• 评估INCB7839的发病率在患有复发/进行性高级神经胶质瘤儿童中的治疗急性不良事件。 [时间范围：治疗后最多30天。这是给出的
  CTCAE v5.0评估的患有治疗急剧不良事件的参与者数量。
• INCB7839的最大耐受剂量（MTD）和/或建议II期剂量（RP2D）。 [时间范围：治疗后最多30天。这是给出的
  为了估计在患有复发/进行性高级神经胶质瘤的儿童中口服的INCB7839的最大耐受剂量（MTD）和/或建议II II期剂量（RP2D）。
• 表征在该时间表的INCB7839的血浆浓度与时间曲线（AUC）下的面积，以复发/进行性高级神经胶质瘤的儿童进行。 [时间范围：课程1的第一个剂量后最多3天后。]
  曲线下的面积（AUC）将根据1天的1天和2个药代动力学样本计算。
• 为了表征以复发/进行性高级神经胶质瘤儿童的本时间表管理INCB7839的最大浓度[CMAX]。 [时间范围：课程1的第一个剂量后最多3天后。]
  最大浓度[CMAX]将根据1天的1天和2个药代动力学样本来计算。
• 为了表征以复发/进行性高级神经胶质瘤的儿童为准的INCB7839的明显口服清除率[Cl/f]。 [时间范围：课程1的第一个剂量后最多3天后。]
  明显的口服清除[Cl/F]将根据1天的1天和2个药代动力学样本来计算。
• 为了表征在此时间表中以复发/进行性高级神经胶质瘤的儿童进行此时间表的INCB7839的CMAX [TMAX]的时间。 [时间范围：课程1的第一个剂量后最多3天后。]
  达到CMAX [TMAX]的时间将根据1天的1天和2个药代动力学样本来计算。

• 对复发/进行性高级神经胶质瘤儿童的无进展生存率进行初步评估。 [时间范围：最后剂量的INCB7839最多2年。这是给出的
  将报告无进展的生存。
• 为了对复发/进行性高级神经胶质瘤儿童的总体存活进行初步评估。 [时间范围：最后剂量的INCB7839最多2年。这是给出的
  总体生存将报告。
• 为了对复发/进行性高级神经胶质瘤儿童的反应持续时间进行初步评估。 [时间范围：最后剂量的INCB7839最多2年。这是给出的
  响应的持续时间将报告。

• ADAM10在血清中对HER2细胞外域的抑制。 [时间范围：课程1（首次剂量后最多28天）。这是给出的
  将报告血清中的HER2细胞外域。
• 评估和监测ADAM10抑制神经素3（NLGN3）在脑脊髓液中的抑制作用。 [时间范围：治疗后最多30天。这是给出的
  将报道脑脊髓液中的Neuroligin-3（NLGN3）。
• 为了表征脑脊液中INCB7839的最大浓度[CMAX]。 [时间范围：治疗后最多30天。这是给出的
  最大浓度[CMAX]将根据CSF药代动力学样品计算。

INCB7839是Adam（拆解蛋白和金属蛋白酶）10和17蛋白酶的抑制剂。神经元活性通过Neuroligin-3（NLGN3）调节神经胶质瘤的生长。亚当10是负责NLGN3释放到肿瘤微环境中的蛋白酶，代表了一个有希望的治疗靶标。

INCB7839在患者来源的小儿高级神经胶质瘤（GBM和DIPG）中进行的临床前研究表明，INCB7839抑制了小儿高级神经胶质瘤的生长并改善了总体生存率。体内测试还表明，INCB7839穿透足以达到ADAM10抑制作用的药效效应。在其他动物中进行的进一步临床研究显示，毒性最少，包括对血清肝动物酶，蛋白质，钙，胆固醇值的轻度增加，以及RBC质量参数的最小降低。所有参数都恢复了。

