• TNBC患者的总反应率[时间范围：一年]
  为了确定添加的BN-BRACHYURY和M7824是否可以提高三阴性乳腺癌（TNBC）中的总体反应率（ORR）。
• HER2+BC患者的总反应率[时间范围：一年]
  为了确定添加的bn-brachyury，m7824和/或to to to t to t tm1是否仅在T-DM1上改善了HER2+BC的ORR。
• 代理的三种组合中的每一个[时间范围：一年]
  为了确定BN-Brachyury，M7824，Entinostat和T-DM1的临床安全性。

• TNBC患者的总反应率[时间范围：一年]
  为了确定添加的BN-BRACHYURY和M7824是否可以提高三阴性乳腺癌（TNBC）中的总体反应率（ORR）。
• HER2+BC患者的总反应率[时间范围：一年]
  为了确定添加的bn-brachyury，m7824和/或to to to t to t tm1是否仅在T-DM1上改善了HER2+BC的ORR。
• 代理的三种组合中的每一个[时间范围：一年]
  为了确定BN-Brachyury，M7824，Entinostat和TDM1在乳腺癌中的临床安全性。

• TNBC中无进展的生存[时间范围：研究端]
  为了确定将BN-BRACHYURY添加到M7824中是否可以改善TNBC中无进展的生存（PFS）。
• 转移性HER2+转移性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS），他们在初次治疗的情况下进行[时间范围：研究结束]
  为了确定是否将BN-BRACHYURY添加到TM1中，M7824增加了转移性HER2+转移性乳腺癌患者的PFS，这些患者在使用THP（或THP不耐受）进行初始治疗方面进展。
• 转移性HER2+转移性乳腺癌患者转移性沉积中基质TIL的绝对百分比[时间范围：研究终结]
  为了确定在转移性HER2+转移性乳腺癌患者中，在转移性沉积中，在TM1中添加BN-BRACHYURY是否增加了M7824的M7824（通过Salgado方法测量）的绝对百分比（通过Salgado方法测量）。
• 转移性HR-/HER2+转移性乳腺癌患者的PFS在初次治疗[时间范围：研究端]
  为了确定在转移性HR-/HER2+转移性乳腺癌患者的PFS中增加BN-BN-BRACHYORY，ENTINOSTAT，M7824，M7824是否会增加PFS的PFS，这些患者在使用THP（或THP不耐受）进行初始治疗而进展。
• 转移性HER2+转移性乳腺癌患者转移性沉积物中基质TIL的绝对百分比[时间范围：研究结束]
  为了确定在转移性HER2+转移性乳腺癌患者中，在转移性沉积中，在TM1中添加BN-BN-BRACHYORY，将M7824，M7824，M7824增加到TM1的绝对百分比（通过Salgado方法测量）。

• TNBC患者的无进展生存期[时间范围：一年]
  为了确定将BN-Brachyury添加到M7824中是否可以改善TNBC中的PFS。
• HER2+BC患者的无进展生存率[时间范围：一年]
  为了确定添加BN-BRACHYURY，M7824和/或ENTINOSTAT是否在T-DM1中增加了转移性HER2+转移性乳腺癌患者的PFS，这些患者在使用THP（或THP不耐受）进行初始治疗而进展。
• 改变基质tils [时间范围：一年]
  为了确定在T-DM1中添加Bn-Brachyury，M7824和/或Entinostat是否会增加转移性HER2+转移性乳腺癌患者的转移性沉积中的基质tils（通过Salgado方法测量）。

背景：

乳腺癌是美国癌症女性癌症死亡的第二大原因。免疫疗法药物使用人的免疫系统来对抗癌症。研究人员想看看免疫疗法药物的新组合是否可以帮助治疗乳腺癌，该乳腺癌已进入乳房外（转移）。

客观的：

了解免疫疗法药物的新组合是否可以缩小转移性乳腺癌患者的肿瘤。

合格：

18岁及以上的成年人被诊断出患有转移性乳腺癌，例如三重阴性乳腺癌（TNBC）或ER-/PR-/HER2+乳腺癌（HER2+ BC）

设计：

参与者将被筛选：

病史

体检

疾病确认（或肿瘤活检）

肿瘤扫描（计算机断层扫描，磁共振成像和/或骨扫描）

血液和尿液检查

心电图（测量心脏的电活动）

超声心动图（创建心脏的图像）。

参与者将分为3组中的1个。他们得到的药物将基于他们所在的组。药物以周期给予。每个周期= 3周。在新周期开始之前，将每3周一次在诊所看到参与者。每次访问时，参与者将进行临床检查，抽血，并会询问任何副作用。他们将在研究期间重复筛选测试。像CT扫描一样，将每6周进行一次新的扫描，以查看治疗是否有效。

所有参与者都将获得BN-Brachyury。它是2种不同的疫苗 - 一种素数和提升。首先，称为MVA-BN-BRACHYURY的启动疫苗有助于开始免疫系统。接下来，称为FPV-Brachyury的增强疫苗有助于保持免疫系统的发展。在不同的周期中，它们在皮肤下注射。

所有参与者将获得M7824（也称为Bintrafusp alfa），这是一种免疫疗法药物。一些参与者将获得常用药物是HER2+乳腺癌，称为Adotrastuzumab Emtansine（也称为T-DM1DM1或Kadcyla）。两者都将针插入静脉中以缓慢地给药。

一些参与者将每周嘴一次参加Entinostat。它是平板电脑的形式。参与者将保留药丸日记。

参与者将继续进行分配的治疗，直到癌症增长为止，他们会产生副作用或想要停止治疗。治疗结束后约28天，参与者将进行后续访问或电话。然后，将每3个月与他们联系1年，然后每6个月每6个月与他们联系。他们可能进行更多的肿瘤扫描或继续治疗。

