊断的复杂性，预计他们将进行核心针活检或手术肿瘤活检，作为其初步诊断工作的一部分。
• 年龄≥18岁。
• 东部合作肿瘤学集团（ECOG）的性能状态为0-1。
• 愿意提供存档的肿瘤组织和血液样本进行研究。

• 适当的器官功能如下定义

  1. 血红蛋白≥9.0g/dl
  2. 绝对中性粒细胞计数（ANC）1.5（OR 1.0）x（>每mm3> 1500）
  3. 血小板计数≥100（OR 75）x 109/L（每mm3> 75,000）
  4. 血清胆红素≤1.5x正常（ULN）的机构上限。
  5. 除非存在肝转移，否

  6. 测量的肌酐清除率（CL）

     1. > 40毫升/分钟
     2. 计算出的肌酐Cl> 40 ml/min（Cockcroft-Gault Formula）
     3. 24小时的尿液调整以测定CL
• 男性：肌酐CL（ml/min）=重量（kg）x（140-年龄）72 x血清肌酐（mg/dl）
• 女性：肌酐CL（ml/min）=重量（kg）x（140-年龄）x0.85 72 x血清肌酐（mg/dl）
• 以前用至少一条铂 - 振动甲行治疗

排除标准：

• 适合治疗手术的疾病
• 先前用PD-1或PD-L1抑制剂（包括Nivolumab或任何针对免疫检查点的药物）治疗的先前治疗。
• 非透明间皮瘤，例如腹膜，阴道或胸膜以外的任何浆膜表面出现的间皮瘤。
• 除非非黑色素瘤皮肤癌或宫颈癌外，其他第二次恶性肿瘤。
• 有症状或不受控制的脑转移需要并发治疗，包括但不限于手术，放射线和/或皮质类固醇（泼尼松> 10 mg或同等）。必须在注册前2周完成手术，辐射和/或皮质类固醇（任何剂量> 10 mg泼尼松）。
• 不受控制的癫痫发作。
• 在初次剂量的Nivolumab之前的28天内使用免疫抑制药物，除了鼻内和吸入的皮质类固醇和全身性皮质类固醇外，其生理剂量不得超过泼尼松或等效的皮质类皮质类药物。在化学疗法之前给予的标准类固醇预科或作为对比对比过敏的预防性不应计入此标准。
• 在过去的两年中，主动或先前的自身免疫性或炎症性疾病（包括炎症性肠病，憩室炎，腹腔疾病，腹腔疾病，肠易激活；韦格纳综合征）除外。没有排除（在过去3年内）患有白癜风，脱发，坟墓疾病或牛皮癣的受试者。
• 原发性免疫缺陷的史。
• 同种异体器官移植的历史。
• 不受控制的间流疾病包括但不限于持续或活跃感染，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不受控制的高血压，不稳定的心绞痛，心律失常，心律失常，活跃的消毒性溃疡或胃炎，活跃的出血糖尿病限制遵守研究要求或损害对象获得书面知情同意的能力的情况。
• 主动感染包括结核病（包括：体格检查结果，放射线学发现，阳性PPD检测等），丙型肝炎（已知的HBV阳性HBV表面抗原[HBSAG]结果），乙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（HIV 1/ HIV 1/ HIV 1/ HIV） 2抗体由阳性ELISA测试定义）。患有过去或分辨的HBV感染的患者（定义为乙型肝炎的存在[抗HBC]和HBSAG的不存在）是符合条件的。仅当聚合酶链反应为HCV RNA阴性时，丙型肝炎（HCV）抗体阳性的患者才有资格。在没有临床怀疑的情况下，不需要HIV测试。
• 瘦脑癌病的已知史。
• 怀孕或哺乳的妇女
• 在研究入学前30天内或在接受Nivolumab后30天内进行活疫苗接种。
• 在研究者认为的任何情况下，都会干扰研究治疗或解释患者安全或研究结果的任何条件。
• 对研究药物中任何活性物质或赋形剂的过敏或过敏史。

• 奥斯陆大学医院
• Ultimovacs ASA
• 布里斯托尔（Bristol Myers）squibb