INCB7839已在I期和II期临床试验中进行了评估，用于先前治疗的实体瘤和乳腺癌。在不良事件（AES）中，大多数的严重程度是轻度至中度的，最常见的是疲劳，恶心，厌食，腹泻，发育不全，腹痛，腹痛，贫血和便秘。在I期临床试验中使用INCB7839对单药治疗的剂量限制毒性被宣布为深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成（DVT）。在41例患者中，总共发生了9起血小板事件，包括轻度表面血栓性静脉曲张（n = 1），DVT（n = 4），腔血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成术中肾脏和颈部鳞状细胞癌患者肾脏不足（n = 4）（n = 1），乳腺癌患者的心房血栓形成（n = 1），以及激素难治性前列腺癌患者的肺栓塞（n = 2）。总体而言，INCB7839确实在某些成年患者中表现出促凝作用，无论是单独使用还是合并，导致DVT的发生率增加。这种作用的机制尚不清楚，并且血栓形成频率与施用剂量之间没有明显的关系。

• 胶质母细胞瘤多形
• 层状星形细胞瘤
• 那型寡聚瘤
• dipg
• 高级星形胶质细胞瘤
• CNS原发性肿瘤，NOS（恶性神经胶质瘤）

纳入标准：

• 组织学诊断患者患有复发/进行性高级别神经胶质瘤，由进行性神经系统异常或神经系统状况恶化，无法解释与肿瘤进展无关的原因（例如，抗癌药或皮质激素，抗皮质机或皮质激素，电解质，电解质障碍，或sepsis，sepsis，sepsis，sepsis，sepsis，sepsiss，sepsismia，seplycemia等）双维测量值增加了25％，作为参考以来最小的疾病测量值以自诊断为肿瘤的MRI序列诊断以来，或自诊断以来的新/转移性肿瘤病变的出现。

  • 符合条件的诊断包括但不限于以下几点：弥漫性内在的蓬托马瘤（DIPG），H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤（DMG），胶质母细胞瘤多形，偏离性星形胶质细胞膜瘤和播种型副胶质腺瘤。脊髓肿瘤符合上述病理证实的资格。
  • 请注意：诊断时具有X线X射线照相的患者，被定义为具有桥脑震中的肿瘤，并且没有组织学确认的pontine震中和超过2/3的PON的弥漫性参与。
  • 如果有组织学确认庞蒂氏胶质瘤II-IV，则患有不符合这些放射线标准的庞然病变的患者将符合条件。
  • 弥漫性或多焦点疾病的患者符合条件；瘦脑扩散的患者符合条件。
• 年龄患者必须在入学时年龄≥3，但年龄≤21岁。
• BSA患者必须具有BSA≥0.70-2.50m2的剂量120 mg/m2/剂量出价。患者必须具有80 mg/m2/剂量的剂量的BSA≥0.55-2.80m2（患有BSA 0.55-1.00 m2的患者仅接受100 mg AM剂量）。
• 能够吞咽患者的能力必须能够整体吞咽片剂。
• 可测量的疾病患者必须在MRI上有两个维度的可测量疾病才有资格。
• 先前的治疗患者必须从所有先前的化学疗法，免疫疗法或放射治疗的急性治疗相关毒性（定义为<1级）中恢复。

化学疗法患者必须至少在入选前21天或至少42天接受髓质抑制剂疗法的最后剂量。

研究/生物学剂

•生物学或研究剂（抗塑性）：患者必须从与该药物有关的任何急性毒性中恢复，并在研究入学前7天接受了最后剂量的研究或生物学剂≥7天。

o对于在给药后7天以上发生已知不良事件的代理人，必须延长此期间，超出已知发生不良事件的时间。

•单克隆抗体治疗和具有已知半衰期的药物：患者必须从可能与药剂相关的任何急性毒性中恢复过来，并在研究入学前接受了最后剂量≥28天的剂量。

•免疫疗法：接受检查点抑制剂或其他免疫疗法的患者具有已知潜在的伪雌性潜力，并且假设肿瘤进展至少必须从先前的免疫疗法开始至少3个月活检证实肿瘤进展或具有新的疾病部位。

