• 根据2005年麦当劳标准，被诊断为多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症的参与者比例[时间范围：3,6、12和24个月]
  终点是多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症，定义为符合2005年MS的诊断标准，该标准是基于第二次复发或新的或扩大的MRI T2病变或新的Gadolinium增强病变的MRI并符合传播标准的新gadolinium增强病变根据已发布的标准定义的基于神经系统检查或MRI病变分布的空间。
• 没有疾病活动证据的参与者（NEDA）[时间范围：3,6,12和24个月]
  NEDA被定义为没有复发，没有任何新的或增大的T2 MRI病变，并且没有任何增强的MRI病变，并且缺乏在扩展的残疾状态量表（EDSS）上定义为1.5点的残疾变化。

背景：多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症（MS）是中枢神经系统（CNS）的一种慢性自身免疫性疾病，其特征是存在炎症，脱髓鞘和轴突损伤的多焦点病变。大多数患有MS的人参加了第一次临床脱髓鞘活动。该试验将在第一次临床脱髓鞘事件后确定米诺环素治疗的影响。

研究人员最近表明，米诺环素是一种具有免疫调节特性的第二代四环素抗生素，可在6个月内从第一个临床脱髓鞘事件转换为MS。虽然在12个月时福利仍然显着，但调查人员无法在24个月时确认福利。需要另一项试验来确认6个月和12个月的收益，并确定福利是否持续到24个月。自较早的试验以来，MS的诊断标准已经改变，大多数患有首次临床脱髓鞘事件的人（以前称为临床隔离综合征（CIS），符合试验纳入标准的临床孤立综合征（CIS）现在可以被诊断为MS。但是，该试验的结果在临床上仍然很重要，因为它代表了新疾病活动的时间。研究人员试图通过治疗预防的是新活动（脑部炎症或脑部损伤）。在艾伯塔省，即使现在可以在一开始就可以诊断为MS，也没有由艾伯塔省蓝十字会偿还其他验证的顺式疗法。因此，除了米诺环素外，大多数人仍然无法获得治疗。因此，在疾病的这一阶段，米诺环素是一种合理的治疗方法。虽然调查人员一直在游说这些报销标准要更改，但使用其他疗法仍将延迟。至少在等待开始其他疗法的选择时，这将使米诺环素有价值，至少作为桥梁疗法。因此，确认其疗效在临床上仍然很重要。

目的：该提案将允许研究人员确认米诺环素治疗降低了第一次临床脱髓鞘事件（CIS或顺式/MS）的个体的风险，具有进一步的炎症性疾病活动，这等同于终点，表明他们转化为MS（通过2005麦当劳MS标准）。

患者群体：参与者必须符合研究人员先前III期米诺环素试验中使用的相同纳入和排除标准。这些标准与研究人员早期CIS试验的标准相同，并且与其他CIS试验非常相似。此外，为确保该队列与以前的CIS试验的参与者保持一致，研究人员将监视参与人群的特征，以确保它们反映了以前的CIS试验中的大多数。研究人员期望在试验期间可能需要减少CIS以来的时间，以确保研究人员限制了从发作开始的时间较长的参与者的数量，以匹配调查人员早期试验。这将受到密切监控。

招聘：转诊后4周内，人们通常会在4周内出现新发作的Calgary MS诊所的患者。他们的大脑的MRI扫描将在转诊之前完成，或者将紧急安排。这将是筛选/基线MRI。常规评估患者在MS诊所中模仿MS作为标准实践的疾病。如果对顺式或顺式/MS进行诊断，他们将接受有关其诊断的教育，并了解了MS和进一步的CNS炎症风险（临床或亚临界值（如果由MRI检测到）），并提供可能降低这些风险的治疗方法。安排了临床和MRI随访，建议他们在神经系统症状新或恶化的情况下与诊所护士联系。直到确认诊断为MS并发生了第二次炎症事件，直到艾伯塔省蓝十字特殊授权计划中，目前批准的MS疗法才不会通过艾伯塔省蓝十字特殊授权计划进行报销。因此，很少有患者启动当前批准的MS疗法，每年的费用为13,154至34,780美元。即使是20％的共付额也非常昂贵。但是，大多数患者每天两次（每年不到500美元）可以负担100毫克的米诺环素，因此许多患者现在选择开始它。大多数其他人都不选择治疗。被诊断出患有顺式或顺式/MS的患者将被邀请筛查以获取参加这项开放标签试验的资格。所有符合研究标准的同意患者将均纳入其中。