背景：

• 用于转移性乳腺癌的大于或等于第二线治疗的电流可提供适度的反应率，并且无进展生存期的适度改善，但没有治疗方法。
• 巴伐利亚 - 北欧（BN） - 布拉切尔疫苗是针对转录因子Brachyury的重组痘病毒疫苗，在乳腺癌的上皮到间质转变中起着重要作用。 BN-BRACHYURY疫苗最近完成的1期研究表明，该疫苗的耐受性良好并产生了免疫反应。
• M7824是一种新型的双功能融合蛋白，由对人TGF-β受体II（TGF-BETARII）融合到可溶性细胞外域的人PD-L1的单克隆抗体（TGF-BETARII）组成，该结构蛋白充当TGF-beta Trap。
• Ado-trastuzumab emtansine（T-DM1或Kadcyla）是一种用于转移性HER2+乳腺癌（HER2+ BC）的第二线和第三线治疗中的抗体药物结合物。 T-DM1激活ADCC，树突状细胞的成熟，增加TIL，增加PD-L1表达并增加免疫调节细胞因子。
• Entinostat是1类组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDACI），可抑制肿瘤引发的细胞，调节性T细胞和髓样衍生的抑制细胞（MDSC），并增强了细胞毒性T细胞介导的介导的介导的裂解，直接自然杀伤（NK）裂解，直接杀手（NK）裂解，，溶解裂解（NK）裂解（NK）裂解， NK细胞活化，增加PD-L1表达和抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。此外，Entinostat也可能能够克服HER2抗性。

• 我们提出了一项1B期试验，以评估BN-BRACHYURY疫苗，M7824，T-DM1和Entinostat在转移性乳腺癌中的逐步组合的安全性和功效。

  • 手臂1-三重阴性乳腺癌（TNBC）； M7824 + bn-brachyury
  • 手臂2-er-/pr-/her2+乳腺癌； M7824 + BN-BRACHYURY + T-DM1
  • 手臂3- er-/pr-/her2+乳腺癌； M7824 + BN-BRACHYURY + T-DM1 + ENTINOSTAT

目标：

主要目标：

• 武器1-3：总体响应率（ORR; PR+CR）
• 武器1-3：在手臂中探索的三种代理组合中的每个组合中的每个组合的安全性

合格：

选定的纳入标准

• 组织学确认的转移性乳腺癌，通过认证实验室进行适当的IHC测试：

  • 对于手臂1：三重阴性乳腺癌。激素受体阴性由雌激素受体<10％和孕酮受体<10％定义。 HER2阴性乳腺癌定义为HER2每IH​​C 0或1+或2+和负鱼。
  • 对于手臂2和3：雌激素受体<10％和孕酮受体<10％的激素受体阴性，HER2+乳腺癌。 HER2根据IHC 3+或2+的阳性鱼。

• 事先治疗：

  • 对于手臂1：在转移环境中大于或等于1先前的治疗。患有已知PD-L1阳性肿瘤的患者必须先接受Atezolizumab + Nab-Paclitaxel治疗。 ER 1-9％的患者必须接受至少两条内分泌治疗（SERM，AI，FULVESTRANT）的治疗，其中一种先前治疗，包括CDK4/6抑制剂 +内分泌治疗用于转移性癌症，应被视为抗内分泌治疗。
  • 对于武器2和3：在转移性环境中使用紫杉烷（多西他赛或紫杉醇），赫赛汀和pertuzumab在转移性环境中大于或等于1的先前治疗。
• 女性或大于或等于18岁的男性
• ECOG 0或1
• 可测量的转移性疾病每恢复1.1。
• 对于队列3，武器2和3：至少有一个可生物的病变和最多三个研究活检的意愿。
• 足够的造血，肝，肾脏和心脏（EF大于或等于50％）的功能。

选定的排除标准

• 在过去的三周中接受了化学疗法的患者，包括曲妥珠单抗和pertuzumab；在研究入学前4周内4周内的其他研究剂或PD-1/PD-L1抗体；放射疗法小于或等于4周的研究进入。
• 有症状的中枢神经系统转移和瘦脑疾病被排除在外，但允许治疗的脑转移（6周内没有放射疗法）或无症状的脑转移。
• 入学前的侵入性恶性肿瘤病史小于或等于3年。
• 心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭的历史（CHF）定义为NYHA 3或4级或CHF（任何NYHA班级）在审判开始后6个月内的住院。
• 同时使用慢性全身类固醇除了生理系统性类固醇以替代为10mg泼尼松或等效剂量的替代品。

设计：

这项研究包含三个单独的单臂1B试验。

• ARM 1将评估TNBC患者的M7824和BN-BRACHYURY。
• 如果确定该双重毒性具有可接受的毒性（前6例患者的0-1 DLT），则将评估BN-BRACHYURY，M7824和T-DM1的ARM 2，将在患有晚期HR的患者中评估BN-BRACHYURY，M7824和T-DM1的ARM 2。 - /HER2+ BC在THP治疗或对THP的不耐受治疗后具有疾病进展。
• 如果确定该三重态具有可接受的毒性（前6例患者的0-1 DLT），则将在ARM 3中注册19例患者，其中BN-BN-BRACHYORY，ENTINOSTAT，M7824和T-DM1将在晚期HR的患者中进行评估。 - /HER2+ BC在THP治疗或对THP的不耐受治疗后具有疾病进展。
• 这项研究最多将招募多达51名可评估的患者，并设有65名患者的额外天花板。

试验药物

• BN-BRACHYURY疫苗每3周，直到9周期，然后每12周：

  • 重组MVA-BN-BRACHYURY（R2PD）：4个疫苗在周期1和2的第1天注射1个给定SC的疫苗。每次注射MVA-BN-BRACHYURY，由2.0 x 10（8）组成.U）。
  • 重组FPV-brachyury：在第3周期及以后的第1天的一个末端给出1个注射SC。 FPV-Brachyury的每种感染都由1.0 x 10（9）Inf.U.
• T-DM1 3.6mg/kg通过IV输注Q3周，每个周期的第1天。
• M7824在每个周期的第1天通过IV输注Q3周2,400mg。
• Entinostat在每个周期的第1、8和15天进行的患者进行5毫克的嘴每周（RP2D）。

• 乳腺癌
• 三重阴性乳腺癌
• HER2+乳腺癌
• 激素受体阴性乳腺癌
• 转移性乳腺癌

• 生物学：Brachyury-Tricom

  每三周，直到9周期，然后每12周：

  • 重组MVA-BN-BRACHYURY（R2PD）：4个疫苗在周期1和2的第1天注射1个给定SC的疫苗。每次注射MVA-BN-BRACHYURY，由2.0 x 10（8）组成.U）。
  • 重组FPV-BN-BRACHYURY：1个周期第1天及以后的第1天，在一个末端给出了1个注射SC。 FPV-BN-Brachyury的每种感染都包括1.0 x 10（9）Inf.U.
• 药物：Entinostat
  5mg嘴每周（RP2D）在每个周期的第1、8和15天进行。
• 生物学：M7824
  在每个周期的第1天通过IV输注的1800mg Q3周。
• 生物学：Ado-Trastuzumab Emtansine
  3.6mg/kg通过IV输注Q3周，每个周期的第1天。

