• 评估新诊断的慢性GVHD的安全性[时间范围：6个月]
  将通过确定不良事件等级来评估代理的安全
• 评估无故障生存（FFS）[时间范围：6个月]
  将使用Kaplan-Meier曲线确定事件终点（如无故障生存）。
• 评估生存后24个月的随访[时间范围：6个月]
  生存率将在24个月时使用Kaplan-Meier曲线确定。

背景：

慢性移植与宿主疾病（CGVHD）可能在人进行干细胞或骨髓移植后发生。在CGVHD中，供体细胞攻击受体的身体。研究人员想看看一种称为ibruntinib的药物是否可以阻止一种导致CGVHD的免疫反应的蛋白质。

客观的：

查看ibrutinib作为一线治疗是否可以帮助新诊断的CGVHD。

合格：

18岁及以上的人有新诊断的中度或重度CGVHD

设计：

参与者将被筛选

医学和医学史

身体检查和生命体征

心电图（测量心脏功能）

评估他们进行日常活动的能力

血液和尿液检查

评估他们的一般福祉。

参与者将在头两个月的前2周访问一次临床中心。然后他们将每4周访问一次。

参与者每天每天每天每天一次将伊布鲁蒂尼嘴里。一个周期是28天。治疗将持续长达2年。参与者将保留医学日记。

参与者将参加测试以测量肺功能。他们可能已经计算出胸部的断层扫描。他们将填写有关其症状以及CGVHD如何影响其身体和生活质量的问卷。他们将重复筛选测试。

参与者可能会进行可选的血液检查和/或皮肤活检，以更好地了解药物对人体的影响。

治疗结束后30天将通过电话与参与者联系。他们还将每年与他们联系2年，以讨论他们的感受，以及是否服用其他药物来治疗CGVHD。

背景：

• 慢性移植抗宿主病（GVHD）是同种异性造血干细胞移植后晚期发病率和非释放死亡率的主要原因，是40-60％的长期幸存者发生的。
• 慢性GVHD发生在移植后造血重建过程中的外围耐受性功能失调，从而允许同种反应性供体衍生的T和B细胞的发展和持久性。
• 泼尼松是前线疗法；但是，约有50％的参与者患有类固醇难治性疾病，没有标准的二线治疗。
• 控制慢性GVHD的最有吸引力的方法是早期治疗干预措施，这可以防止最严重，最不可逆的临床表现。
• 在慢性GVHD早期提供的抗B细胞疗法可能是有效且具有类固醇的能力。
• ibrutinib是布鲁顿S酪氨酸激酶的可逆小分子抑制剂，已显示出对类固醇难治性慢性GVHD的1b/2期试验，具有良好的耐受性和有效性。

客观的：

- 根据2014年NIH共识标准，通过测量6个月的总体响应率（完全响应[CR] +部分响应[PR]），评估ibrutinib作为新诊断为慢性GVHD的人的一线治疗的疗效。

合格：

• 根据2014年NIH共识标准，新诊断，中度或严重的慢性GVHD，需要全身免疫抑制
• 年龄大于或等于18岁
• Karnofsky的性能状况大于或等于60％
• 先前Allohsct的历史；允许任何捐助者，调理方案和移植物来源
• 足够的心脏，肝和其他器官功能
• 足够的实验室参数

设计：

• 多中心，非随机，II期研究
• 两阶段设计将用于确定6个月的总响应率（CR + PR）
• 每日连续剂量的ibrutinib 420 mg嘴，可能会降低剂量为280 mg和140 mg
• 应计天花板将设置为40名参与者，最多可评估28位可评估的受试者。

• 纳入标准：

  1. 新诊断的中度或重度慢性移植与宿主疾病（GVHD）（根据2014年NIH共识标准，需要全身免疫抑制
  2. 先前的同种异体造血干细胞移植（HSCT）的史（任何供体，调节方案和移植物源）。
  3. 受试者可能具有持续的急性GVHD特征（例如，红斑皮疹，肝酶升高，腹泻），这是研究人员对治疗做出反应的认为。
  4. 稳定的其他免疫抑制药物（例如，钙调神经磷酸酶抑制剂，霉酚酸酯，雷帕氏乳果蛋白等）在研究治疗开始前的2周内无剂量增加。可以调整剂量的槽水平。
  5. 如果在研究治疗开始前超过2周开始治疗，则允许局部治疗（包括与GVHD有关的胃肠道症状的布德索尼德和替代症）。
  6. 年龄大于或等于18岁
  7. Karnofsky的性能状况大于或等于60％