在48个月的时间里，将入学148名患者。最多可能会筛查200名患者，因为一些筛查的患者将不符合纳入的MRI标准，有些患者可能会选择另一种治疗。

治疗：如果研究参与者决定开始使用米诺环素治疗，则将包括研究参与者。注册和服用至少一剂米诺环素的参与者将被评估以治疗人口。将要求参与者继续进行米诺环素和试用参与长达24个月，但如果他们达到研究终点（根据2005年麦当劳标准），则会更早停止。在此期间之后的米诺环素的延续将由参与者及其神经科医生决定，因为这一时期将不参加临床试验的一部分。

如果参与者占据了规定的米诺环素的80％，并且在达到研究终点之前进行了研究临床和成像评估，则将包括在每个协议分析组中。依从性将根据药物分配和药丸计数确定。将要求参与者将他们的空和部分使用的药瓶用于药丸。禁止其他MS疾病修饰疗法，慢性全身类固醇和研究疗法。性活跃参与者需要在用米诺环素治疗期间使用避孕药。其他并发药物的使用不会受到研究参与的影响。

研究程序：诊所就诊将在筛查，基线和1、3、6、12、18和24月进行，电话访问将在9、15和21月进行。筛查和基线访问可能在同一天。 MRI扫描将在基线（或前2周内）以及第3、6、12和24个月（+/- 14天）进行。米诺环素组中临床评估和MRI扫描的时机将反映研究者先前反映了先前的CIS试验的试验。参与者将继续进行研究，直到24个月或到达主要终点为止。如果他们在到达主要终点之前停止参与，他们将被视为早期辍学。顺式和顺式/MS患者的标准临床随访通常反映了这种随访模式。

诊所就诊是在第6、12和24个月的常规访问。仅在试验时需要在第1、3和18个月进行研究。电话访问仅用于审判。大脑MRI在第6、12和24个月是常规的，并且在基线MRI上具有增强病变的临床患者通常在3个月时也进行扫描，因为他们患有早期新疾病活动的风险很高。因此，研究参与者而没有增强基线MRI病变的研究参与者将在3个月时进行MRI，因为他们是研究参与者。这些是在标准临床实践之外进行的唯一进行的MRI扫描。

掩盖：临床评估和MRI解释将由蒙版评估者完成。蒙面的临床医生将完成神经检查和EDSS。虽然这是一项单臂研究，研究人员中心正在进行一些试验，并且评估者将掩盖患者参加哪个试验。放射线医生解释MRI，因为他们不知道这是一项研究MRI 。

• 多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症
• 临床孤立的综合征

纳入标准：

必须满足将患者纳入研究的所有标准：

• 年龄在18至60岁之间。之所以设定较低的年龄限制，是因为麦当劳标准在儿童和青少年中可能无效。15设定上限是因为诊断标准的特异性可能会降低老年人。 51-60岁之间的个体必须具有CSF的寡克隆条带或典型的脱髓鞘变化。
• 第一个局灶性临床发作暗示了前180天内脱髓鞘疾病（从第一次症状开始到治疗开始），基于神经系统异常的出现，至少存在24小时。客观的临床证据必须存在或记录。无论第一个临床脱髓鞘发作是单次症状（即单个病变的临床证据）还是多症状（即多个病变的临床证据），将包括患者。对于病例查找和筛查程序以及患者决定参加研究的时间，90天的时间足够长。在我们以前的试验中，该方案进行了修改，以便在发病后180天内允许纳入，但是很少有参与者在随机分组前的90天以上，大多数CIS试验将入学率限制在发病后的90天内。
• T2加权大脑* MRI扫描至少为3毫米的MRI扫描至少有两个病变，其中至少一个是卵形或脑室或脑室或不足。需要此标准是因为第一次临床事件时MRI异常的存在会影响发展MS的可能性。 MRI还通过帮助将患者排除其他病因（例如缺血或肿瘤原因）来增加诊断确定性。 MRI资格将根据神经放射学家的临床报告确定。 *根据2005年麦当劳标准，脊柱MRI上的一个病变可以代替一个脑病变。
• 具有育儿潜力的性活跃女性必须同意使用足够的避孕。
• 书面知情同意
• 成为注册的卡尔加里MS诊所患者
• 此外，如果作为标准护理的一部分，他们可以通过100 mg竞标来启动并继续治疗参与者，并且除了满足所有以前的纳入标准外，他们还可以：