• 实验：1/M7824 + bn-brachyury
  涉及与TGF-B隔离剂的PD-L1的双功能融合分子添加到疫苗中，用于肿瘤相关的抗原，称为Brachyury。
  干预措施：

  • 生物学：Brachyury-Tricom
  • 生物学：M7824
• 实验：2/M7824 + BN-BRACHYURY + T-DM1
  涉及与TGF-B隔离剂的PD-L1的双功能融合分子添加到疫苗中，用于肿瘤相关的抗原，称为Brachyury。这些研究剂将被添加到称为T-DM1的护理水平治疗中。
  干预措施：

  • 生物学：Brachyury-Tricom
  • 生物学：M7824
  • 生物学：Ado-Trastuzumab Emtansine
• 实验：3/M7824 + Bn-Brachyury + T-DM1 + Entinostat
  涉及与TGF-B隔离剂的PD-L1的双功能融合分子添加到疫苗中，用于肿瘤相关的抗原，称为Brachyury以及称为Entinostat的口服HDAC抑制剂。这些研究剂将被添加到称为T-DM1的护理水平治疗中。
  干预措施：

  • 生物学：Brachyury-Tricom
  • 药物：Entinostat
  • 生物学：M7824
  • 生物学：Ado-Trastuzumab Emtansine

• 纳入标准：
• 患者必须在组织学或细胞学上确认的转移性HER2+乳腺癌。 HER2阳性或扩增的乳腺癌定义为IHC 3+或FISH平均HER2拷贝数大于或等于每个细胞的6个信号或HER2/CEP17大于或等于2.0。 HER2测试必须在美国病理学院（CAP）或另一个认可实体认可的实验室中进行。
• 患者必须具有激素受体阴性，HER2+乳腺癌。激素受体阴性定义为IHC的雌激素受体<10％，孕酮受体<10％由IHC。
• 根据恢复1.1，患者必须患有可测量的疾病。
• 患者必须至少有一种被认为安全的病变，可以进行活检，并且在试验中最多愿意进行三个活检。
• 患者必须接受紫杉烷，曲妥珠单抗和pertuzumab的转移性疾病的一线治疗（THP；允许多西他赛或紫杉醇），并且在治疗方面进展或不耐受治疗。患者必须在转移性环境中至少接受过一种先前的疗法。允许先前的T-DM1治疗。
• 女性或男性大于或等于18岁。
• ECOG性能状态0或1。

• 患者必须具有适当的骨髓功能，如下所示：

  • 绝对中性粒细胞计数大于或等于1,500/mcl（> 1.5x 10（6）/L）
  • 血小板大于或等于100,000/mcl
  • 血红蛋白大于或等于9 mg/dL（输血以在给药前24小时内获得大于或等于9 mg/dl的血红蛋白）

• 患者必须具有足够的肾功能，定义为：

  • 血清肌酐小于或等于正常（ULN）的1.5 x上限或
  • 肌酐水平> 1.5 x机构ULN的参与者大于或等于60 ml/min的肌酐清除率（GFR也可以代替肌酐或CRCL）。
• 患者必须具有足够的肝功能，除非吉尔伯特S综合征的已知诊断，否则将其定义为小于或等于3 x ULN的AST和ALT水平，而总胆红素<1.5 x ULN，胆红素小于或等于5 mg/dl将是允许。吉尔伯特S综合征将定义为升高的未结合的胆红素，在正常范围内共轭（直接）胆红素，不到总数的20％。如果患者在进入研究之前的定义与吉尔伯特·S综合症的定义一致，则胆红素总可允许多达5 mg/dl。已知肝转移的患者的足够的肝功能定义为小于或等于5 x ULN的AST和ALT水平。
• 患者必须具有足够的心脏功能，按大于或等于50％的射血分数定义。

• Bn-Brachyury，Entinostat，M7824和T-DM1对发展中胎儿的影响尚不清楚。然而，已知T-DM1的两个成分具有负胎儿影响，包括少聚物化合剂和寡聚hhydramnios序列（肺部发育不全，骨骼畸形和新生儿死亡）。为此原因：

  • 具有育儿潜力的妇女必须同意使用足够的避孕研究进入，在研究参与期间以及最后一次剂量的研究药物后7个月。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，则应立即通知她的医生。
  • 男性应在研究期间避免父亲或捐赠精子，并在最后剂量的研究药物后4个月。

• 良好控制的HIV感染患者有资格进行试验：

  • 在有效的抗逆转录病毒疗法（ART）中，有4周的病毒抑制证据，定义为HIV病毒载量在过去3个月内400份/ml；
  • 在过去3个月内，CD4大于或等于200个单元/微醇；和

  • 在入学前6个月内没有报告的机会性感染，除非允许以下情况：

    我。食管念珠菌病在过去6个月内治疗或目前通过抗真菌治疗改善。

ii。口服和/或生殖器HSV在过去6个月内治疗或目前通过抗病毒治疗改善。

iii。过去6个月内的分枝杆菌感染或至少治疗了1个月。

• 慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据的患者有资格进行试验，只要HBV病毒载量在抑制治疗中无法检测到（如果有）。
• 患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受治疗和治愈。对于目前正在治疗的HCV感染患者，如果他们在确定治疗完成后12周或更长时间有不可检测或无法量化的HCV RNA，则有资格。
• 患者必须能够理解并愿意签署书面知情同意文件。

