• CTCAE V5.0评估的最大耐受剂量。第一阶段[时间范围：28天（Binimetinib和Crizotinib Arm），21天（TNO155 ARM）]
  最高剂量的组合不会引起不可接受的副作用。在临床试验中确定最大耐受剂量，通过测试不同组患者的剂量增加，直到发现具有可接受的副作用的最高剂量为止。
• RECIST v1.1评估的客观响应率，包括部分和完整响应。第二阶段[时间范围：24个月]
  客观响应率（部分和完整响应）将根据recist v1.1标准进行评估。

• CTCAE V5.0评估的最大耐受剂量。第一阶段[时间范围：28天]
  最高剂量的组合不会引起不可接受的副作用。在临床试验中确定最大耐受剂量，通过测试不同组患者的剂量增加，直到发现具有可接受的副作用的最高剂量为止。
• RECIST v1.1评估的客观响应率，包括部分和完整响应。第二阶段[时间范围：24个月]
  客观响应率（部分和完整响应）将根据recist v1.1标准进行评估。

• CTCAE V5.0评估的患有与治疗相关的不良事件的参与者数量[时间范围：从第一剂量到研究结束。预计时间范围将为24个月。这是给出的
  根据CTCAE V5.0，与治疗相关的副作用的患者数量
• RECIST V1.1和KAPLAN-MEIER方法评估的无进展生存期[时间范围：从研究开始的药物治疗开始到第一个由于疾病引起的第一个记录进展或死亡之日，可能平均12个月]
  PFS将定义为从治疗开始到首次记录的疾病进展或死亡之日的时间。 PFS的分布将使用Kaplan-Meier方法估算。
• 通过Recist v1.1评估的对治疗的持续时间[时间范围：从时间测量标准中衡量的完整或部分响应，直到第一次反应或进行性疾病的第一次或进行性疾病被客观记录或由于任何原因而导致的死亡日期，可能平均12个月]
  从满足测量标准（RECIST v1.1）的时间以进行完全响应或部分响应（以第一个记录为准）到第一个重复或进行性疾病的第一个日期（以作为反应或进行性疾病的第一个日期）客观记录（以作为参考的参考，以作为完全响应或部分响应（以首次记录为准）进行性疾病是自治疗开始以来记录的最小的测量值）或由于任何原因而导致的死亡。

这项研究正在评估劳拉替尼与克里唑替尼，比尼替尼或TNO155结合使用，作为对变体淋巴瘤激酶（ALK）阳性肺癌或ROS1阳性肺癌的可能治疗方法。

• 这项研究涉及四种研究药物。
• 洛拉替尼
• Binimetinib
• 克里佐替尼
• TNO155

这是三种研究组合的I/II期临床试验，用于治疗变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性或ROS1阳性肺癌。正在测试的三种药物组合是（1）劳拉替尼与克唑替尼结合，（2）劳拉替尼与二米替尼结合，（3）洛拉替尼与TNO155结合使用。

• 劳拉替尼是一种口服碱和ROS1抑制剂。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准劳拉替尼治疗ALK阳性肺癌。 FDA尚未批准劳拉替尼治疗ROS1阳性肺癌。
• 克唑替尼是一种口服碱性和MET抑制剂。 FDA已批准Crizotinib治疗ALK阳性肺癌。 Crizotinib未经FDA批准用于治疗MET阳性肺癌。这项研究将测试Crizotinib阻断MET信号传导的能力。 Crizotinib未经FDA批准用于治疗ROS1阳性肺癌。
• Binimetinib是一种口服MEK抑制剂。 FDA尚未批准双米替尼用于治疗ALK阳性或ROS1阳性肺癌，但已被批准用于其他用途。
• TNO155是一种口服SHP2抑制剂。 FDA尚未批准TNO155用于治疗任何疾病，包括ALK阳性或ROS1阳性肺癌。这是一种研究药物。
• FDA尚未批准劳拉替尼与二米替尼，克里佐替尼或TNO155的组合作为任何疾病的治疗方法。

研究研究程序包括筛选资格和研究治疗方法，其中包括评估和随访。

• 患者将进行筛查，符合资格标准的人将被分配接受劳拉替尼和克里佐替尼的组合，洛拉替尼和比尼替尼的组合，或洛拉替尼和tno155的组合。将分配具有额外的MET生长信号（MET扩增）副本的ALK阳性或ROS1阳性肺癌的患者，以接受洛拉替尼和克里佐替尼组合。所有其他患者将被随机分配接受其中一种组合。