辐射

患者必须有最后一部分：

• 入学前颅骨脊髓辐射，全脑辐射，全身辐射或辐射至≥50％的骨盆或脊柱≥42天。
• 局灶性照射≥14天前入学。
• 在入学前14天外，除原发性肿瘤进展部位以外的部位局部姑息辐射

干细胞移植

患者必须是：

• 自同种异体干细胞移植之前≥6个月，没有活性移植与宿主疾病的证据

• 自自体干细胞移植之前≥3个月

  - 神经系统状况

• 患有神经功能缺陷的患者应有稳定在入学前7天稳定的缺陷。

• 如果癫痫发作受到良好的控制，则可能会招募癫痫发作障碍的患者。

  • 绩效状态Karnofsky绩效量表（> 16岁以上的KPS）或Lansky绩效评分（LPS≤16岁）在入学后的两周内评估了≥50。
  • 器官功能

患者必须具有适当的器官和骨髓功能，如下所示：

• 绝对中性粒细胞计数≥1.0x 109细胞/ L
• 血小板> 100 x 109单元/ L（未支撑，定义为7天内无血小板输血）
• 血红蛋白≥8G/dL（可能接受输血）
• 总胆红素≤1.5倍正常的机构上限（ULN）
• Alt（SGPT）和AST（SGOT）<3 x正常的机构上限（ULN）
• 白蛋白≥2g/dl

• 基于年龄/性别的血清肌酐，如机构正常范围所述。不在机构正常范围内但具有24小时肌酐清除率或GFR（放射性同位素或Iothalamate）≥70mL/min/1.73平方米的患者符合条件。

  • 接受地塞米松的皮质类固醇患者必须在入学前至少7天内处于稳定剂量或降低剂量。
  • 生长因子患者必须在入学前至少7天（例如Filgrastim，Sargramostim或促红细胞生成素）中至少脱离所有菌落形成生长因子。如果患者接受了长效配方，则必须经过14天。
  • 预防育儿或育儿潜力的预防妊娠患者必须愿意使用医学上可接受的节育形式，其中包括禁欲，同时接受这项研究的治疗。
  • 知情同意，患者或家长/监护人能够根据机构指南了解同意书，并愿意签署书面知情同意文件。
  • HIV阳性患者

如果符合以下标准，HIV阳性患者符合条件：

• 在其抗逆转录病毒药物上稳定
• CD4计数高于400/mm3
• 无法检测到的病毒载荷，
• 不需要预防性药物感染

排除标准：

• 这项研究排除了怀孕或母乳喂养孕妇或哺乳母亲。生育潜力的女性患者必须在接受第一次剂量的研究药物之前的72小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验。如果尿液测试为阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

  •由于动物研究中发现的胎儿和致畸性不良事件的风险，因此将怀孕或母乳喂养的妇女排除在这项研究之外。

• 并发疾病

  • 患有任何具有临床意义无关的全身性疾病（例如，严重感染或明显心脏，肺，肝或其他器官功能障碍）的患者，研究人员认为，研究人员认为患者耐受方案治疗的能力会损害其毒性的额外风险或会干扰研究程序或结果。
  • 患有当前任何其他恶性肿瘤的患者。

• 伴随药物

  •接受任何其他抗癌，研究或替代性（例如大麻素）药物疗法的患者都是不合格的。

• 囚犯将被排除在这项研究之外。
• 在研究人员认为的不愿意或无法返回所需的后续访问或获得评估治疗毒性或遵守药物管理计划，其他研究程序和研究限制所需的后续研究中，无法参与的患者。
• 过敏性反应史的过敏患者归因于类似化学或生物学成分的化合物。

• 血栓形成风险

  • 患有已知凝血病或出血疾病的患者（例如von​​ Willebrands疾病）不符合资格。
  • 具有非中心线相关血栓形成病史或促进凝结的疾病的患者（例如，抗凝血酶III缺乏症，狼疮抗凝剂）是不合格的。
  • 在一级亲戚（即，父母或兄弟姐妹）中，血栓形成的重要家族病史（即深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成或肺栓塞）不合格。

