• 肿瘤下降[时间范围：将在3年的随访期间进行评估]
• 肿瘤回归等级（TRG）[时间范围：将在3年的随访期间进行评估]
• R0切除率[时间范围：手术后立即]
• 清晰的圆周切除率（CRM）率[时间范围：手术后立即]
• 3年无病生存期（DFS）[时间范围：手术后3年]
• 毒性概况（短期和长期）[时间范围：从随机日期到手术后三年，评估长达44个月]
• 手术并发症[时间范围：手术后立即]
• 新辅助直肠（NAR）评分的计算[时间范围：手术后立即]

在局部晚期直肠癌中，将Durvalumab添加到总新辅助治疗（TNT）可能会提高病理完全缓解率。诱导铂基化疗可能会增加新抗原的形成以及化学放疗期。在第一次化学疗法课程中开始Durvalumab，并在6周的化学放疗期继续进行，并创造了所需的环境，以在这种情况下提高Durvalumab的功效。此外，从化学放疗结束和根治性手术结束的8-12周休息期，用杜瓦卢马布进行治疗可能会继续改善患者的反应和结果而不会造成手术（这需要这一期间，这是在化学疗法和放射疗法中以避免术后并发症，但不是用于抗PDL-1治疗）。

将遵循前瞻性，非随机，开放式标签，单臂II期研究中的纳入/排除标准，以接受6个周期的MFOLFOX6（Oxaliplatin，leucovorin and fluorouracil），然后进行长期课程化学疗法（50.4 Gy与Capecitabine）接受6个周期。然后进行手术。在诱导化疗，化学放疗和等待期间，患者将每4周接受Durvalumab 1500 mg。

DUREC试验包括三个治疗期：诱导化疗，化学放疗和等待期。

Durvalumab（MEDI4736）将在含500 mg液体溶液的玻璃小瓶中提供，静脉内（IV）给药，浓度为50 mg/ml。在诱导化学疗法，化学放疗和等待期间，每4周的扁平剂量每4周进行1500 mg。

诱导化疗（第1-12周）将用Durvalumab和FOLFOX6方案治疗。改性的FOLFOX6方案包括2小时的奥沙利铂（85 mg/m2）和2小时的Leucovorin（400 mg/m2），然后是5-氟尿嘧啶（5-FURURACIL（5-FU）（400 mg/m2/m2/m2） ）在第1天和连续输注时44小时（2400 mg/m2）。 FOLFOX6方案将以2周的间隔重复。

化学放疗（第13-20周）患者将接受杜瓦卢马布，放射疗法和卡皮替他的治疗。所有患者每天将接受28（5/7天）的分数为1.8 Gy，总剂量为50.4 Gy，对骨盆场（包括边缘的肿瘤床）和区域淋巴结淋巴结。

在放射治疗期间，将在所有放射治疗期间（大约38天，考虑到银行节日和放射疗法的周期性修订）等待期（21-31），在放射治疗期间将进行825 mg/m2的剂量（每天两次）7/7天（大约38天） ）患者将在第21周和25周用杜瓦卢马布（Durvalumab）治疗。评估MFOLFOX6 + DURVALUMAB和CRT + DURVALUMAB的组合的耐受性和毒性特征，研究人员计划执行磨合治疗阶段，包括研究中的前6名患者并停止招募，直到将在这6例患者中进行最后一次手术，并将完成30天的手术期。如果在这6名患者中观察到与杜瓦卢马布治疗相关的2种或更少的剂量限制毒性（DLT），则将再次招募以达到计划的58例患者。

纳入标准：

- 1）在执行任何与协议相关的程序（包括筛查评估）之前，从患者获得的书面知情同意书。

2）年龄> 18岁时入学时。 3）必须具有至少12周的预期寿命4）东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态为0或1。5）体重> 30kg。 6）经过活检，新诊断为原发性直肠腺癌，使用刚性直肠镜或柔性内窥镜，肿瘤的最低部分距离肛门边缘小于12 cm。