排除标准：

• 在前3周内接受化学疗法的患者，包括赫赛汀和/或pertuzumab（硝酸盐或丝裂霉素为6周）；在研究入学前4周内，其他研究剂或PD-1/L1代理。
• 在研究进入前4周内接受放疗的患者。
• 患有活跃的脑转移或嗜脑膜转移的患者由于预后不良，因此应将其排除在该临床试验之外，因为他们经常出现进行性神经系统功能障碍，这会使对神经系统和其他不良事件的评估感到困惑。然而，如果没有磁共振成像（MRI）在治疗后6周的进展证据（在6周内没有放疗），并且在第一次试验药物或无症状剂量之前的28天内，治疗脑转移治疗的患者符合条件。脑转移。排除了需要免疫抑制剂量的全身性皮质类固醇（> 10mg/天泼尼松当量）进行缓解的患者。
• 患有另一种侵入性恶性肿瘤病史的患者少于或等于入学前3年（非黑色素瘤皮肤癌，乳腺癌或子宫颈的癌患者是符合条件的）。
• 过敏反应的史归因于研究中使用的类似化学或生物学成分的化合物。例如，对疫苗病毒的先前疫苗接种或对完全人性化的单克隆抗体的已知超敏反应的反应（等级大于或等于3 NCI-CTCAEV5）。
• 不受控制的发生间流疾病，包括但不限于持续的活跃感染，需要进行全身治疗，以持续的抗生素治疗（有资格在入学时停止抗生素），不稳定的心绞痛，心律失常，心律失常或精神病/社会状况，主要研究者将禁止患者遵守研究要求。
• 胃肠道疾病的已知史将在研究人员的意见中阻止口服剂的Entinostat吸收。 （仅手臂3）
• 骨转移的患者在周期1天或之后1天1的28天内启动了denosumab或双膦酸盐治疗。
• 遗传性出血疾病的患者，诸如VWF缺乏症或近期（在入学前3个月之内）临床意义的出血事件的症状史，在研究人员的判断中，会干扰患者的能力。

• 患者不应有任何证据表明对以下列出的免疫受损：

  • 活跃，已知或怀疑的自身免疫性疾病。如果患者患有白癜风，I型糖尿病，由于自身免疫性疾病而导致的残留甲状腺功能减退，允许患者入学主要研究者。
  • 免疫功能改变了，在PI的判断中，可能影响患者充分接触免疫系统并应对所给予的免疫疗法的能力的能力，包括但不限于：炎症性肠病；主动感染性肠炎；嗜酸性肠炎；狼疮红斑;强直性脊柱炎;硬皮病;多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症。这些标准并不包括所有具有免疫相关成分的疾病，但并非自身免疫性，或者对一般免疫功能的主要改变可能会干扰腹腔疾病的疫苗作用机理。
  • 免疫抑制治疗后器官移植。
• 同时使用慢性使用全身类固醇，除了全身类固醇的生理剂量以替代的剂量，定义为每天或同等的泼尼松，或局部（局部，鼻，眼科或吸入或吸入）类固醇或与化学疗法的局部（局部鼻，眼科或吸入）类固醇的使用。全身性类固醇必须在试验开始前2周停止>。在短期方案（短时间短）中，先前使用皮质类固醇对诸如对成像研究或化学疗法相关AES的静脉对比反应的预防症的指示不被认为是该排斥的一部分。在入选前至少14天结束的脑转移的皮质类固醇先前不被认为是该排除标准的一部分。
• 这项研究不包括孕妇和母乳喂养的妇女，因为与所有参与该试验的药物具有致死性或流脂型作用的潜力。
• 临床意义的心肌病，动脉疾病' target='_blank'>冠状动脉疾病，心力衰竭' target='_blank'>慢性心力衰竭（CHF；纽约心脏协会III或IV类或CHF住院）或入学前6个月内的脑血管事故。
• 由于具有抗PD-L1抗体的心肌炎的潜力，患有心肌炎病史的患者被排除在外。
• 由于抗PD-L1抗体的肺炎潜力，将排除脉搏血氧饱和度<92％的脉搏血氧饱和度<92％的患者。
• 首席研究员或医疗监测仪认为，任何其他条件都表明，该受试者是临床试验的不良候选人，或者会危害受试者或获得的数据的完整性。

武器2和3：M7824的资格标准，Bn-Brachyury，T-DM1 +/- Entinostat在HER2 +BC中

纳入标准：

• 患者必须在组织学或细胞学上确认的转移性HER2+乳腺癌。 HER2阳性或扩增的乳腺癌定义为IHC 3+或FISH平均HER2拷贝数大于或等于每个细胞的6个信号或HER2/CEP17大于或等于2.0。 （117）HER2测试必须是在美国病理学院（CAP）或另一个认证实体认可的实验室中进行的。
• 患者必须具有激素受体阴性，HER2+乳腺癌。激素受体阴性定义为IHC的雌激素受体<10％，孕酮受体<10％由IHC。
• 根据恢复1.1，患者必须患有可测量的疾病。
• 队列3中的患者必须至少有一种被认为安全的病变，并愿意在试验中进行三个活检。
• 患者必须接受紫杉烷，曲妥珠单抗和pertuzumab的转移性疾病的一线治疗（THP；允许多西他赛或紫杉醇），并且在治疗方面进展或不耐受治疗。患者必须在转移性环境中至少接受过一种先前的疗法。允许先前的T-DM1治疗。
• 女性或男性大于或等于18岁。
• ECOG性能状态0或1

• 患者必须具有适当的骨髓功能，如下所示：

  • 绝对中性粒细胞计数大于或等于1,500/mcl（大于或等于1.5倍106/L）
  • 血小板大于或等于100,000/mcl
  • 血红蛋白大于或等于9 mg/dL（输血以在给药前24小时内获得大于或等于9 mg/dl的血红蛋白）

• 患者必须具有足够的肾功能，定义为：

  • 血清肌酐小于或等于正常（ULN）的1.5 x上限或
  • 肌酐水平> 1.5 x机构ULN的参与者大于或等于60 ml/min的肌酐清除率（GFR也可以代替肌酐或CRCL）。
• 患者必须具有足够的肝功能，除非吉尔伯特S综合征的已知诊断，否则将其定义为小于或等于3 x ULN的AST和ALT水平，而总胆红素<1.5 x ULN，胆红素小于或等于5 mg/dl将是允许。吉尔伯特S综合征将定义为升高的未结合的胆红素，在正常范围内共轭（直接）胆红素，不到总数的20％。如果患者在进入研究之前的定义与吉尔伯特·S综合症的定义一致，则胆红素总可允许多达5 mg/dl。已知肝转移的患者的足够的肝功能定义为小于或等于5 x ULN的AST和ALT水平。
• 患者必须具有足够的心脏功能，按大于或等于50％的射血分数定义。

• Bn-Brachyury，Entinostat，M7824和T-DM1对发展中胎儿的影响尚不清楚。然而，已知T-DM1的两个成分具有负胎儿影响，包括少聚物化合剂和寡聚hhydramnios序列（肺部发育不全，骨骼畸形和新生儿死亡）。为此原因：，

  • 具有育儿潜力的妇女必须同意在研究期间使用足够的避孕研究条目

最后剂量研究药物后的7个月。如果妇女怀孕或怀疑她或她的伴侣参加这个螺柱时她怀孕了...