必须在最佳范围内对家族史进行记录。

• 评估INCB7839的发病率在患有复发/进行性高级神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤儿童中的治疗急性不良事件。 [时间范围：治疗后最多30天。这是给出的
  CTCAE v5.0评估的患有治疗急剧不良事件的参与者数量。
• INCB7839的最大耐受剂量（MTD）和/或建议II期剂量（RP2D）。 [时间范围：治疗后最多30天。这是给出的
  为了估计在患有复发/进行性高级神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤的儿童中口服的INCB7839的最大耐受剂量（MTD）和/或建议II II期剂量（RP2D）。
• 表征在该时间表的INCB7839的血浆浓度与时间曲线（AUC）下的面积，以复发/进行性高级神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤的儿童进行。 [时间范围：课程1的第一个剂量后最多3天后。]
  曲线下的面积（AUC）将根据1天的1天和2个药代动力学样本计算。
• 为了表征以复发/进行性高级神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤儿童的本时间表管理INCB7839的最大浓度[CMAX]。 [时间范围：课程1的第一个剂量后最多3天后。]
  最大浓度[CMAX]将根据1天的1天和2个药代动力学样本来计算。
• 为了表征以复发/进行性高级神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤的儿童为准的INCB7839的明显口服清除率[Cl/f]。 [时间范围：课程1的第一个剂量后最多3天后。]
  明显的口服清除[Cl/F]将根据1天的1天和2个药代动力学样本来计算。
• 为了表征在此时间表中以复发/进行性高级神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤的儿童进行此时间表的INCB7839的CMAX [TMAX]的时间。 [时间范围：课程1的第一个剂量后最多3天后。]
  达到CMAX [TMAX]的时间将根据1天的1天和2个药代动力学样本来计算。

• 对复发/进行性高级神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤儿童的无进展生存率进行初步评估。 [时间范围：最后剂量的INCB7839最多2年。这是给出的
  将报告无进展的生存。
• 为了对复发/进行性高级神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤儿童的总体存活进行初步评估。 [时间范围：最后剂量的INCB7839最多2年。这是给出的
  总体生存将报告。
• 为了对复发/进行性高级神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤儿童的反应持续时间进行初步评估。 [时间范围：最后剂量的INCB7839最多2年。这是给出的
  响应的持续时间将报告。

• ADAM10在血清中对HER2细胞外域的抑制。 [时间范围：课程1（首次剂量后最多28天）。这是给出的
  将报告血清中的HER2细胞外域。
• 评估和监测ADAM10抑制神经素3（NLGN3）在脑脊髓液中的抑制作用。 [时间范围：治疗后最多30天。这是给出的
  将报道脑脊髓液中的Neuroligin-3（NLGN3）。
• 为了表征脑脊液中INCB7839的最大浓度[CMAX]。 [时间范围：治疗后最多30天。这是给出的
  最大浓度[CMAX]将根据CSF药代动力学样品计算。

INCB7839是Adam（拆解蛋白和金属蛋白酶）10和17蛋白酶的抑制剂。神经元活性通过Neuroligin-3（NLGN3）调节神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤的生长。亚当10是负责NLGN3释放到肿瘤微环境中的蛋白酶，代表了一个有希望的治疗靶标。

INCB7839在患者来源的小儿高级神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤（GBM和DIPG）中进行的临床前研究表明，INCB7839抑制了小儿高级神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤的生长并改善了总体生存率。体内测试还表明，INCB7839穿透足以达到ADAM10抑制作用的药效效应。在其他动物中进行的进一步临床研究显示，毒性最少，包括对血清肝动物酶，蛋白质，钙，胆固醇值的轻度增加，以及RBC质量参数的最小降低。所有参数都恢复了。