  8. 实验室参数如下所示：

     • 血清肌酐小于或等于2.0 x ULN
     • AST和ALT小于或等于3 x ULN（如果明确的肝脏GVHD小于或等于5 x ULN）
     • 总胆红素小于或等于3 x ULN
     • 绝对中性粒细胞计数大于或等于1.0 x 10（9）/L（不允许生长因子支持）
     • 血小板> 50 x 10（9）/L（不允许输血比入学前7天或等于或等于7天）
  9. 理解和愿意签署书面知情同意书的能力
  10. 依鲁替尼对发育中的胎儿的影响尚不清楚。因此，由于酪氨酸激酶抑制剂可能具有致病性，因此生育潜力的女性受试者必须同意使用高效的节育方法（激素

或障碍节育方法；禁欲）在研究进入之前，在治疗期间以及最后剂量的研究药物后30天。

排除标准：

1. 复发或进行性恶性疾病（除了最小残留疾病以外）

2. 其他恶性疾病的病史，包括移植后淋巴细胞增生性疾病，但以下例外：

   • 在研究治疗开始前已有3年以上的病毒治疗的恶性肿瘤，没有活性疾病的证据，并认为复发的风险很低
   • 经过充分治疗的非黑质性皮肤癌或Lentigo恶性黑色素瘤，没有目前的疾病证据
   • 充分治疗的宫颈癌原位没有目前的疾病证据

3. 除了小于或等于0.5 mg/kg/天的泼尼松等效物超过7天以上的慢性GVHD的系统治疗超过7天。受试者可以使用用于治疗急性GVHD的类固醇，然后在完成锥度之前产生慢性GVHD。在入学时，剂量应小于或等于0.5 mg/kg/天的泼尼松当量

   在研究治疗开始之前的前2周，没有剂量增加

4. 事先或当前治疗：

   • 自移植以来，伊布鲁替尼（参与者可能在移植之前接受过ibrutinib的慢性GVHD以外的其他指示）
   • 急性GVHD的体外光遗化（ECP）小于或等于研究治疗开始前2周；包括用ECP治疗的慢性GVHD。
   • 利妥昔单抗或其他抗B细胞特异性抗体小于或等于研究治疗开始前4周。
   • 在研究治疗开始前少于或等于4周的任何系统性研究剂

5. 心脏功能受损，包括以下任何一个：

   • 在研究治疗开始之前，心肌梗塞，不稳定的心绞痛或急性冠状动脉综合征小于或等于6个月
   • 3或4类心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不受控制的心律不齐或无节制的高血压
6. 不受控制的感染（包括先前的曲霉病）对抗生素，抗病毒药或抗真菌药物不反应
7. 已知的出血障碍或受试者接受了强烈的细胞色素P450（CYP）3A抑制剂，小于或等于首次剂量的ibrutinib之前的7天或需要使用强CYP3A抑制剂进行连续治疗的需求
8. 活性丙型肝炎病毒（HCV）或丙型肝炎病毒（HBV）。乙型肝炎核心抗体或丙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗体的受试者必须具有负聚合酶链反应（PCR）的结果。
9. 已知对伊布鲁替尼的超敏反应

10. 孕妇被排除在这项研究之外，因为ibrutinib具有致死性和流脂能力的潜力。因为在接受伊布鲁替尼治疗母亲的护理婴儿中存在未知但潜在的风险，所以

    如果母亲接受伊布鲁替尼治疗，则应停止母乳喂养。打算怀孕的妇女，计划在参加这项研究的同时生育孩子的男性，或者不超过或等于或等于最后一剂研究药物后的30天。

11. 由调查人员酌情决定并在病历中记录的任何其他原因，可能会引起对主题安全或参与本研究能力的担忧
12. 目前活跃，严重的肝损伤儿童pugh C级C级根据儿童分类