• TNBC患者的总反应率[时间范围：一年]
  为了确定添加的BN-BRACHYURY和M7824是否可以提高三阴性乳腺癌（TNBC）中的总体反应率（ORR）。
• HER2+BC患者的总反应率[时间范围：一年]
  为了确定添加的bn-brachyury，m7824和/或to to to t to t tm1是否仅在T-DM1上改善了HER2+BC的ORR。
• 代理的三种组合中的每一个[时间范围：一年]
  为了确定BN-Brachyury，M7824，Entinostat和T-DM1的临床安全性。

• TNBC患者的总反应率[时间范围：一年]
  为了确定添加的BN-BRACHYURY和M7824是否可以提高三阴性乳腺癌（TNBC）中的总体反应率（ORR）。
• HER2+BC患者的总反应率[时间范围：一年]
  为了确定添加的bn-brachyury，m7824和/或to to to t to t tm1是否仅在T-DM1上改善了HER2+BC的ORR。
• 代理的三种组合中的每一个[时间范围：一年]
  为了确定BN-Brachyury，M7824，Entinostat和TDM1在乳腺癌中的临床安全性。

• TNBC中无进展的生存[时间范围：研究端]
  为了确定将BN-BRACHYURY添加到M7824中是否可以改善TNBC中无进展的生存（PFS）。
• 转移性HER2+转移性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS），他们在初次治疗的情况下进行[时间范围：研究结束]
  为了确定是否将BN-BRACHYURY添加到TM1中，M7824增加了转移性HER2+转移性乳腺癌患者的PFS，这些患者在使用THP（或THP不耐受）进行初始治疗方面进展。
• 转移性HER2+转移性乳腺癌患者转移性沉积中基质TIL的绝对百分比[时间范围：研究终结]
  为了确定在转移性HER2+转移性乳腺癌患者中，在转移性沉积中，在TM1中添加BN-BRACHYURY是否增加了M7824的M7824（通过Salgado方法测量）的绝对百分比（通过Salgado方法测量）。
• 转移性HR-/HER2+转移性乳腺癌患者的PFS在初次治疗[时间范围：研究端]
  为了确定在转移性HR-/HER2+转移性乳腺癌患者的PFS中增加BN-BN-BRACHYORY，ENTINOSTAT，M7824，M7824是否会增加PFS的PFS，这些患者在使用THP（或THP不耐受）进行初始治疗而进展。
• 转移性HER2+转移性乳腺癌患者转移性沉积物中基质TIL的绝对百分比[时间范围：研究结束]
  为了确定在转移性HER2+转移性乳腺癌患者中，在转移性沉积中，在TM1中添加BN-BN-BRACHYORY，将M7824，M7824，M7824增加到TM1的绝对百分比（通过Salgado方法测量）。

• TNBC患者的无进展生存期[时间范围：一年]
  为了确定将BN-Brachyury添加到M7824中是否可以改善TNBC中的PFS。
• HER2+BC患者的无进展生存率[时间范围：一年]
  为了确定添加BN-BRACHYURY，M7824和/或ENTINOSTAT是否在T-DM1中增加了转移性HER2+转移性乳腺癌患者的PFS，这些患者在使用THP（或THP不耐受）进行初始治疗而进展。
• 改变基质tils [时间范围：一年]
  为了确定在T-DM1中添加Bn-Brachyury，M7824和/或Entinostat是否会增加转移性HER2+转移性乳腺癌患者的转移性沉积中的基质tils（通过Salgado方法测量）。

背景：

乳腺癌是美国癌症女性癌症死亡的第二大原因。免疫疗法药物使用人的免疫系统来对抗癌症。研究人员想看看免疫疗法药物的新组合是否可以帮助治疗乳腺癌，该乳腺癌已进入乳房外（转移）。

客观的：

了解免疫疗法药物的新组合是否可以缩小转移性乳腺癌患者的肿瘤。

合格：

18岁及以上的成年人被诊断出患有转移性乳腺癌，例如三重阴性乳腺癌（TNBC）或ER-/PR-/HER2+乳腺癌（HER2+ BC）

设计：

参与者将被筛选：

病史

体检

疾病确认（或肿瘤活检）

肿瘤扫描（计算机断层扫描，磁共振成像和/或骨扫描）

血液和尿液检查

心电图（测量心脏的电活动）

超声心动图（创建心脏的图像）。

参与者将分为3组中的1个。他们得到的药物将基于他们所在的组。药物以周期给予。每个周期= 3周。在新周期开始之前，将每3周一次在诊所看到参与者。每次访问时，参与者将进行临床检查，抽血，并会询问任何副作用。他们将在研究期间重复筛选测试。像CT扫描一样，将每6周进行一次新的扫描，以查看治疗是否有效。

所有参与者都将获得BN-Brachyury。它是2种不同的疫苗 - 一种素数和提升。首先，称为MVA-BN-BRACHYURY的启动疫苗有助于开始免疫系统。接下来，称为FPV-Brachyury的增强疫苗有助于保持免疫系统的发展。在不同的周期中，它们在皮肤下注射。

所有参与者将获得M7824（也称为Bintrafusp alfa），这是一种免疫疗法药物。一些参与者将获得常用药物是HER2+乳腺癌，称为Adotrastuzumab Emtansine（也称为T-DM1DM1或Kadcyla）。两者都将针插入静脉中以缓慢地给药。

一些参与者将每周嘴一次参加Entinostat。它是平板电脑的形式。参与者将保留药丸日记。

参与者将继续进行分配的治疗，直到癌症增长为止，他们会产生副作用或想要停止治疗。治疗结束后约28天，参与者将进行后续访问或电话。然后，将每3个月与他们联系1年，然后每6个月每6个月与他们联系。他们可能进行更多的肿瘤扫描或继续治疗。