7）用于转化研究的强制性肿瘤和血液样本。 8）高风险MRI定义的直肠癌：高分辨率，薄片MRI（3 mm）至少存在以下1个：上层中部第三肿瘤

-mrt3

1. 壁外血管侵袭（EMVI）阳性
2. 壁外延伸> 5毫米直肠脂肪

3. 介直直肠筋膜（MRF）受到威胁或涉及的（MRF的肿瘤或淋巴结<1mm）-MRT4远端第三肿瘤（距肛门Verge≤5cm） - 左上角或下方的MRT3肿瘤-T4 AS T4 AS T4 AS AS AP n2（≥4个淋巴结处的淋巴结（≥4）放射学暗示转移性淋巴结）9）没有化学疗法和放射疗法的禁忌症10）如下所定义的适当正常器官和骨髓功能：

   - 血红蛋白≥9.0g/dL。

   - 绝对中性粒细胞计数（ANC）>每mm3> 1500。

   - 血小板计数≥100,000 / mm3。

   • 血清胆红素≤1.5x正常（ULN）的机构上限。这将不适用于确认的吉尔伯特综合症患者（在没有溶血或肝病病理学的情况下持续或复发性高胆红素血症，主要是不偶然的），只有在与医生协商后才允许他们。
   • AST（SGOT）/ALT（SGPT）≤2.5X正常的机构上限。
   • 通过Cockcroft-Gault配方（Cockcroft and Gault 1976）或24小时的尿液收集，用于确定肌酐清除率：

   男性：

   肌酐Cl（ml/min）=重量（kg）x（140-年龄）72 x血清肌酐（mg/dl）

   女性：

   肌酐CL（ml/min）=体重（kg）x（140-年龄）x 0.85 72 x血清肌酐（mg/dl）11）绝经后状态或女性绝经前患者的绝经后状态或血清妊娠阴性或血清妊娠测试的证据。如果妇女在没有替代医疗原因的情况下已经闭经12个月，则将被视为绝经后。适用以下特定年龄的要求：

   - 如果在止痛药后，妇女在闭经12个月或更长时间，将被认为是绝经后的，如果她们在外源激素治疗停止后，以及它们在机构后的机构范围内具有轻率的激素和卵泡刺激的激素水平。或接受手术灭菌（双侧卵形切除术或子宫切除术）。

   • ≥50岁的妇女在停止所有外源荷尔蒙治疗后闭闭12个月或更长时间，将被认为是绝经后的，如果辐射诱导的更年期> 1年前，则具有化学疗法诱导的更年期，最后一个月经诱发了更年期。月经> 1年前，或接受手术灭菌（双侧卵巢切除术，双侧分式切除术或子宫切除术）。

     12）患者愿意并且能够在研究期间遵守该方案，包括接受治疗以及预定的就诊和检查，包括随访。

   排除标准：

   • 1）在过去6个月中与研究产品一起参加另一项临床研究。

     2）另一项临床研究的同时入学，除非它是一项观察性（非间接）临床研究或在介入研究的随访期间。

     3）先前治疗直肠癌的治疗。 4）存在转移性疾病或复发性直肠肿瘤。家族性腺瘤病息肉病（FAP），遗传性非旋转性结直肠癌（HNPCC），活性克罗恩病或主动溃疡性结肠炎。

     5）ac骨的颅骨（S3上方）或腰椎根部的广泛生长，表明即使可以看到大量肿瘤缩小尺寸，也永远无法进行手术。

     6）已知的DPD缺乏。 7）持续的周围神经毒性> 2级。8）肠阻塞。可能参与该研究的原发性直肠肿瘤引起的肠道闭塞的患者可能会在衍生肠道手术后包括。

     9）以前用PD1或PD-L1抑制剂（包括杜瓦卢马布）的任何治疗方法。 10）使用Fridericia的校正，根据3个心电图（ECG）计算出的心率（QTC）≥470毫秒的QT间隔≥470毫秒。