• 评估新诊断的慢性GVHD的安全性[时间范围：6个月]
  将通过确定不良事件等级来评估代理的安全
• 评估无故障生存（FFS）[时间范围：6个月]
  将使用Kaplan-Meier曲线确定事件终点（如无故障生存）。
• 评估生存后24个月的随访[时间范围：6个月]
  生存率将在24个月时使用Kaplan-Meier曲线确定。

背景：

慢性移植与宿主疾病（CGVHD）可能在人进行干细胞或骨髓移植后发生。在CGVHD中，供体细胞攻击受体的身体。研究人员想看看一种称为ibruntinib的药物是否可以阻止一种导致CGVHD的免疫反应的蛋白质。

客观的：

查看ibrutinib作为一线治疗是否可以帮助新诊断的CGVHD。

合格：

18岁及以上的人有新诊断的中度或重度CGVHD

设计：

参与者将被筛选

医学和医学史

身体检查和生命体征

心电图（测量心脏功能）

评估他们进行日常活动的能力

血液和尿液检查

评估他们的一般福祉。

参与者将在头两个月的前2周访问一次临床中心。然后他们将每4周访问一次。

参与者每天每天每天每天一次将伊布鲁蒂尼嘴里。一个周期是28天。治疗将持续长达2年。参与者将保留医学日记。

参与者将参加测试以测量肺功能。他们可能已经计算出胸部的断层扫描。他们将填写有关其症状以及CGVHD如何影响其身体和生活质量的问卷。他们将重复筛选测试。

参与者可能会进行可选的血液检查和/或皮肤活检，以更好地了解药物对人体的影响。

治疗结束后30天将通过电话与参与者联系。他们还将每年与他们联系2年，以讨论他们的感受，以及是否服用其他药物来治疗CGVHD。

背景：

• 慢性移植抗宿主病（GVHD）是同种异性造血干细胞移植后晚期发病率和非释放死亡率的主要原因，是40-60％的长期幸存者发生的。
• 慢性GVHD发生在移植后造血重建过程中的外围耐受性功能失调，从而允许同种反应性供体衍生的T和B细胞的发展和持久性。
• 泼尼松是前线疗法；但是，约有50％的参与者患有类固醇难治性疾病，没有标准的二线治疗。
• 控制慢性GVHD的最有吸引力的方法是早期治疗干预措施，这可以防止最严重，最不可逆的临床表现。
• 在慢性GVHD早期提供的抗B细胞疗法可能是有效且具有类固醇的能力。
• ibrutinib是布鲁顿S酪氨酸激酶的可逆小分子抑制剂，已显示出对类固醇难治性慢性GVHD的1b/2期试验，具有良好的耐受性和有效性。

客观的：

- 根据2014年NIH共识标准，通过测量6个月的总体响应率（完全响应[CR] +部分响应[PR]），评估ibrutinib作为新诊断为慢性GVHD的人的一线治疗的疗效。

合格：

• 根据2014年NIH共识标准，新诊断，中度或严重的慢性GVHD，需要全身免疫抑制
• 年龄大于或等于18岁
• Karnofsky的性能状况大于或等于60％
• 先前Allohsct的历史；允许任何捐助者，调理方案和移植物来源
• 足够的心脏，肝和其他器官功能
• 足够的实验室参数

设计：

• 多中心，非随机，II期研究
• 两阶段设计将用于确定6个月的总响应率（CR + PR）
• 每日连续剂量的ibrutinib 420 mg嘴，可能会降低剂量为280 mg和140 mg
• 应计天花板将设置为40名参与者，最多可评估28位可评估的受试者。

• 纳入标准：

  1. 新诊断的中度或重度慢性移植与宿主疾病（GVHD）（根据2014年NIH共识标准，需要全身免疫抑制
  2. 先前的同种异体造血干细胞移植（HSCT）的史（任何供体，调节方案和移植物源）。
  3. 受试者可能具有持续的急性GVHD特征（例如，红斑皮疹，肝酶升高，腹泻），这是研究人员对治疗做出反应的认为。
  4. 稳定的其他免疫抑制药物（例如，钙调神经磷酸酶抑制剂，霉酚酸酯，雷帕氏乳果蛋白等）在研究治疗开始前的2周内无剂量增加。可以调整剂量的槽水平。
  5. 如果在研究治疗开始前超过2周开始治疗，则允许局部治疗（包括与GVHD有关的胃肠道症状的布德索尼德和替代症）。
  6. 年龄大于或等于18岁
  7. Karnofsky的性能状况大于或等于60％