背景：

• 用于转移性乳腺癌的大于或等于第二线治疗的电流可提供适度的反应率，并且无进展生存期的适度改善，但没有治疗方法。
• 巴伐利亚 - 北欧（BN） - 布拉切尔疫苗是针对转录因子Brachyury的重组痘病毒疫苗，在乳腺癌的上皮到间质转变中起着重要作用。 BN-BRACHYURY疫苗最近完成的1期研究表明，该疫苗的耐受性良好并产生了免疫反应。
• M7824是一种新型的双功能融合蛋白，由对人TGF-β受体II（TGF-BETARII）融合到可溶性细胞外域的人PD-L1的单克隆抗体（TGF-BETARII）组成，该结构蛋白充当TGF-beta Trap。
• Ado-trastuzumab emtansine（T-DM1或Kadcyla）是一种用于转移性HER2+乳腺癌（HER2+ BC）的第二线和第三线治疗中的抗体药物结合物。 T-DM1激活ADCC，树突状细胞的成熟，增加TIL，增加PD-L1表达并增加免疫调节细胞因子。
• Entinostat是1类组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDACI），可抑制肿瘤引发的细胞，调节性T细胞和髓样衍生的抑制细胞（MDSC），并增强了细胞毒性T细胞介导的介导的介导的裂解，直接自然杀伤（NK）裂解，直接杀手（NK）裂解，，溶解裂解（NK）裂解（NK）裂解， NK细胞活化，增加PD-L1表达和抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。此外，Entinostat也可能能够克服HER2抗性。

• 我们提出了一项1B期试验，以评估BN-BRACHYURY疫苗，M7824，T-DM1和Entinostat在转移性乳腺癌中的逐步组合的安全性和功效。

  • 手臂1-三重阴性乳腺癌（TNBC）； M7824 + bn-brachyury
  • 手臂2-er-/pr-/her2+乳腺癌； M7824 + BN-BRACHYURY + T-DM1
  • 手臂3- er-/pr-/her2+乳腺癌； M7824 + BN-BRACHYURY + T-DM1 + ENTINOSTAT

目标：

主要目标：

• 武器1-3：总体响应率（ORR; PR+CR）
• 武器1-3：在手臂中探索的三种代理组合中的每个组合中的每个组合的安全性

合格：

选定的纳入标准

• 组织学确认的转移性乳腺癌，通过认证实验室进行适当的IHC测试：

  • 对于手臂1：三重阴性乳腺癌。激素受体阴性由雌激素受体<10％和孕酮受体<10％定义。 HER2阴性乳腺癌定义为HER2每IH​​C 0或1+或2+和负鱼。
  • 对于手臂2和3：雌激素受体<10％和孕酮受体<10％的激素受体阴性，HER2+乳腺癌。 HER2根据IHC 3+或2+的阳性鱼。

• 事先治疗：

  • 对于手臂1：在转移环境中大于或等于1先前的治疗。患有已知PD-L1阳性肿瘤的患者必须先接受Atezolizumab + Nab-Paclitaxel治疗。 ER 1-9％的患者必须接受至少两条内分泌治疗（SERM，AI，FULVESTRANT）的治疗，其中一种先前治疗，包括CDK4/6抑制剂 +内分泌治疗用于转移性癌症，应被视为抗内分泌治疗。
  • 对于武器2和3：在转移性环境中使用紫杉烷（多西他赛或紫杉醇），赫赛汀和pertuzumab在转移性环境中大于或等于1的先前治疗。
• 女性或大于或等于18岁的男性
• ECOG 0或1
• 可测量的转移性疾病每恢复1.1。
• 对于队列3，武器2和3：至少有一个可生物的病变和最多三个研究活检的意愿。
• 足够的造血，肝，肾脏和心脏（EF大于或等于50％）的功能。

选定的排除标准

• 在过去的三周中接受了化学疗法的患者，包括曲妥珠单抗和pertuzumab；在研究入学前4周内4周内的其他研究剂或PD-1/PD-L1抗体；放射疗法小于或等于4周的研究进入。
• 有症状的中枢神经系统转移和瘦脑疾病被排除在外，但允许治疗的脑转移（6周内没有放射疗法）或无症状的脑转移。
• 入学前的侵入性恶性肿瘤病史小于或等于3年。
• 心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭的历史（CHF）定义为NYHA 3或4级或CHF（任何NYHA班级）在审判开始后6个月内的住院。
• 同时使用慢性全身类固醇除了生理系统性类固醇以替代为10mg泼尼松或等效剂量的替代品。

设计：

这项研究包含三个单独的单臂1B试验。

• ARM 1将评估TNBC患者的M7824和BN-BRACHYURY。
• 如果确定该双重毒性具有可接受的毒性（前6例患者的0-1 DLT），则将评估BN-BRACHYURY，M7824和T-DM1的ARM 2，将在患有晚期HR的患者中评估BN-BRACHYURY，M7824和T-DM1的ARM 2。 - /HER2+ BC在THP治疗或对THP的不耐受治疗后具有疾病进展。
• 如果确定该三重态具有可接受的毒性（前6例患者的0-1 DLT），则将在ARM 3中注册19例患者，其中BN-BN-BRACHYORY，ENTINOSTAT，M7824和T-DM1将在晚期HR的患者中进行评估。 - /HER2+ BC在THP治疗或对THP的不耐受治疗后具有疾病进展。
• 这项研究最多将招募多达51名可评估的患者，并设有65名患者的额外天花板。

试验药物

• BN-BRACHYURY疫苗每3周，直到9周期，然后每12周：

  • 重组MVA-BN-BRACHYURY（R2PD）：4个疫苗在周期1和2的第1天注射1个给定SC的疫苗。每次注射MVA-BN-BRACHYURY，由2.0 x 10（8）组成.U）。
  • 重组FPV-brachyury：在第3周期及以后的第1天的一个末端给出1个注射SC。 FPV-Brachyury的每种感染都由1.0 x 10（9）Inf.U.
• T-DM1 3.6mg/kg通过IV输注Q3周，每个周期的第1天。
• M7824在每个周期的第1天通过IV输注Q3周2,400mg。
• Entinostat在每个周期的第1、8和15天进行的患者进行5毫克的嘴每周（RP2D）。

• 乳腺癌
• 三重阴性乳腺癌
• HER2+乳腺癌
• 激素受体阴性乳腺癌
• 转移性乳腺癌

• 生物学：Brachyury-Tricom

  每三周，直到9周期，然后每12周：

  • 重组MVA-BN-BRACHYURY（R2PD）：4个疫苗在周期1和2的第1天注射1个给定SC的疫苗。每次注射MVA-BN-BRACHYURY，由2.0 x 10（8）组成.U）。
  • 重组FPV-BN-BRACHYURY：1个周期第1天及以后的第1天，在一个末端给出了1个注射SC。 FPV-BN-Brachyury的每种感染都包括1.0 x 10（9）Inf.U.
• 药物：Entinostat
  5mg嘴每周（RP2D）在每个周期的第1、8和15天进行。
• 生物学：M7824
  在每个周期的第1天通过IV输注的1800mg Q3周。
• 生物学：Ado-Trastuzumab Emtansine
  3.6mg/kg通过IV输注Q3周，每个周期的第1天。