• 这项研究包括2个部分：

  • 第一阶段：

    • 研究人员正在寻求确定将劳拉替尼与二米替尼，克里唑替尼或TNO155结合在一起的耐受性是否很好，并了解两种药物治疗如何影响癌细胞并影响生长信号。
    • 并非所有参加这项研究的人都会接受相同剂量的研究药物。给定的剂量将取决于事先参加研究的参与者的数量以及剂量的耐受程度。

  • 第二阶段：

    • II期研究将在较大的患者中测试最安全的组合剂量（如第一阶段研究中所确定的）。
    • 预计大约有96人将参加这项研究

• 肺癌
• 跨性淋巴瘤激酶基因易位
• ROS1重排
• 复发性癌症
• 满足放大
• 抗性癌症
• NSCLC

• 药物：洛拉替尼

  与克里唑替尼或binimetinib结合使用时，劳拉替尼将每天口服一次28天。与TNO155结合使用时，劳拉替尼将每天口服一次21天。

  每天两次口服Crizotinib 28天。

  其他名称：Lorbrena
• 药物：crizotinib

  克佐替尼将每天两次口服28天。

  Binimetnib每天口服两次28天。

  其他名称：Xalkori
• 药物：Binimetinib
  双米替尼每天两次服用28天。
  其他名称：Mektovi
• 药物：TNO155
  TNO155将每天口服一次14天。

• 实验：劳拉替尼和克里唑替尼
  • 研究研究程序包括筛选资格和研究治疗。研究治疗将包括评估，活检和随访。

  • 阶段1（研究的剂量找到部分）将遵循标准的3+3设计。对不同研究臂的入学人数将同时出现。

    • 劳拉替尼将每天以预定剂量口服一次口服28天
    • 克佐替尼将以预定剂量两次口服28天
  • II期患者将根据I期研究推荐的剂量接受劳拉替尼和克里唑替尼治疗。
  干预措施：

  • 药物：洛拉替尼
  • 药物：crizotinib
• 实验：劳拉替尼和二米替尼
  • 研究研究程序包括筛选资格和研究治疗。研究治疗将包括评估，活检和随访。

  • 研究的第一阶段将遵循标准的3+3设计。对不同研究臂的入学人数将同时出现。

    • 劳拉替尼将每天以预定剂量口服一次口服28天
    • 双米替尼每天将以预定剂量口服两次，持续28天。
  • II期患者将根据第一阶段研究建议用劳拉替尼 + binimetinib治疗。
  干预措施：

  • 药物：洛拉替尼
  • 药物：Binimetinib
• 实验：洛拉替尼和TNO155
  • 研究研究程序包括筛选资格和研究治疗。研究治疗将包括评估，活检和随访。

  • 研究的第一阶段将遵循标准的3+3设计。对不同研究臂的入学人数将同时出现。

    • 劳拉替尼将以预定剂量每天口服一次口服21天
    • TNO155每天以预定剂量口服一次，持续21天。
  • II期患者将根据I阶段研究推荐的剂量对劳拉替尼 + TNO155进行治疗。
  干预措施：

  • 药物：洛拉替尼
  • 药物：TNO155

纳入标准：

• 能够理解的能力和愿意签署书面知情同意文件的意愿。
• 年龄≥18岁。
• 在组织学或细胞学上确定的转移性非小细胞肺癌（IV期，AJCC V7.0）的诊断，该肺癌具有ALK或ROS1重排（ROS1阳性患者仅在剂量升级中仅允许剂量升级），以确定使用局部诊断测试或确定使用Vession®ALK分解鱼类探针或Ventana®免疫组织化学（IHC）测试，是商业测试或食品药物管理局（FDA）批准的鱼测试。
• 至少一个酪氨酸激酶抑制剂的疾病进展或不耐受性
• 至少一个可测量的病变，按1.1版本定义。除非病变在辐射后表现出明显的进展，否则先前无法测量的病变是无法测量的。
• ECOG性能状态≤2
• 预期寿命超过12周
• 患者必须愿意进行连环活检，并具有可用于预处理活检的疾病。胸膜积液或腹水的细胞块可以取代核心活检。在某些情况下，可以允许患者在没有预先治疗的活检和/或继续治疗的情况下参加治疗，而无需进行治疗活检，如果进行活检在技术上是具有挑战性的，则对患者或患者构成重大风险，或者对患者构成重大风险可能会导致明显的不适。如果未进行治疗前活检，则将档案组织用于相关研究，特别是等离子组织比较。
• 能够吞咽和保留口服药物。没有任何临床上显着的胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或小肠的重大切除，可能会改变药物的吸收。
• 在最后剂量的酪氨酸激酶抑制剂疗法和第一次研究治疗（以较短者为准）之间，最低限度的冲洗时间为5天或5个半衰期。在与总体主要研究者讨论后，在疾病爆发的情况下，可以考虑较短的冲洗期。如果最新的抗塑性疗法是劳拉替尼，则无需清除。
• 患者必须从治疗毒性恢复至≤1级或其预处理水平，除了不良事件中，在研究人员的判断中不构成患者的安全风险。
• 患者可以接受化学疗法，也可以接受局部培养或转移性疾病的化学疗法。治疗的急性影响必须解决基线的严重程度或CTCAE≤1级，除了不良事件中，在研究人员的判断中不构成患者的安全风险。
• 至少在第一次剂量研究治疗前28天，从任何重大手术或重大创伤损伤的影响中恢复。