  8. 实验室参数如下所示：

     • 血清肌酐小于或等于2.0 x ULN
     • AST和ALT小于或等于3 x ULN（如果明确的肝脏GVHD小于或等于5 x ULN）
     • 总胆红素小于或等于3 x ULN
     • 绝对中性粒细胞计数大于或等于1.0 x 10（9）/L（不允许生长因子支持）
     • 血小板> 50 x 10（9）/L（不允许输血比入学前7天或等于或等于7天）
  9. 理解和愿意签署书面知情同意书的能力
  10. 依鲁替尼对发育中的胎儿的影响尚不清楚。因此，由于酪氨酸激酶抑制剂可能具有致病性，因此生育潜力的女性受试者必须同意使用高效的节育方法（激素

或障碍节育方法；禁欲）在研究进入之前，在治疗期间以及最后剂量的研究药物后30天。

排除标准：

1. 复发或进行性恶性疾病（除了最小残留疾病以外）

2. 其他恶性疾病的病史，包括移植后淋巴细胞增生性疾病，但以下例外：

   • 在研究治疗开始前已有3年以上的病毒治疗的恶性肿瘤，没有活性疾病的证据，并认为复发的风险很低
   • 经过充分治疗的非黑质性皮肤癌或Lentigo恶性黑色素瘤，没有目前的疾病证据
   • 充分治疗的宫颈癌原位没有目前的疾病证据

3. 除了小于或等于0.5 mg/kg/天的泼尼松等效物超过7天以上的慢性GVHD的系统治疗超过7天。受试者可以使用用于治疗急性GVHD的类固醇，然后在完成锥度之前产生慢性GVHD。在入学时，剂量应小于或等于0.5 mg/kg/天的泼尼松当量

   在研究治疗开始之前的前2周，没有剂量增加

4. 事先或当前治疗：

   • 自移植以来，伊布鲁替尼（参与者可能在移植之前接受过ibrutinib的慢性GVHD以外的其他指示）
   • 急性GVHD的体外光遗化（ECP）小于或等于研究治疗开始前2周；包括用ECP治疗的慢性GVHD。
   • 利妥昔单抗或其他抗B细胞特异性抗体小于或等于研究治疗开始前4周。
   • 在研究治疗开始前少于或等于4周的任何系统性研究剂

5. 心脏功能受损，包括以下任何一个：

   • 在研究治疗开始之前，心肌梗塞，不稳定的心绞痛或急性冠状动脉综合征小于或等于6个月
   • 3或4类心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不受控制的心律不齐或无节制的高血压
6. 不受控制的感染（包括先前的曲霉病）对抗生素，抗病毒药或抗真菌药物不反应
7. 已知的出血障碍或受试者接受了强烈的细胞色素P450（CYP）3A抑制剂，小于或等于首次剂量的ibrutinib之前的7天或需要使用强CYP3A抑制剂进行连续治疗的需求
8. 活性丙型肝炎病毒（HCV）或丙型肝炎病毒（HBV）。乙型肝炎核心抗体或丙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗体的受试者必须具有负聚合酶链反应（PCR）的结果。
9. 已知对伊布鲁替尼的超敏反应

10. 孕妇被排除在这项研究之外，因为ibrutinib具有致死性和流脂能力的潜力。因为在接受伊布鲁替尼治疗母亲的护理婴儿中存在未知但潜在的风险，所以

    如果母亲接受伊布鲁替尼治疗，则应停止母乳喂养。打算怀孕的妇女，计划在参加这项研究的同时生育孩子的男性，或者不超过或等于或等于最后一剂研究药物后的30天。

11. 由调查人员酌情决定并在病历中记录的任何其他原因，可能会引起对主题安全或参与本研究能力的担忧
12. 目前活跃，严重的肝损伤儿童pugh C级C级根据儿童分类