     11）在第一次剂量的杜瓦卢马布（Durvalumab）之前的28天内使用免疫抑制药物，除了鼻内和吸入的皮质类固醇或全身性皮质类固醇外，生理剂量不得超过泼尼松或等效的皮质类固醇剂量的10 mg/day， 。以下是此标准的例外：

   • 鼻内，吸入，局部类固醇或局部类固醇注射（例如关节内注射）。
   • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过10 mg/天的泼尼松或其同等用量。

   • 类固醇作为超敏反应的预测（例如，CT扫描预科）。

     12）任何未解决的毒性NCI CTCAE≥2级来自以前的抗癌治疗，除脱发标准中定义的脱发，白癜风和实验室值外

   • 与研究医师协商后，将逐案评估≥2级神经病的患者。

   • 不可逆性毒性的患者不会合理地预期通过使用杜瓦卢马布治疗的患者只有在与研究医师协商后才可以包括在内。

     13）用于癌症治疗的任何同时化疗，IP，生物或激素治疗。同时使用激素治疗在非癌症相关疾病（例如，激素替代疗法）是可以接受的。

     14）骨盆区域（例如前列腺）或先前的直肠手术（EGTEM）的先前放疗。

     15）同源器官移植的历史。 16）主动或先前的自身免疫性或炎症性疾病（包括炎症性肠病[例如，结肠炎或克罗恩病），憩室炎[除育泌尿症外]，全身性红斑狼疮，结节症，曲折综合征或Wegener综合征[granulomogation [Granulomogation controse''疾病，类风湿关节炎，垂体炎，葡萄膜炎等]）。以下是此标准的例外：

   • 白癜风或脱发的患者
   • 甲状腺功能减退症患者（例如，在桥本综合征之后）稳定的激素替代患者
   • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
   • 在过去的5年中，没有活性疾病的患者可能包括在与研究医师协商后
   • 单独饮食控制的乳糜泻患者17）不受控制的间流疾病，包括但不限于持续或活跃的感染，有症状的交流性心力衰竭，不受控制的高血压，不稳定的心绞痛，心律失常，心律失常，间质肺病，严重的慢性胃肠道疾病腹泻或精神病/社交状况将限制遵守研究要求，从而大大增加了发生AE的风险或损害患者给予书面知情同意的能力18）另一种主要恶性的病史，除了
   • 具有治疗意图治疗的恶性肿瘤，在首次剂量的IP之前没有已知的活性疾病≥5年，并且再次出现潜在的风险
   • 经过足够治疗的非黑色素瘤皮肤癌或Lentigomaligna没有疾病的证据

   • 经过足够治疗的癌症没有疾病的证据19）活性原发性免疫缺陷史20）活性感染，包括结核病（包括临床病史，身体检查和放射学发现，以及与当地实践一致的TB测试），肝炎（已知）（已知）（已知）阳性HBV表面抗原（HBSAG）结果），丙型肝炎或人免疫缺陷病毒（HIV 1/2抗体）。患有过去或分辨的HBV感染的患者（定义为乙型肝炎的存在[抗HBC]和HBSAG的不存在）是符合条件的。仅当聚合酶链反应为HCV RNA阴性时，丙型肝炎（HCV）抗体阳性的患者才有资格。

     21）在首次剂量的IP之前30天内接收活疫苗。注意：如果招募的患者在接受IP后最多30天内不应接受实时疫苗。

     22）怀孕或母乳喂养的女性患者，或具有生殖潜力的男性或女性患者，这些患者不愿意从筛查到最后剂量的杜瓦卢马布单一疗法后180天进行有效的避孕药。

     23）对任何研究药物或任何研究药物赋形剂的已知过敏或过敏。

     24）研究人员的判断力，即患者不适合参加研究，并且患者不太可能遵守研究程序，限制和要求。

     25）对IP或任何赋形剂的已知过敏或过敏性过敏

• 阿斯利康
• Vall D'Hebron肿瘤学研究所（VHIO）

• 肿瘤下降[时间范围：将在3年的随访期间进行评估]
• 肿瘤回归等级（TRG）[时间范围：将在3年的随访期间进行评估]
• R0切除率[时间范围：手术后立即]
• 清晰的圆周切除率（CRM）率[时间范围：手术后立即]
• 3年无病生存期（DFS）[时间范围：手术后3年]
• 毒性概况（短期和长期）[时间范围：从随机日期到手术后三年，评估长达44个月]
• 手术并发症[时间范围：手术后立即]
• 新辅助直肠（NAR）评分的计算[时间范围：手术后立即]