如果其基线MRI在米诺环素开始后的14天内完成，则在米诺环素开始的30天内完成了所有基线活动。

排除标准：

如果患者显示以下任何一个：

• 除MS以外的任何疾病都可以更好地解释患者的体征和症状。
• 任何以前的临床事件都合理地归因于急性脱髓鞘，而不管是否获得了医疗护理。
• 他们进行了两次或更多的MRI扫描，至少相隔30天，以评估筛查前的CIS事件。这将降低招募已经监测活性疾病的参与者的风险。
• 完全横向脊髓炎或双侧视神经炎。
• 在基线评估时到达2005 MCDMS终点的任何患者。这可能是基于新复发的发生（CIS发作后至少30天发病）或如果CIS发作后至少30天已经进行了先前的大脑MRI，则基线MRI的及时传播证据。
• 临床意义的肝脏，肾脏或骨髓功能障碍。
• 任何可能干扰MRI或任何其他评估的条件。
• 已知对Gadolinium-DTPA或四环素的过敏或禁忌症，包括估计的GFR（EGFR）小于60。
• 同时参加任何临床治疗试验。
• 研究入学前的以下物质进行预处理：IFNß，乙酸甘蓝植物（GA），总淋巴样辐射，抗淋巴细胞单克隆抗体治疗[例如抗CD4，抗CD4，抗CD52 depleting agents (rituximab, ocrelizumab) and anti-VLA4 (natalizumab)], teriflunomide, dimethyl fumarate, fingolimod, cladribine, ocrelizumab, mitoxantrone, cyclophosphamide, azathioprine, cyclosporine A, methotrexate, or any other immunomodulating or immunosuppressive drug including other recombinant or non - 重组细胞因子。
• 在过去的3个月内，使用已知用于实验性MS治疗的任何治疗方法，除非米诺环素（Minocycline）在启动米诺环素以治疗顺式或早期MS的情况下使用。
• 在调查人员认为的任何其他情况或情况下，如果参加审判，患者要么将患者处于恶化状态或

• 根据2005年麦当劳标准，被诊断为多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症的参与者比例[时间范围：3,6、12和24个月]
  终点是多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症，定义为符合2005年MS的诊断标准，该标准是基于第二次复发或新的或扩大的MRI T2病变或新的Gadolinium增强病变的MRI并符合传播标准的新gadolinium增强病变根据已发布的标准定义的基于神经系统检查或MRI病变分布的空间。
• 没有疾病活动证据的参与者（NEDA）[时间范围：3,6,12和24个月]
  NEDA被定义为没有复发，没有任何新的或增大的T2 MRI病变，并且没有任何增强的MRI病变，并且缺乏在扩展的残疾状态量表（EDSS）上定义为1.5点的残疾变化。

背景：多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症（MS）是中枢神经系统（CNS）的一种慢性自身免疫性疾病，其特征是存在炎症，脱髓鞘和轴突损伤的多焦点病变。大多数患有MS的人参加了第一次临床脱髓鞘活动。该试验将在第一次临床脱髓鞘事件后确定米诺环素治疗的影响。

研究人员最近表明，米诺环素是一种具有免疫调节特性的第二代四环素抗生素，可在6个月内从第一个临床脱髓鞘事件转换为MS。虽然在12个月时福利仍然显着，但调查人员无法在24个月时确认福利。需要另一项试验来确认6个月和12个月的收益，并确定福利是否持续到24个月。自较早的试验以来，MS的诊断标准已经改变，大多数患有首次临床脱髓鞘事件的人（以前称为临床隔离综合征（CIS），符合试验纳入标准的临床孤立综合征（CIS）现在可以被诊断为MS。但是，该试验的结果在临床上仍然很重要，因为它代表了新疾病活动的时间。研究人员试图通过治疗预防的是新活动（脑部炎症或脑部损伤）。在艾伯塔省，即使现在可以在一开始就可以诊断为MS，也没有由艾伯塔省蓝十字会偿还其他验证的顺式疗法。因此，除了米诺环素外，大多数人仍然无法获得治疗。因此，在疾病的这一阶段，米诺环素是一种合理的治疗方法。虽然调查人员一直在游说这些报销标准要更改，但使用其他疗法仍将延迟。至少在等待开始其他疗法的选择时，这将使米诺环素有价值，至少作为桥梁疗法。因此，确认其疗效在临床上仍然很重要。