• 实验：1/M7824 + bn-brachyury
  涉及与TGF-B隔离剂的PD-L1的双功能融合分子添加到疫苗中，用于肿瘤相关的抗原，称为Brachyury。
  干预措施：

  • 生物学：Brachyury-Tricom
  • 生物学：M7824
• 实验：2/M7824 + BN-BRACHYURY + T-DM1
  涉及与TGF-B隔离剂的PD-L1的双功能融合分子添加到疫苗中，用于肿瘤相关的抗原，称为Brachyury。这些研究剂将被添加到称为T-DM1的护理水平治疗中。
  干预措施：

  • 生物学：Brachyury-Tricom
  • 生物学：M7824
  • 生物学：Ado-Trastuzumab Emtansine
• 实验：3/M7824 + Bn-Brachyury + T-DM1 + Entinostat
  涉及与TGF-B隔离剂的PD-L1的双功能融合分子添加到疫苗中，用于肿瘤相关的抗原，称为Brachyury以及称为Entinostat的口服HDAC抑制剂。这些研究剂将被添加到称为T-DM1的护理水平治疗中。
  干预措施：

  • 生物学：Brachyury-Tricom
  • 药物：Entinostat
  • 生物学：M7824
  • 生物学：Ado-Trastuzumab Emtansine

• 纳入标准：
• 患者必须在组织学或细胞学上确认的转移性HER2+乳腺癌。 HER2阳性或扩增的乳腺癌定义为IHC 3+或FISH平均HER2拷贝数大于或等于每个细胞的6个信号或HER2/CEP17大于或等于2.0。 HER2测试必须在美国病理学院（CAP）或另一个认可实体认可的实验室中进行。
• 患者必须具有激素受体阴性，HER2+乳腺癌。激素受体阴性定义为IHC的雌激素受体<10％，孕酮受体<10％由IHC。
• 根据恢复1.1，患者必须患有可测量的疾病。
• 患者必须至少有一种被认为安全的病变，可以进行活检，并且在试验中最多愿意进行三个活检。
• 患者必须接受紫杉烷，曲妥珠单抗和pertuzumab的转移性疾病的一线治疗（THP；允许多西他赛或紫杉醇），并且在治疗方面进展或不耐受治疗。患者必须在转移性环境中至少接受过一种先前的疗法。允许先前的T-DM1治疗。
• 女性或男性大于或等于18岁。
• ECOG性能状态0或1。

• 患者必须具有适当的骨髓功能，如下所示：

  • 绝对中性粒细胞计数大于或等于1,500/mcl（> 1.5x 10（6）/L）
  • 血小板大于或等于100,000/mcl
  • 血红蛋白大于或等于9 mg/dL（输血以在给药前24小时内获得大于或等于9 mg/dl的血红蛋白）

• 患者必须具有足够的肾功能，定义为：

  • 血清肌酐小于或等于正常（ULN）的1.5 x上限或
  • 肌酐水平> 1.5 x机构ULN的参与者大于或等于60 ml/min的肌酐清除率（GFR也可以代替肌酐或CRCL）。
• 患者必须具有足够的肝功能，除非吉尔伯特S综合征的已知诊断，否则将其定义为小于或等于3 x ULN的AST和ALT水平，而总胆红素<1.5 x ULN，胆红素小于或等于5 mg/dl将是允许。吉尔伯特S综合征将定义为升高的未结合的胆红素，在正常范围内共轭（直接）胆红素，不到总数的20％。如果患者在进入研究之前的定义与吉尔伯特·S综合症的定义一致，则胆红素总可允许多达5 mg/dl。已知肝转移的患者的足够的肝功能定义为小于或等于5 x ULN的AST和ALT水平。
• 患者必须具有足够的心脏功能，按大于或等于50％的射血分数定义。

• Bn-Brachyury，Entinostat，M7824和T-DM1对发展中胎儿的影响尚不清楚。然而，已知T-DM1的两个成分具有负胎儿影响，包括少聚物化合剂和寡聚hhydramnios序列（肺部发育不全，骨骼畸形和新生儿死亡）。为此原因：

  • 具有育儿潜力的妇女必须同意使用足够的避孕研究进入，在研究参与期间以及最后一次剂量的研究药物后7个月。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，则应立即通知她的医生。
  • 男性应在研究期间避免父亲或捐赠精子，并在最后剂量的研究药物后4个月。

• 良好控制的HIV感染患者有资格进行试验：

  • 在有效的抗逆转录病毒疗法（ART）中，有4周的病毒抑制证据，定义为HIV病毒载量在过去3个月内400份/ml；
  • 在过去3个月内，CD4大于或等于200个单元/微醇；和

  • 在入学前6个月内没有报告的机会性感染，除非允许以下情况：

    我。食管念珠菌病在过去6个月内治疗或目前通过抗真菌治疗改善。

ii。口服和/或生殖器HSV在过去6个月内治疗或目前通过抗病毒治疗改善。

iii。过去6个月内的分枝杆菌感染或至少治疗了1个月。

• 慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据的患者有资格进行试验，只要HBV病毒载量在抑制治疗中无法检测到（如果有）。
• 患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受治疗和治愈。对于目前正在治疗的HCV感染患者，如果他们在确定治疗完成后12周或更长时间有不可检测或无法量化的HCV RNA，则有资格。
• 患者必须能够理解并愿意签署书面知情同意文件。