在局部晚期直肠癌中，将Durvalumab添加到总新辅助治疗（TNT）可能会提高病理完全缓解率。诱导铂基化疗可能会增加新抗原的形成以及化学放疗期。在第一次化学疗法课程中开始Durvalumab，并在6周的化学放疗期继续进行，并创造了所需的环境，以在这种情况下提高Durvalumab的功效。此外，从化学放疗结束和根治性手术结束的8-12周休息期，用杜瓦卢马布进行治疗可能会继续改善患者的反应和结果而不会造成手术（这需要这一期间，这是在化学疗法和放射疗法中以避免术后并发症，但不是用于抗PDL-1治疗）。

将遵循前瞻性，非随机，开放式标签，单臂II期研究中的纳入/排除标准，以接受6个周期的MFOLFOX6（Oxaliplatin，leucovorin and fluorouracil），然后进行长期课程化学疗法（50.4 Gy与Capecitabine）接受6个周期。然后进行手术。在诱导化疗，化学放疗和等待期间，患者将每4周接受Durvalumab 1500 mg。

DUREC试验包括三个治疗期：诱导化疗，化学放疗和等待期。

Durvalumab（MEDI4736）将在含500 mg液体溶液的玻璃小瓶中提供，静脉内（IV）给药，浓度为50 mg/ml。在诱导化学疗法，化学放疗和等待期间，每4周的扁平剂量每4周进行1500 mg。

诱导化疗（第1-12周）将用Durvalumab和FOLFOX6方案治疗。改性的FOLFOX6方案包括2小时的奥沙利铂（85 mg/m2）和2小时的Leucovorin（400 mg/m2），然后是5-尿嘧啶' target='_blank'>氟尿嘧啶（5-FURURACIL（5-FU）（400 mg/m2/m2/m2） ）在第1天和连续输注时44小时（2400 mg/m2）。 FOLFOX6方案将以2周的间隔重复。

化学放疗（第13-20周）患者将接受杜瓦卢马布，放射疗法和卡皮替他的治疗。所有患者每天将接受28（5/7天）的分数为1.8 Gy，总剂量为50.4 Gy，对骨盆场（包括边缘的肿瘤床）和区域淋巴结淋巴结。

在放射治疗期间，将在所有放射治疗期间（大约38天，考虑到银行节日和放射疗法的周期性修订）等待期（21-31），在放射治疗期间将进行825 mg/m2的剂量（每天两次）7/7天（大约38天） ）患者将在第21周和25周用杜瓦卢马布（Durvalumab）治疗。评估MFOLFOX6 + DURVALUMAB和CRT + DURVALUMAB的组合的耐受性和毒性特征，研究人员计划执行磨合治疗阶段，包括研究中的前6名患者并停止招募，直到将在这6例患者中进行最后一次手术，并将完成30天的手术期。如果在这6名患者中观察到与杜瓦卢马布治疗相关的2种或更少的剂量限制毒性（DLT），则将再次招募以达到计划的58例患者。

纳入标准：

- 1）在执行任何与协议相关的程序（包括筛查评估）之前，从患者获得的书面知情同意书。

2）年龄> 18岁时入学时。 3）必须具有至少12周的预期寿命4）东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态为0或1。5）体重> 30kg。 6）经过活检，新诊断为原发性直肠腺癌，使用刚性直肠镜或柔性内窥镜，肿瘤的最低部分距离肛门边缘小于12 cm。