目的：该提案将允许研究人员确认米诺环素治疗降低了第一次临床脱髓鞘事件（CIS或顺式/MS）的个体的风险，具有进一步的炎症性疾病活动，这等同于终点，表明他们转化为MS（通过2005麦当劳MS标准）。

患者群体：参与者必须符合研究人员先前III期米诺环素试验中使用的相同纳入和排除标准。这些标准与研究人员早期CIS试验的标准相同，并且与其他CIS试验非常相似。此外，为确保该队列与以前的CIS试验的参与者保持一致，研究人员将监视参与人群的特征，以确保它们反映了以前的CIS试验中的大多数。研究人员期望在试验期间可能需要减少CIS以来的时间，以确保研究人员限制了从发作开始的时间较长的参与者的数量，以匹配调查人员早期试验。这将受到密切监控。

招聘：转诊后4周内，人们通常会在4周内出现新发作的Calgary MS诊所的患者。他们的大脑的MRI扫描将在转诊之前完成，或者将紧急安排。这将是筛选/基线MRI。常规评估患者在MS诊所中模仿MS作为标准实践的疾病。如果对顺式或顺式/MS进行诊断，他们将接受有关其诊断的教育，并了解了MS和进一步的CNS炎症风险（临床或亚临界值（如果由MRI检测到）），并提供可能降低这些风险的治疗方法。安排了临床和MRI随访，建议他们在神经系统症状新或恶化的情况下与诊所护士联系。直到确认诊断为MS并发生了第二次炎症事件，直到艾伯塔省蓝十字特殊授权计划中，目前批准的MS疗法才不会通过艾伯塔省蓝十字特殊授权计划进行报销。因此，很少有患者启动当前批准的MS疗法，每年的费用为13,154至34,780美元。即使是20％的共付额也非常昂贵。但是，大多数患者每天两次（每年不到500美元）可以负担100毫克的米诺环素，因此许多患者现在选择开始它。大多数其他人都不选择治疗。被诊断出患有顺式或顺式/MS的患者将被邀请筛查以获取参加这项开放标签试验的资格。所有符合研究标准的同意患者将均纳入其中。

在48个月的时间里，将入学148名患者。最多可能会筛查200名患者，因为一些筛查的患者将不符合纳入的MRI标准，有些患者可能会选择另一种治疗。

治疗：如果研究参与者决定开始使用米诺环素治疗，则将包括研究参与者。注册和服用至少一剂米诺环素的参与者将被评估以治疗人口。将要求参与者继续进行米诺环素和试用参与长达24个月，但如果他们达到研究终点（根据2005年麦当劳标准），则会更早停止。在此期间之后的米诺环素的延续将由参与者及其神经科医生决定，因为这一时期将不参加临床试验的一部分。

如果参与者占据了规定的米诺环素的80％，并且在达到研究终点之前进行了研究临床和成像评估，则将包括在每个协议分析组中。依从性将根据药物分配和药丸计数确定。将要求参与者将他们的空和部分使用的药瓶用于药丸。禁止其他MS疾病修饰疗法，慢性全身类固醇和研究疗法。性活跃参与者需要在用米诺环素治疗期间使用避孕药。其他并发药物的使用不会受到研究参与的影响。

研究程序：诊所就诊将在筛查，基线和1、3、6、12、18和24月进行，电话访问将在9、15和21月进行。筛查和基线访问可能在同一天。 MRI扫描将在基线（或前2周内）以及第3、6、12和24个月（+/- 14天）进行。米诺环素组中临床评估和MRI扫描的时机将反映研究者先前反映了先前的CIS试验的试验。参与者将继续进行研究，直到24个月或到达主要终点为止。如果他们在到达主要终点之前停止参与，他们将被视为早期辍学。顺式和顺式/MS患者的标准临床随访通常反映了这种随访模式。

诊所就诊是在第6、12和24个月的常规访问。仅在试验时需要在第1、3和18个月进行研究。电话访问仅用于审判。大脑MRI在第6、12和24个月是常规的，并且在基线MRI上具有增强病变的临床患者通常在3个月时也进行扫描，因为他们患有早期新疾病活动的风险很高。因此，研究参与者而没有增强基线MRI病变的研究参与者将在3个月时进行MRI，因为他们是研究参与者。这些是在标准临床实践之外进行的唯一进行的MRI扫描。