INCB7839已在I期和II期临床试验中进行了评估，用于先前治疗的实体瘤和乳腺癌。在不良事件（AES）中，大多数的严重程度是轻度至中度的，最常见的是疲劳，恶心，厌食，腹泻，发育不全，腹痛，腹痛，贫血和便秘。在I期临床试验中使用INCB7839对单药治疗的剂量限制毒性被宣布为深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成（DVT）。在41例患者中，总共发生了9起血小板事件，包括轻度表面血栓性静脉曲张（n = 1），DVT（n = 4），腔血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成术中肾脏和颈部鳞状细胞癌患者肾脏不足（n = 4）（n = 1），乳腺癌患者的心房血栓形成' target='_blank'>血栓形成（n = 1），以及激素难治性前列腺癌患者的肺栓塞（n = 2）。总体而言，INCB7839确实在某些成年患者中表现出促凝作用，无论是单独使用还是合并，导致DVT的发生率增加。这种作用的机制尚不清楚，并且血栓形成' target='_blank'>血栓形成频率与施用剂量之间没有明显的关系。

• 胶质母细胞瘤多形
• 层状星形细胞瘤
• 那型寡聚瘤
• dipg
• 高级星形胶质细胞瘤
• CNS原发性肿瘤，NOS（恶性神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤）

纳入标准：

• 组织学诊断患者患有复发/进行性高级别神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤，由进行性神经系统异常或神经系统状况恶化，无法解释与肿瘤进展无关的原因（例如，抗癌药或皮质激素，抗皮质机或皮质激素，电解质，电解质障碍，或sepsis，sepsis，sepsis，sepsis，sepsis，sepsiss，sepsismia，seplycemia等）双维测量值增加了25％，作为参考以来最小的疾病测量值以自诊断为肿瘤的MRI序列诊断以来，或自诊断以来的新/转移性肿瘤病变的出现。

  • 符合条件的诊断包括但不限于以下几点：弥漫性内在的蓬托马瘤（DIPG），H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤（DMG），胶质母细胞瘤多形，偏离性星形胶质细胞膜瘤和播种型副胶质腺瘤。脊髓肿瘤符合上述病理证实的资格。
  • 请注意：诊断时具有X线X射线照相的患者，被定义为具有桥脑震中的肿瘤，并且没有组织学确认的pontine震中和超过2/3的PON的弥漫性参与。
  • 如果有组织学确认庞蒂氏胶质瘤II-IV，则患有不符合这些放射线标准的庞然病变的患者将符合条件。
  • 弥漫性或多焦点疾病的患者符合条件；瘦脑扩散的患者符合条件。
• 年龄患者必须在入学时年龄≥3，但年龄≤21岁。
• BSA患者必须具有BSA≥0.70-2.50m2的剂量120 mg/m2/剂量出价。患者必须具有80 mg/m2/剂量的剂量的BSA≥0.55-2.80m2（患有BSA 0.55-1.00 m2的患者仅接受100 mg AM剂量）。
• 能够吞咽患者的能力必须能够整体吞咽片剂。
• 可测量的疾病患者必须在MRI上有两个维度的可测量疾病才有资格。
• 先前的治疗患者必须从所有先前的化学疗法，免疫疗法或放射治疗的急性治疗相关毒性（定义为<1级）中恢复。

化学疗法患者必须至少在入选前21天或至少42天接受髓质抑制剂疗法的最后剂量。

研究/生物学剂

•生物学或研究剂（抗塑性）：患者必须从与该药物有关的任何急性毒性中恢复，并在研究入学前7天接受了最后剂量的研究或生物学剂≥7天。

o对于在给药后7天以上发生已知不良事件的代理人，必须延长此期间，超出已知发生不良事件的时间。

•单克隆抗体治疗和具有已知半衰期的药物：患者必须从可能与药剂相关的任何急性毒性中恢复过来，并在研究入学前接受了最后剂量≥28天的剂量。

•免疫疗法：接受检查点抑制剂或其他免疫疗法的患者具有已知潜在的伪雌性潜力，并且假设肿瘤进展至少必须从先前的免疫疗法开始至少3个月活检证实肿瘤进展或具有新的疾病部位。

辐射

患者必须有最后一部分：

• 入学前颅骨脊髓辐射，全脑辐射，全身辐射或辐射至≥50％的骨盆或脊柱≥42天。
• 局灶性照射≥14天前入学。
• 在入学前14天外，除原发性肿瘤进展部位以外的部位局部姑息辐射