• 对于所有有生育潜力的妇女，在开始学习治疗之前，必须在基线访问中获得负妊娠测试。对于绝经后（≥12个月非疗法引起的闭经）或外科手术无菌（缺乏卵巢和/或子宫的女性）每年的失败率<1％，在治疗期间和最后一次剂量研究药物后至少90天。

  • 只有在与患者的首选和通常的生活方式一致的情况下，禁欲才可以接受。周期性的禁欲（例如，日历，排卵，症状或卵巢方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
  • 每年失效率<1％的避孕方法的示例包括输管结扎，男性灭菌，荷尔蒙植入物，已建立，正确使用合并的口服或注射的激素避孕药以及某些子宫内设备。另外，可以合并两种方法（例如，两种屏障方法，例如避孕套和宫颈帽），以达到每年<1％的失效率。障碍方法必须始终补充使用精子剂。
• 对于男性：同意在治疗期间避免或使用避孕药的障碍方法（例如，避孕套），至少在最后一次剂量的研究药物和同意避免在同一时期内避免捐赠精子的90天
• 具有怀孕伴侣的男性必须同意在怀孕期间戒酒或使用避孕套。
• 只有在与患者的首选和通常的生活方式一致的情况下，禁欲才可以接受。周期性的禁欲（例如，日历，排卵，症状或卵巢方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
• 未治疗，受控无症状的中枢神经系统病变的患者被允许在劳拉替尼单一疗法上进行累积，因为中枢神经系统不是促进性疾病的部位。如果中枢神经系统是劳拉替尼单一疗法的进行性疾病的部位，则需要对CNS病变进行治疗。如果切除CNS病变，则需要至少28天的清洗周期。通过PI的整体批准，此期间可能会缩短为14天。
• 只要患者服用非酶诱导抗癫痫药（非EAIAED），允许使用癫痫发作。如果患者以前是EIAED的，并且已经停产，则必须在治疗开始前至少停止使用7天。如果患者需要抗癫痫药物，则可以使用CYP3A4，例如左乙酰氨酸，丙戊酸，加巴喷丁，托托酰胺或lacosamide。
• 需要类固醇控制中枢神经系统转移的患者必须处于稳定或降低剂量之前至少1周
• 无症状的钩环脑脑性疾病患者有资格参加该试验。但是，将需要在劳拉替尼进行瘦脑疾病进展的患者接受CNS辐射以满足资格。