掩盖：临床评估和MRI解释将由蒙版评估者完成。蒙面的临床医生将完成神经检查和EDSS。虽然这是一项单臂研究，研究人员中心正在进行一些试验，并且评估者将掩盖患者参加哪个试验。放射线医生解释MRI，因为他们不知道这是一项研究MRI 。

• 多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症
• 临床孤立的综合征

纳入标准：

必须满足将患者纳入研究的所有标准：

• 年龄在18至60岁之间。之所以设定较低的年龄限制，是因为麦当劳标准在儿童和青少年中可能无效。15设定上限是因为诊断标准的特异性可能会降低老年人。 51-60岁之间的个体必须具有CSF的寡克隆条带或典型的脱髓鞘变化。
• 第一个局灶性临床发作暗示了前180天内脱髓鞘疾病（从第一次症状开始到治疗开始），基于神经系统异常的出现，至少存在24小时。客观的临床证据必须存在或记录。无论第一个临床脱髓鞘发作是单次症状（即单个病变的临床证据）还是多症状（即多个病变的临床证据），将包括患者。对于病例查找和筛查程序以及患者决定参加研究的时间，90天的时间足够长。在我们以前的试验中，该方案进行了修改，以便在发病后180天内允许纳入，但是很少有参与者在随机分组前的90天以上，大多数CIS试验将入学率限制在发病后的90天内。
• T2加权大脑* MRI扫描至少为3毫米的MRI扫描至少有两个病变，其中至少一个是卵形或脑室或脑室或不足。需要此标准是因为第一次临床事件时MRI异常的存在会影响发展MS的可能性。 MRI还通过帮助将患者排除其他病因（例如缺血或肿瘤原因）来增加诊断确定性。 MRI资格将根据神经放射学家的临床报告确定。 *根据2005年麦当劳标准，脊柱MRI上的一个病变可以代替一个脑病变。
• 具有育儿潜力的性活跃女性必须同意使用足够的避孕。
• 书面知情同意
• 成为注册的卡尔加里MS诊所患者
• 此外，如果作为标准护理的一部分，他们可以通过100 mg竞标来启动并继续治疗参与者，并且除了满足所有以前的纳入标准外，他们还可以：

如果其基线MRI在米诺环素开始后的14天内完成，则在米诺环素开始的30天内完成了所有基线活动。

排除标准：

如果患者显示以下任何一个：

• 除MS以外的任何疾病都可以更好地解释患者的体征和症状。
• 任何以前的临床事件都合理地归因于急性脱髓鞘，而不管是否获得了医疗护理。
• 他们进行了两次或更多的MRI扫描，至少相隔30天，以评估筛查前的CIS事件。这将降低招募已经监测活性疾病的参与者的风险。
• 完全横向脊髓炎或双侧视神经炎。
• 在基线评估时到达2005 MCDMS终点的任何患者。这可能是基于新复发的发生（CIS发作后至少30天发病）或如果CIS发作后至少30天已经进行了先前的大脑MRI，则基线MRI的及时传播证据。
• 临床意义的肝脏，肾脏或骨髓功能障碍。
• 任何可能干扰MRI或任何其他评估的条件。
• 已知对Gadolinium-DTPA或四环素的过敏或禁忌症，包括估计的GFR（EGFR）小于60。
• 同时参加任何临床治疗试验。
• 研究入学前的以下物质进行预处理：IFNß，乙酸甘蓝植物（GA），总淋巴样辐射，抗淋巴细胞单克隆抗体治疗[例如抗CD4，抗CD4，抗CD52 depleting agents (rituximab, ocrelizumab) and anti-VLA4 (natalizumab)], teriflunomide, dimethyl fumarate, fingolimod, cladribine, ocrelizumab, mitoxantrone, cyclophosphamide, azathioprine, cyclosporine A, methotrexate, or any other immunomodulating or immunosuppressive drug including other recombinant or non - 重组细胞因子。
• 在过去的3个月内，使用已知用于实验性MS治疗的任何治疗方法，除非米诺环素（Minocycline）在启动米诺环素以治疗顺式或早期MS的情况下使用。
• 在调查人员认为的任何其他情况或情况下，如果参加审判，患者要么将患者处于恶化状态或