7）用于转化研究的强制性肿瘤和血液样本。 8）高风险MRI定义的直肠癌：高分辨率，薄片MRI（3 mm）至少存在以下1个：上层中部第三肿瘤

-mrt3

1. 壁外血管侵袭（EMVI）阳性
2. 壁外延伸> 5毫米直肠脂肪

3. 介直直肠筋膜（MRF）受到威胁或涉及的（MRF的肿瘤或淋巴结<1mm）-MRT4远端第三肿瘤（距肛门Verge≤5cm） - 左上角或下方的MRT3肿瘤-T4 AS T4 AS T4 AS AS AP n2（≥4个淋巴结处的淋巴结（≥4）放射学暗示转移性淋巴结）9）没有化学疗法和放射疗法的禁忌症10）如下所定义的适当正常器官和骨髓功能：

   - 血红蛋白≥9.0g/dL。

   - 绝对中性粒细胞计数（ANC）>每mm3> 1500。

   - 血小板计数≥100,000 / mm3。

   • 血清胆红素≤1.5x正常（ULN）的机构上限。这将不适用于确认的吉尔伯特综合症患者（在没有溶血或肝病病理学的情况下持续或复发性高胆红素血症，主要是不偶然的），只有在与医生协商后才允许他们。
   • AST（SGOT）/ALT（SGPT）≤2.5X正常的机构上限。
   • 通过Cockcroft-Gault配方（Cockcroft and Gault 1976）或24小时的尿液收集，用于确定肌酐清除率：

   男性：

   肌酐Cl（ml/min）=重量（kg）x（140-年龄）72 x血清肌酐（mg/dl）

   女性：

   肌酐CL（ml/min）=体重（kg）x（140-年龄）x 0.85 72 x血清肌酐（mg/dl）11）绝经后状态或女性绝经前患者的绝经后状态或血清妊娠阴性或血清妊娠测试的证据。如果妇女在没有替代医疗原因的情况下已经闭经12个月，则将被视为绝经后。适用以下特定年龄的要求：

   - 如果在止痛药后，妇女在闭经12个月或更长时间，将被认为是绝经后的，如果她们在外源激素治疗停止后，以及它们在机构后的机构范围内具有轻率的激素和卵泡刺激的激素水平。或接受手术灭菌（双侧卵形切除术或子宫切除术）。

   • ≥50岁的妇女在停止所有外源荷尔蒙治疗后闭闭12个月或更长时间，将被认为是绝经后的，如果辐射诱导的更年期> 1年前，则具有化学疗法诱导的更年期，最后一个月经诱发了更年期。月经> 1年前，或接受手术灭菌（双侧卵巢切除术，双侧分式切除术或子宫切除术）。

     12）患者愿意并且能够在研究期间遵守该方案，包括接受治疗以及预定的就诊和检查，包括随访。

   排除标准：

   • 1）在过去6个月中与研究产品一起参加另一项临床研究。

     2）另一项临床研究的同时入学，除非它是一项观察性（非间接）临床研究或在介入研究的随访期间。

     3）先前治疗直肠癌的治疗。 4）存在转移性疾病或复发性直肠肿瘤。家族性腺瘤病息肉病（FAP），遗传性非旋转性结直肠癌（HNPCC），活性克罗恩病或主动溃疡性结肠炎。

     5）ac骨的颅骨（S3上方）或腰椎根部的广泛生长，表明即使可以看到大量肿瘤缩小尺寸，也永远无法进行手术。

     6）已知的DPD缺乏。 7）持续的周围神经毒性> 2级。8）肠阻塞。可能参与该研究的原发性直肠肿瘤引起的肠道闭塞的患者可能会在衍生肠道手术后包括。

     9）以前用PD1或PD-L1抑制剂（包括杜瓦卢马布）的任何治疗方法。 10）使用Fridericia的校正，根据3个心电图（ECG）计算出的心率（QTC）≥470毫秒的QT间隔≥470毫秒。