排除标准：

• 在进行研究前3周内进行了化学疗法或免疫疗法的参与者或由于3周前服用的代理人而没有从不良事件中恢复过来的参与者。
• 在研究入学和/或研究参与期间的1周内，参与了涉及研究药物的其他研究。如果已知研究药物的半衰期，则需要5个半衰期（或在停止研究药物和开始研究治疗之间使用1周）（或较短的1周）。
• 放射疗法（除姑息治疗以缓解骨痛除外），在研究后的7天内。姑息放射线（≤10个分数）必须在研究进入前至少48小时完成。立体定向或小田间大脑辐照必须在研究进入前至少48小时完成。研究入学前至少7天必须完成脑膜转移的全脑辐射和辐射。辐射的急性影响必须解决基线的严重程度或CTCAE≤1级的急性影响，但在调查人员的判断中不构成患者的安全风险。
• 怀孕或哺乳的妇女。
• 根据研究者的判断（例如，不受控制的高血糖，当前有症状的胆结石疾病），患有胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎的特征易感性患者
• 对劳拉替尼或其任何赋形剂的过敏史。此外，除非正在研究入门水平以下的劳拉替尼剂量，否则无法忍受50 mg剂量的劳拉替尼的受试者被允许入学（例如，剂量水平-1），并且以前允许洛拉替尼在剂量上耐受剂量的剂量。调查。
• 3或4级间质性纤维化或间质性肺部疾病的广泛，传播，双侧或存在的病史，包括肺炎，超敏反应肺炎，间质性肺炎，间质性肺部疾病，闭塞性支气管炎或肺纤维化。先前放射性肺炎病史的患者不排除。
• 血清白蛋白≤2.5g/dl
• 艾滋病毒或活性结核病史
• 当前对已知强有CYP3A4抑制剂的食品或药物的目前使用或预期的需求，包括在首次研究治疗前2周内给药（即，强的CYP3A4抑制剂：葡萄柚汁或葡萄柚/葡萄柚/葡萄柚相关的柑橘果[EG，塞维利亚橙色， pomelos], ketoconazole, miconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycin, telithromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodone, lopinavir, troleandomycin, mibefradil, and conivaptan; Moderate CYP3A4 inhibitors: erythromycin, verapamil,atazanavir, delavirdine ，氟康唑，Darunavir，Diltiazem，Aprepitant，imatinib，tofisopam，ciprofloxacin，cimetidine）。
• 目前的使用或预期的对在首次研究治疗前的2周内的2周内，包括其强大的CYP3A4诱导剂的药物（IE，苯巴比妥，利福平，苯苯二苯苯，苯苯二甲酸苯胺丙苯丙型生加于Carbamazepine，Rifabutin，Rifabutin，Rifabutin，Rifapentin，rifapentin，clevidipine，clevidipine，clevidipine，clevidipine，clevidipine，St.John's Wertt）。
• 当前有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭或症状心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭的历史，定义为纽约心脏协会分类2-4
• 仅双米替尼和TNO155组：左心室射血分数<50％或正常的机构下限，以较低者为准
• 当前有症状心动过缓的诊断

• 由以下实验室结果定义的异常血液学和最终器官功能：

  • 绝对中性粒细胞计数≤1500细胞/µl（粒细胞群刺激因子支持不应在第1循环第1天之前的2周内使用）。
  • 血小板计数≤100,000/µl
  • 血红蛋白≤9.0g/dL（患者可能会超过此阈值）
  • INR和APTT≥1.5x ULN。接受治疗性抗凝治疗的患者只要以稳定的剂量，可能会超过这些参数。
  • 血清肌酐≥1.5xULN或估计的肾小球滤过率（EGFR），该肾脏疾病（MDRD）方程的修饰<45 mL/min/1.73 m2计算
  • 血清脂肪酶≥1.5倍ULN

• 肝病的特征是：

  • ALT或AST≥3xULN（或同时肝转移的患者> 5倍ULN）
  • 总胆红素> 1.5×ULN;注意：在与总体主要研究者的讨论和一致之后，可能会招募患有吉尔伯特综合征或高胆红素血症的吉尔伯特综合征或高胆红素血症的患者。
  • 肝病，肝病，肝病，腹水和食管静脉曲张的出血受损的合成功能或其他疾病的其他疾病
  • 急性病毒或活性自身免疫，酒精或其他类型的急性肝炎
• 仅双米替尼和TNO155组：眼科检查中视网膜病理的病史或证据，被认为是神经感觉视网膜脱离，中央浆液性脉络膜毒素，视网膜静脉闭塞（RVO）或新血管造影的危险因素。
• 在研究过程中，在第1天，第1天或预期需要进行主要手术程序的前28天内，主要的手术程序（包括脑部手术）。
• 活性恶性肿瘤（当前NSCLC，非黑色素瘤皮肤癌，原位宫颈癌，乳头状甲状腺癌，局部/稳定的肾脏肿块，乳房的DCIS/LCIS，乳房的DCIS/LCI，或局部固化的治疗前列腺）年。
• 主动炎症性胃肠道疾病或先前的胃切除术或腹腔带。
• 无法或不愿吞咽药丸
• 同时使用其他酪氨酸激酶抑制剂
• 先前用MAP-激酶途径抑制剂（RAS，RAF，ERK，MEK）治疗。
• 对Lorlatinib，Binimetinib或Crizotinibustruction的成分过敏或过敏
• 任何其他疾病，代谢功能障碍，体格检查发现或临床实验室发现，对疾病或疾病有合理的怀疑，这些疾病或状况将排除使用研究药物的使用，或者可能影响结果的解释或使参与者处于高风险的情况并发症。