干细胞移植

患者必须是：

• 自同种异体干细胞移植之前≥6个月，没有活性移植与宿主疾病的证据

• 自自体干细胞移植之前≥3个月

  - 神经系统状况

• 患有神经功能缺陷的患者应有稳定在入学前7天稳定的缺陷。

• 如果癫痫发作受到良好的控制，则可能会招募癫痫发作障碍的患者。

  • 绩效状态Karnofsky绩效量表（> 16岁以上的KPS）或Lansky绩效评分（LPS≤16岁）在入学后的两周内评估了≥50。
  • 器官功能

患者必须具有适当的器官和骨髓功能，如下所示：

• 绝对中性粒细胞计数≥1.0x 109细胞/ L
• 血小板> 100 x 109单元/ L（未支撑，定义为7天内无血小板输血）
• 血红蛋白≥8G/dL（可能接受输血）
• 总胆红素≤1.5倍正常的机构上限（ULN）
• Alt（SGPT）和AST（SGOT）<3 x正常的机构上限（ULN）
• 白蛋白≥2g/dl

• 基于年龄/性别的血清肌酐，如机构正常范围所述。不在机构正常范围内但具有24小时肌酐清除率或GFR（放射性同位素或Iothalamate）≥70mL/min/1.73平方米的患者符合条件。

  • 接受地塞米松的皮质类固醇患者必须在入学前至少7天内处于稳定剂量或降低剂量。
  • 生长因子患者必须在入学前至少7天（例如Filgrastim，Sargramostim或促红细胞生成素）中至少脱离所有菌落形成生长因子。如果患者接受了长效配方，则必须经过14天。
  • 预防育儿或育儿潜力的预防妊娠患者必须愿意使用医学上可接受的节育形式，其中包括禁欲，同时接受这项研究的治疗。
  • 知情同意，患者或家长/监护人能够根据机构指南了解同意书，并愿意签署书面知情同意文件。
  • HIV阳性患者

如果符合以下标准，HIV阳性患者符合条件：

• 在其抗逆转录病毒药物上稳定
• CD4计数高于400/mm3
• 无法检测到的病毒载荷，
• 不需要预防性药物感染

排除标准：

• 这项研究排除了怀孕或母乳喂养孕妇或哺乳母亲。生育潜力的女性患者必须在接受第一次剂量的研究药物之前的72小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验。如果尿液测试为阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

  •由于动物研究中发现的胎儿和致畸性不良事件的风险，因此将怀孕或母乳喂养的妇女排除在这项研究之外。

• 并发疾病

  • 患有任何具有临床意义无关的全身性疾病（例如，严重感染或明显心脏，肺，肝或其他器官功能障碍）的患者，研究人员认为，研究人员认为患者耐受方案治疗的能力会损害其毒性的额外风险或会干扰研究程序或结果。
  • 患有当前任何其他恶性肿瘤的患者。

• 伴随药物

  •接受任何其他抗癌，研究或替代性（例如大麻素）药物疗法的患者都是不合格的。

• 囚犯将被排除在这项研究之外。
• 在研究人员认为的不愿意或无法返回所需的后续访问或获得评估治疗毒性或遵守药物管理计划，其他研究程序和研究限制所需的后续研究中，无法参与的患者。
• 过敏性反应史的过敏患者归因于类似化学或生物学成分的化合物。

• 血栓形成' target='_blank'>血栓形成风险

  • 患有已知凝血病或出血疾病的患者（例如von​​ Willebrands疾病）不符合资格。
  • 具有非中心线相关血栓形成' target='_blank'>血栓形成病史或促进凝结的疾病的患者（例如，凝血酶' target='_blank'>抗凝血酶III缺乏症，狼疮抗凝剂）是不合格的。
  • 在一级亲戚（即，父母或兄弟姐妹）中，血栓形成' target='_blank'>血栓形成的重要家族病史（即深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成或肺栓塞）不合格。

必须在最佳范围内对家族史进行记录。