排除标准：

• 在前3周内接受化学疗法的患者，包括赫赛汀和/或pertuzumab（硝酸盐或丝裂霉素为6周）；在研究入学前4周内，其他研究剂或PD-1/L1代理。
• 在研究进入前4周内接受放疗的患者。
• 患有活跃的脑转移或嗜脑膜转移的患者由于预后不良，因此应将其排除在该临床试验之外，因为他们经常出现进行性神经系统功能障碍，这会使对神经系统和其他不良事件的评估感到困惑。然而，如果没有磁共振成像（MRI）在治疗后6周的进展证据（在6周内没有放疗），并且在第一次试验药物或无症状剂量之前的28天内，治疗脑转移治疗的患者符合条件。脑转移。排除了需要免疫抑制剂量的全身性皮质类固醇（> 10mg/天泼尼松当量）进行缓解的患者。
• 患有另一种侵入性恶性肿瘤病史的患者少于或等于入学前3年（非黑色素瘤皮肤癌，乳腺癌或子宫颈的癌患者是符合条件的）。
• 过敏反应的史归因于研究中使用的类似化学或生物学成分的化合物。例如，对疫苗病毒的先前疫苗接种或对完全人性化的单克隆抗体的已知超敏反应的反应（等级大于或等于3 NCI-CTCAEV5）。
• 不受控制的发生间流疾病，包括但不限于持续的活跃感染，需要进行全身治疗，以持续的抗生素治疗（有资格在入学时停止抗生素），不稳定的心绞痛，心律失常，心律失常或精神病/社会状况，主要研究者将禁止患者遵守研究要求。
• 胃肠道疾病的已知史将在研究人员的意见中阻止口服剂的Entinostat吸收。 （仅手臂3）
• 骨转移的患者在周期1天或之后1天1的28天内启动了denosumab或双膦酸盐治疗。
• 遗传性出血疾病的患者，诸如VWF缺乏症或近期（在入学前3个月之内）临床意义的出血事件的症状史，在研究人员的判断中，会干扰患者的能力。

• 患者不应有任何证据表明对以下列出的免疫受损：

  • 活跃，已知或怀疑的自身免疫性疾病。如果患者患有白癜风，I型糖尿病，由于自身免疫性疾病而导致的残留甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退，允许患者入学主要研究者。
  • 免疫功能改变了，在PI的判断中，可能影响患者充分接触免疫系统并应对所给予的免疫疗法的能力的能力，包括但不限于：炎症性肠病；主动感染性肠炎；嗜酸性肠炎；狼疮红斑;强直性脊柱炎;硬皮病;多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症。这些标准并不包括所有具有免疫相关成分的疾病，但并非自身免疫性，或者对一般免疫功能的主要改变可能会干扰腹腔疾病的疫苗作用机理。
  • 免疫抑制治疗后器官移植。
• 同时使用慢性使用全身类固醇，除了全身类固醇的生理剂量以替代的剂量，定义为每天或同等的泼尼松，或局部（局部，鼻，眼科或吸入或吸入）类固醇或与化学疗法的局部（局部鼻，眼科或吸入）类固醇的使用。全身性类固醇必须在试验开始前2周停止>。在短期方案（短时间短）中，先前使用皮质类固醇对诸如对成像研究或化学疗法相关AES的静脉对比反应的预防症的指示不被认为是该排斥的一部分。在入选前至少14天结束的脑转移的皮质类固醇先前不被认为是该排除标准的一部分。
• 这项研究不包括孕妇和母乳喂养的妇女，因为与所有参与该试验的药物具有致死性或流脂型作用的潜力。
• 临床意义的心肌病，动脉疾病' target='_blank'>冠状动脉疾病，心力衰竭' target='_blank'>慢性心力衰竭（CHF；纽约心脏协会III或IV类或CHF住院）或入学前6个月内的脑血管事故。
• 由于具有抗PD-L1抗体的心肌炎的潜力，患有心肌炎病史的患者被排除在外。
• 由于抗PD-L1抗体的肺炎潜力，将排除脉搏血氧饱和度<92％的脉搏血氧饱和度<92％的患者。
• 首席研究员或医疗监测仪认为，任何其他条件都表明，该受试者是临床试验的不良候选人，或者会危害受试者或获得的数据的完整性。

武器2和3：M7824的资格标准，Bn-Brachyury，T-DM1 +/- Entinostat在HER2 +BC中

纳入标准：

• 患者必须在组织学或细胞学上确认的转移性HER2+乳腺癌。 HER2阳性或扩增的乳腺癌定义为IHC 3+或FISH平均HER2拷贝数大于或等于每个细胞的6个信号或HER2/CEP17大于或等于2.0。 （117）HER2测试必须是在美国病理学院（CAP）或另一个认证实体认可的实验室中进行的。
• 患者必须具有激素受体阴性，HER2+乳腺癌。激素受体阴性定义为IHC的雌激素受体<10％，孕酮受体<10％由IHC。
• 根据恢复1.1，患者必须患有可测量的疾病。
• 队列3中的患者必须至少有一种被认为安全的病变，并愿意在试验中进行三个活检。
• 患者必须接受紫杉烷，曲妥珠单抗和pertuzumab的转移性疾病的一线治疗（THP；允许多西他赛或紫杉醇），并且在治疗方面进展或不耐受治疗。患者必须在转移性环境中至少接受过一种先前的疗法。允许先前的T-DM1治疗。
• 女性或男性大于或等于18岁。
• ECOG性能状态0或1

• 患者必须具有适当的骨髓功能，如下所示：

  • 绝对中性粒细胞计数大于或等于1,500/mcl（大于或等于1.5倍106/L）
  • 血小板大于或等于100,000/mcl
  • 血红蛋白大于或等于9 mg/dL（输血以在给药前24小时内获得大于或等于9 mg/dl的血红蛋白）

• 患者必须具有足够的肾功能，定义为：

  • 血清肌酐小于或等于正常（ULN）的1.5 x上限或
  • 肌酐水平> 1.5 x机构ULN的参与者大于或等于60 ml/min的肌酐清除率（GFR也可以代替肌酐或CRCL）。
• 患者必须具有足够的肝功能，除非吉尔伯特S综合征的已知诊断，否则将其定义为小于或等于3 x ULN的AST和ALT水平，而总胆红素<1.5 x ULN，胆红素小于或等于5 mg/dl将是允许。吉尔伯特S综合征将定义为升高的未结合的胆红素，在正常范围内共轭（直接）胆红素，不到总数的20％。如果患者在进入研究之前的定义与吉尔伯特·S综合症的定义一致，则胆红素总可允许多达5 mg/dl。已知肝转移的患者的足够的肝功能定义为小于或等于5 x ULN的AST和ALT水平。
• 患者必须具有足够的心脏功能，按大于或等于50％的射血分数定义。

• Bn-Brachyury，Entinostat，M7824和T-DM1对发展中胎儿的影响尚不清楚。然而，已知T-DM1的两个成分具有负胎儿影响，包括少聚物化合剂和寡聚hhydramnios序列（肺部发育不全，骨骼畸形和新生儿死亡）。为此原因：，

  • 具有育儿潜力的妇女必须同意在研究期间使用足够的避孕研究条目

最后剂量研究药物后的7个月。如果妇女怀孕或怀疑她或她的伴侣参加这个螺柱时她怀孕了...