• 阵列生物制药
• 辉瑞

• CTCAE V5.0评估的最大耐受剂量。第一阶段[时间范围：28天（Binimetinib和Crizotinib Arm），21天（TNO155 ARM）]
  最高剂量的组合不会引起不可接受的副作用。在临床试验中确定最大耐受剂量，通过测试不同组患者的剂量增加，直到发现具有可接受的副作用的最高剂量为止。
• RECIST v1.1评估的客观响应率，包括部分和完整响应。第二阶段[时间范围：24个月]
  客观响应率（部分和完整响应）将根据recist v1.1标准进行评估。

• CTCAE V5.0评估的最大耐受剂量。第一阶段[时间范围：28天]
  最高剂量的组合不会引起不可接受的副作用。在临床试验中确定最大耐受剂量，通过测试不同组患者的剂量增加，直到发现具有可接受的副作用的最高剂量为止。
• RECIST v1.1评估的客观响应率，包括部分和完整响应。第二阶段[时间范围：24个月]
  客观响应率（部分和完整响应）将根据recist v1.1标准进行评估。

• CTCAE V5.0评估的患有与治疗相关的不良事件的参与者数量[时间范围：从第一剂量到研究结束。预计时间范围将为24个月。这是给出的
  根据CTCAE V5.0，与治疗相关的副作用的患者数量
• RECIST V1.1和KAPLAN-MEIER方法评估的无进展生存期[时间范围：从研究开始的药物治疗开始到第一个由于疾病引起的第一个记录进展或死亡之日，可能平均12个月]
  PFS将定义为从治疗开始到首次记录的疾病进展或死亡之日的时间。 PFS的分布将使用Kaplan-Meier方法估算。
• 通过Recist v1.1评估的对治疗的持续时间[时间范围：从时间测量标准中衡量的完整或部分响应，直到第一次反应或进行性疾病的第一次或进行性疾病被客观记录或由于任何原因而导致的死亡日期，可能平均12个月]
  从满足测量标准（RECIST v1.1）的时间以进行完全响应或部分响应（以第一个记录为准）到第一个重复或进行性疾病的第一个日期（以作为反应或进行性疾病的第一个日期）客观记录（以作为参考的参考，以作为完全响应或部分响应（以首次记录为准）进行性疾病是自治疗开始以来记录的最小的测量值）或由于任何原因而导致的死亡。

这项研究正在评估劳拉替尼与克里唑替尼，比尼替尼或TNO155结合使用，作为对变体淋巴瘤激酶（ALK）阳性肺癌或ROS1阳性肺癌的可能治疗方法。

• 这项研究涉及四种研究药物。
• 洛拉替尼
• Binimetinib
• 克里佐替尼
• TNO155

这是三种研究组合的I/II期临床试验，用于治疗变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性或ROS1阳性肺癌。正在测试的三种药物组合是（1）劳拉替尼与克唑替尼结合，（2）劳拉替尼与二米替尼结合，（3）洛拉替尼与TNO155结合使用。

• 劳拉替尼是一种口服碱和ROS1抑制剂。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准劳拉替尼治疗ALK阳性肺癌。 FDA尚未批准劳拉替尼治疗ROS1阳性肺癌。
• 克唑替尼是一种口服碱性和MET抑制剂。 FDA已批准Crizotinib治疗ALK阳性肺癌。 Crizotinib未经FDA批准用于治疗MET阳性肺癌。这项研究将测试Crizotinib阻断MET信号传导的能力。 Crizotinib未经FDA批准用于治疗ROS1阳性肺癌。
• Binimetinib是一种口服MEK抑制剂。 FDA尚未批准双米替尼用于治疗ALK阳性或ROS1阳性肺癌，但已被批准用于其他用途。
• TNO155是一种口服SHP2抑制剂。 FDA尚未批准TNO155用于治疗任何疾病，包括ALK阳性或ROS1阳性肺癌。这是一种研究药物。
• FDA尚未批准劳拉替尼与二米替尼，克里佐替尼或TNO155的组合作为任何疾病的治疗方法。

研究研究程序包括筛选资格和研究治疗方法，其中包括评估和随访。

• 患者将进行筛查，符合资格标准的人将被分配接受劳拉替尼和克里佐替尼的组合，洛拉替尼和比尼替尼的组合，或洛拉替尼和tno155的组合。将分配具有额外的MET生长信号（MET扩增）副本的ALK阳性或ROS1阳性肺癌的患者，以接受洛拉替尼和克里佐替尼组合。所有其他患者将被随机分配接受其中一种组合。