     11）在第一次剂量的杜瓦卢马布（Durvalumab）之前的28天内使用免疫抑制药物，除了鼻内和吸入的皮质类固醇或全身性皮质类固醇外，生理剂量不得超过泼尼松或等效的皮质类固醇剂量的10 mg/day， 。以下是此标准的例外：

   • 鼻内，吸入，局部类固醇或局部类固醇注射（例如关节内注射）。
   • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过10 mg/天的泼尼松或其同等用量。

   • 类固醇作为超敏反应的预测（例如，CT扫描预科）。

     12）任何未解决的毒性NCI CTCAE≥2级来自以前的抗癌治疗，除脱发标准中定义的脱发，白癜风和实验室值外

   • 与研究医师协商后，将逐案评估≥2级神经病的患者。

   • 不可逆性毒性的患者不会合理地预期通过使用杜瓦卢马布治疗的患者只有在与研究医师协商后才可以包括在内。

     13）用于癌症治疗的任何同时化疗，IP，生物或激素治疗。同时使用激素治疗在非癌症相关疾病（例如，激素替代疗法）是可以接受的。

     14）骨盆区域（例如前列腺）或先前的直肠手术（EGTEM）的先前放疗。

     15）同源器官移植的历史。 16）主动或先前的自身免疫性或炎症性疾病（包括炎症性肠病[例如，结肠炎或克罗恩病），憩室炎[除育泌尿症外]，全身性红斑狼疮，结节症，曲折综合征或Wegener综合征[granulomogation [Granulomogation controse''疾病，类风湿关节炎' target='_blank'>关节炎，垂体炎，葡萄膜炎等]）。以下是此标准的例外：

   • 白癜风或脱发的患者
   • 甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症患者（例如，在桥本综合征之后）稳定的激素替代患者
   • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
   • 在过去的5年中，没有活性疾病的患者可能包括在与研究医师协商后
   • 单独饮食控制的乳糜泻患者17）不受控制的间流疾病，包括但不限于持续或活跃的感染，有症状的交流性心力衰竭，不受控制的高血压，不稳定的心绞痛，心律失常，心律失常，间质肺病，严重的慢性胃肠道疾病腹泻或精神病/社交状况将限制遵守研究要求，从而大大增加了发生AE的风险或损害患者给予书面知情同意的能力18）另一种主要恶性的病史，除了
   • 具有治疗意图治疗的恶性肿瘤，在首次剂量的IP之前没有已知的活性疾病≥5年，并且再次出现潜在的风险
   • 经过足够治疗的非黑色素瘤皮肤癌或Lentigomaligna没有疾病的证据

   • 经过足够治疗的癌症没有疾病的证据19）活性原发性免疫缺陷史20）活性感染，包括结核病（包括临床病史，身体检查和放射学发现，以及与当地实践一致的TB测试），肝炎（已知）（已知）（已知）阳性HBV表面抗原（HBSAG）结果），丙型肝炎或人免疫缺陷病毒（HIV 1/2抗体）。患有过去或分辨的HBV感染的患者（定义为乙型肝炎的存在[抗HBC]和HBSAG的不存在）是符合条件的。仅当聚合酶链反应为HCV RNA阴性时，丙型肝炎（HCV）抗体阳性的患者才有资格。

     21）在首次剂量的IP之前30天内接收活疫苗。注意：如果招募的患者在接受IP后最多30天内不应接受实时疫苗。

     22）怀孕或母乳喂养的女性患者，或具有生殖潜力的男性或女性患者，这些患者不愿意从筛查到最后剂量的杜瓦卢马布单一疗法后180天进行有效的避孕药。

     23）对任何研究药物或任何研究药物赋形剂的已知过敏或过敏。

     24）研究人员的判断力，即患者不适合参加研究，并且患者不太可能遵守研究程序，限制和要求。

     25）对IP或任何赋形剂的已知过敏或过敏性过敏

• 阿斯利康
• Vall D'Hebron肿瘤学研究所（VHIO）