• 这项研究包括2个部分：

  • 第一阶段：

    • 研究人员正在寻求确定将劳拉替尼与二米替尼，克里唑替尼或TNO155结合在一起的耐受性是否很好，并了解两种药物治疗如何影响癌细胞并影响生长信号。
    • 并非所有参加这项研究的人都会接受相同剂量的研究药物。给定的剂量将取决于事先参加研究的参与者的数量以及剂量的耐受程度。

  • 第二阶段：

    • II期研究将在较大的患者中测试最安全的组合剂量（如第一阶段研究中所确定的）。
    • 预计大约有96人将参加这项研究

• 肺癌
• 跨性淋巴瘤激酶基因易位
• ROS1重排
• 复发性癌症
• 满足放大
• 抗性癌症
• NSCLC

• 药物：洛拉替尼

  与克里唑替尼或binimetinib结合使用时，劳拉替尼将每天口服一次28天。与TNO155结合使用时，劳拉替尼将每天口服一次21天。

  每天两次口服Crizotinib 28天。

  其他名称：Lorbrena
• 药物：crizotinib

  克佐替尼将每天两次口服28天。

  Binimetnib每天口服两次28天。

  其他名称：Xalkori
• 药物：Binimetinib
  双米替尼每天两次服用28天。
  其他名称：Mektovi
• 药物：TNO155
  TNO155将每天口服一次14天。

• 实验：劳拉替尼和克里唑替尼
  • 研究研究程序包括筛选资格和研究治疗。研究治疗将包括评估，活检和随访。

  • 阶段1（研究的剂量找到部分）将遵循标准的3+3设计。对不同研究臂的入学人数将同时出现。

    • 劳拉替尼将每天以预定剂量口服一次口服28天
    • 克佐替尼将以预定剂量两次口服28天
  • II期患者将根据I期研究推荐的剂量接受劳拉替尼和克里唑替尼治疗。
  干预措施：

  • 药物：洛拉替尼
  • 药物：crizotinib
• 实验：劳拉替尼和二米替尼
  • 研究研究程序包括筛选资格和研究治疗。研究治疗将包括评估，活检和随访。

  • 研究的第一阶段将遵循标准的3+3设计。对不同研究臂的入学人数将同时出现。

    • 劳拉替尼将每天以预定剂量口服一次口服28天
    • 双米替尼每天将以预定剂量口服两次，持续28天。
  • II期患者将根据第一阶段研究建议用劳拉替尼 + binimetinib治疗。
  干预措施：

  • 药物：洛拉替尼
  • 药物：Binimetinib
• 实验：洛拉替尼和TNO155
  • 研究研究程序包括筛选资格和研究治疗。研究治疗将包括评估，活检和随访。

  • 研究的第一阶段将遵循标准的3+3设计。对不同研究臂的入学人数将同时出现。

    • 劳拉替尼将以预定剂量每天口服一次口服21天
    • TNO155每天以预定剂量口服一次，持续21天。
  • II期患者将根据I阶段研究推荐的剂量对劳拉替尼 + TNO155进行治疗。
  干预措施：

  • 药物：洛拉替尼
  • 药物：TNO155

纳入标准：

• 能够理解的能力和愿意签署书面知情同意文件的意愿。
• 年龄≥18岁。
• 在组织学或细胞学上确定的转移性非小细胞肺癌（IV期，AJCC V7.0）的诊断，该肺癌具有ALK或ROS1重排（ROS1阳性患者仅在剂量升级中仅允许剂量升级），以确定使用局部诊断测试或确定使用Vession®ALK分解鱼类探针或Ventana®免疫组织化学（IHC）测试，是商业测试或食品药物管理局（FDA）批准的鱼测试。
• 至少一个酪氨酸激酶抑制剂的疾病进展或不耐受性
• 至少一个可测量的病变，按1.1版本定义。除非病变在辐射后表现出明显的进展，否则先前无法测量的病变是无法测量的。
• ECOG性能状态≤2
• 预期寿命超过12周
• 患者必须愿意进行连环活检，并具有可用于预处理活检的疾病。胸膜积液或腹水的细胞块可以取代核心活检。在某些情况下，可以允许患者在没有预先治疗的活检和/或继续治疗的情况下参加治疗，而无需进行治疗活检，如果进行活检在技术上是具有挑战性的，则对患者或患者构成重大风险，或者对患者构成重大风险可能会导致明显的不适。如果未进行治疗前活检，则将档案组织用于相关研究，特别是等离子组织比较。
• 能够吞咽和保留口服药物。没有任何临床上显着的胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或小肠的重大切除，可能会改变药物的吸收。
• 在最后剂量的酪氨酸激酶抑制剂疗法和第一次研究治疗（以较短者为准）之间，最低限度的冲洗时间为5天或5个半衰期。在与总体主要研究者讨论后，在疾病爆发的情况下，可以考虑较短的冲洗期。如果最新的抗塑性疗法是劳拉替尼，则无需清除。
• 患者必须从治疗毒性恢复至≤1级或其预处理水平，除了不良事件中，在研究人员的判断中不构成患者的安全风险。
• 患者可以接受化学疗法，也可以接受局部培养或转移性疾病的化学疗法。治疗的急性影响必须解决基线的严重程度或CTCAE≤1级，除了不良事件中，在研究人员的判断中不构成患者的安全风险。
• 至少在第一次剂量研究治疗前28天，从任何重大手术或重大创伤损伤的影响中恢复。

• 对于所有有生育潜力的妇女，在开始学习治疗之前，必须在基线访问中获得负妊娠测试。对于绝经后（≥12个月非疗法引起的闭经）或外科手术无菌（缺乏卵巢和/或子宫的女性）每年的失败率<1％，在治疗期间和最后一次剂量研究药物后至少90天。

  • 只有在与患者的首选和通常的生活方式一致的情况下，禁欲才可以接受。周期性的禁欲（例如，日历，排卵，症状或卵巢方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
  • 每年失效率<1％的避孕方法的示例包括输管结扎，男性灭菌，荷尔蒙植入物，已建立，正确使用合并的口服或注射的激素避孕药以及某些子宫内设备。另外，可以合并两种方法（例如，两种屏障方法，例如避孕套和宫颈帽），以达到每年<1％的失效率。障碍方法必须始终补充使用精子剂。
• 对于男性：同意在治疗期间避免或使用避孕药的障碍方法（例如，避孕套），至少在最后一次剂量的研究药物和同意避免在同一时期内避免捐赠精子的90天
• 具有怀孕伴侣的男性必须同意在怀孕期间戒酒或使用避孕套。
• 只有在与患者的首选和通常的生活方式一致的情况下，禁欲才可以接受。周期性的禁欲（例如，日历，排卵，症状或卵巢方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
• 未治疗，受控无症状的中枢神经系统病变的患者被允许在劳拉替尼单一疗法上进行累积，因为中枢神经系统不是促进性疾病的部位。如果中枢神经系统是劳拉替尼单一疗法的进行性疾病的部位，则需要对CNS病变进行治疗。如果切除CNS病变，则需要至少28天的清洗周期。通过PI的整体批准，此期间可能会缩短为14天。
• 只要患者服用非酶诱导抗癫痫药（非EAIAED），允许使用癫痫发作。如果患者以前是EIAED的，并且已经停产，则必须在治疗开始前至少停止使用7天。如果患者需要抗癫痫药物，则可以使用CYP3A4，例如左乙酰氨酸，丙戊酸，加巴喷丁，托托酰胺或lacosamide。
• 需要类固醇控制中枢神经系统转移的患者必须处于稳定或降低剂量之前至少1周
• 无症状的钩环脑脑性疾病患者有资格参加该试验。但是，将需要在劳拉替尼进行瘦脑疾病进展的患者接受CNS辐射以满足资格。

排除标准：

• 在进行研究前3周内进行了化学疗法或免疫疗法的参与者或由于3周前服用的代理人而没有从不良事件中恢复过来的参与者。
• 在研究入学和/或研究参与期间的1周内，参与了涉及研究药物的其他研究。如果已知研究药物的半衰期，则需要5个半衰期（或在停止研究药物和开始研究治疗之间使用1周）（或较短的1周）。
• 放射疗法（除姑息治疗以缓解骨痛除外），在研究后的7天内。姑息放射线（≤10个分数）必须在研究进入前至少48小时完成。立体定向或小田间大脑辐照必须在研究进入前至少48小时完成。研究入学前至少7天必须完成脑膜转移的全脑辐射和辐射。辐射的急性影响必须解决基线的严重程度或CTCAE≤1级的急性影响，但在调查人员的判断中不构成患者的安全风险。
• 怀孕或哺乳的妇女。
• 根据研究者的判断（例如，不受控制的高血糖，当前有症状的胆结石疾病），患有胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎的特征易感性患者
• 对劳拉替尼或其任何赋形剂的过敏史。此外，除非正在研究入门水平以下的劳拉替尼剂量，否则无法忍受50 mg剂量的劳拉替尼的受试者被允许入学（例如，剂量水平-1），并且以前允许洛拉替尼在剂量上耐受剂量的剂量。调查。
• 3或4级间质性纤维化或间质性肺部疾病的广泛，传播，双侧或存在的病史，包括肺炎，超敏反应肺炎，间质性肺炎，间质性肺部疾病，闭塞性支气管炎或肺纤维化。先前放射性肺炎病史的患者不排除。
• 血清白蛋白≤2.5g/dl
• 艾滋病毒或活性结核病史
• 当前对已知强有CYP3A4抑制剂的食品或药物的目前使用或预期的需求，包括在首次研究治疗前2周内给药（即，强的CYP3A4抑制剂：葡萄柚汁或葡萄柚/葡萄柚/葡萄柚相关的柑橘果[EG，塞维利亚橙色， pomelos], ketoconazole, miconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycin, telithromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodone, lopinavir, troleandomycin, mibefradil, and conivaptan; Moderate CYP3A4 inhibitors: erythromycin, verapamil,atazanavir, delavirdine ，氟康唑，Darunavir，Diltiazem，Aprepitant，imatinib，tofisopam，ciprofloxacin，cimetidine）。
• 目前的使用或预期的对在首次研究治疗前的2周内的2周内，包括其强大的CYP3A4诱导剂的药物（IE，苯巴比妥，利福平，苯苯二苯苯，苯苯二甲酸苯胺丙苯丙型生加于Carbamazepine，Rifabutin，Rifabutin，Rifabutin，Rifapentin，rifapentin，clevidipine，clevidipine，clevidipine，clevidipine，clevidipine，St.John's Wertt）。
• 当前有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭或症状心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭的历史，定义为纽约心脏协会分类2-4
• 仅双米替尼和TNO155组：左心室射血分数<50％或正常的机构下限，以较低者为准
• 当前有症状心动过缓的诊断

• 由以下实验室结果定义的异常血液学和最终器官功能：

  • 绝对中性粒细胞计数≤1500细胞/µl（粒细胞群刺激因子支持不应在第1循环第1天之前的2周内使用）。
  • 血小板计数≤100,000/µl
  • 血红蛋白≤9.0g/dL（患者可能会超过此阈值）
  • INR和APTT≥1.5x ULN。接受治疗性抗凝治疗的患者只要以稳定的剂量，可能会超过这些参数。
  • 血清肌酐≥1.5xULN或估计的肾小球滤过率（EGFR），该肾脏疾病（MDRD）方程的修饰<45 mL/min/1.73 m2计算
  • 血清脂肪酶≥1.5倍ULN

• 肝病的特征是：

  • ALT或AST≥3xULN（或同时肝转移的患者> 5倍ULN）
  • 总胆红素> 1.5×ULN;注意：在与总体主要研究者的讨论和一致之后，可能会招募患有吉尔伯特综合征或高胆红素血症的吉尔伯特综合征或高胆红素血症的患者。
  • 肝病，肝病，肝病，腹水和食管静脉曲张的出血受损的合成功能或其他疾病的其他疾病
  • 急性病毒或活性自身免疫，酒精或其他类型的急性肝炎
• 仅双米替尼和TNO155组：眼科检查中视网膜病理的病史或证据，被认为是神经感觉视网膜脱离，中央浆液性脉络膜毒素，视网膜静脉闭塞（RVO）或新血管造影的危险因素。
• 在研究过程中，在第1天，第1天或预期需要进行主要手术程序的前28天内，主要的手术程序（包括脑部手术）。
• 活性恶性肿瘤（当前NSCLC，非黑色素瘤皮肤癌，原位宫颈癌，乳头状甲状腺癌' target='_blank'>甲状腺癌，局部/稳定的肾脏肿块，乳房的DCIS/LCIS，乳房的DCIS/LCI，或局部固化的治疗前列腺）年。
• 主动炎症性胃肠道疾病或先前的胃切除术或腹腔带。
• 无法或不愿吞咽药丸
• 同时使用其他酪氨酸激酶抑制剂
• 先前用MAP-激酶途径抑制剂（RAS，RAF，ERK，MEK）治疗。
• 对Lorlatinib，Binimetinib或Crizotinibustruction的成分过敏或过敏
• 任何其他疾病，代谢功能障碍，体格检查发现或临床实验室发现，对疾病或疾病有合理的怀疑，这些疾病或状况将排除使用研究药物的使用，或者可能影响结果的解释或使参与者处于高风险的情况并发症。

• 阵列生物制药
• 辉瑞