• 总体生存Allosctchronolog gesamtsumme 0_overall 1_Overall 2_Overall 2_Overall 3_overall 4_Overall 1. 1762 762 763 406 365 181 47 2. 202 103 28 35 31 5 3. 12 7 3 1 1 1 1总生存[时间框架：1年：1年]
• NRM的累积发生率[时间范围：6个月和1年]
• 总体响应率（完全响应 +部分响应）[时间范围：第28天和第56天]
• 治疗难治性GVHD的累积发生率[时间范围：第28天]
• 严重GI GVHD的累积发生率（3和4级）[时间范围：通过研究完成，平均1年]
• 停用类固醇治疗的时间[时间范围：开始的类固醇治疗。从类固醇治疗的开始，将评估停用类固醇治疗的时间，以至于潜在疾病的复发，任何原因或在开始治疗后长达12个月的死亡，以先到者为准。这是给出的
• GVHD疗法的线数[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  任何其他针对GVHD的全身治疗都被认为是一种治疗方法
• 慢性GVHD的累积发生率[时间范围：通过研究完成，平均1年]
• 严重感染的数量[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  由血液和骨髓移植临床试验网络定义为3级

这项研究是一项针对急性GVHD II-IV级的成年患者的单臂2研究，该患者是根据Glucksberg和Ann Arbor得分2或3的，第一次同种异体同种异体干细胞移植后。根据Glucksberg的分期，基于临床参数，而Ann Arbor评分是基于魔术生物标志物。患者将接受由2mg/kg甲基强酮和紫外线外的甲基苯甲酸甲醇和体外光遗化（ECP）组成的标准急性GVHD治疗。该研究的第0天将是ECP的第一天，ECP的第一天将每周进行3倍，在接下来的两周内每周2倍，此后每周一次，直到第56天。 。患者将遵循ECP开始后一年。

该研究计划招募72名患者，以便能够检测到第28天的完全反应率差异15％，假设I型错误率为0.05。在这项研究中接受治疗的患者将有三个可能的比较者：

• 高风险AGVHD的患者队列，他们接受了标准治疗，并且在试验之前的过去2年中，他们的数据被前瞻性地报告给魔术
• 高风险AGVHD的患者队列，他们接受了标准治疗，并且在试验期间将其数据报告给魔术
• 在正在进行的前瞻性魔术美国2期试验中治疗的高风险AGVHD患者队列

治疗：

在进行ECP治疗之前，每位患者将由医生评估，以验证患者可以接受ECP治疗。该评估将包括生命体征（舒张压和收缩压，脉搏，温度），在每种ECP治疗的结束之前和结束时进行。每次治疗之前将分析血细胞计数。如果患者的WBC计数低于1 x 109/l或血小板计数低于20 x 109/l ECP，则应推迟到WBC或血小板计数上升。允许血小板输血和细胞因子的使用。只要有可能，外围静脉输入比中央静脉导管更可取。在低于40 x 109/l酸柠檬酸葡萄糖（ACD）而不是肝素的血小板计数的患者中，应用于ECP。在研究期间发生严重的急性感染时，应终止ECP，直到在适当的治疗中控制感染之前

允许针对皮肤的急性GVHD和GI GVHD的不可吸收的类固醇进行局部疗法。急性GVHD的辅助/支持性护理指标，例如使用抗动力剂在包括Octreotide在内的腹泻，可允许治疗医师的酌情决定。根据机构指南，也允许使用URSODIOR来防止/减少胆囊肿块或预防肝移植并发症。

除了规定的研究药物加皮质类固醇外，所有患者还应收到以下内容：

• 每个机构实践的输血支持
• 需要针对疱疹病毒的抗感染性预防性，但可以遵循制度实践，以便使用药物并给药。
• 根据标准制度指南，针对肺炎藻的抗感染预防，细菌和真菌感染。
• 需要针对真菌（曲霉病）的抗感染性预防性，但可以遵循机构实践
• 需要对CMV和EBV感染进行预先监测和治疗，但可以遵循机构实践。

功效和停止规则：

治疗计划的疗效将通过第28天完全反应的患者比例进行评估。如果治疗计划产生一天28 CR率≥52％，这将是有效的大约有15％的护理标准实现。表5列出了停止效力的边界，这是根据观察到的积极响应的数量在观察到的总数中。我们的期望是均值为0.37或37％的正面响应的先前分布表示。将我们的期望描述为值的分布而不是固定值，自然说明了响应中的不确定性。先验是基于观察到的数据，该数据以护理标准治疗相似的患者。更具体地说，让θs为接受护理标准治疗的患者的28 CR率。同样，让θe为用ECP和高剂量全身性皮质类固醇治疗的患者的第28天CR。假设θs〜beta（37，63）和θe〜beta（0.74，1.26），以便每个先前的平均值为0.37。让对标准δ的实验处理的改进为0.1。当P（θs +δ>θe|观察到的数据）> 0.90时，该研究将停止。

边界提供了确定何时用ECP治疗和高剂量全身性皮质类固醇治疗的准则，不如患者接受护理标准治疗的预期。我们将通过第10个结果启动这些准则，并最多招募72名患者。

进一步的停止规则：

对于个体患者：

以下任何标准将导致研究中断：

• 导致疾病阻止进一步治疗
• 不可接受的不良事件
• 患者自愿退出治疗或
• 患者状况的一般或特定变化使患者无法接受，无法接受调查员或赞助商的判断。

终止方案治疗的原因和将患者从治疗中删除的日期将记录在研究记录中。所有停止治疗的患者均应遵守第13.13节中概述的方案特定随访程序。此要求的唯一例外是患者撤回所有研究程序的同意。

患者可以随时按要求退出研究治疗。如果他们退出，他们将被要求进行学习终止访问，并在ECRF中记录为“提前终止”。原因应记录在ECRF中。

整个研究队列：

在过度毒性的情况下，协调研究者可以停止整个研究。

出于安全原因，应进行学习终止，并应进一步跟进随附的患者，直到任何原因（复发或其他原因）疾病进展或死亡。

一旦我们招募了10名患者，此后其他患者将评估具有总体反应和NRM的患者累积数量，并停止试验，如果观察到的数量反应或NRM等于或超过第19节中指定的阈值。

纳入标准：

1. 新发作高风险急性GVHD（附录A中定义的Ann Arbor得分为2/3）。根据Glucksberg II-IV级，任何临床严重程度都有资格。
2. 任何供体类型（例如，相关，无关）或干细胞源（骨髓，外周血，脐带血）。非毛囊和髓质移植的接受者符合条件。
3. 除最多3天的泼尼松≤2mg/kg/天（或IV甲基丙糖酮等效）外，急性GVHD没有事先进行全身治疗。局部皮肤类固醇治疗和不可吸收的口服类固醇治疗GIGVHD是允许的。
4. 年龄18岁以上。
5. 血小板计数> 25.000（包括血小板支撑）
6. 东部协调肿瘤学组（ECOG）得分为0≤2
7. 如果患者是育儿的女人
8. 直接胆红素必须<2 mg/dl，除非已知高程是由于吉尔伯特综合征或AGVHD引起的，否则在入学后3天内。
9. ALT/SGPT和AST/SGOT必须在入学后3天内<5 x正常范围的上限。
10. 同意遵守协议适用的避孕要求的女性/男性。
11. 患者的书面知情同意。
12. 强烈建议对急性GVHD目标器官进行活检，但不需要。入学率不应延迟进行活检或病理学结果。不允许参加全身类固醇治疗后5天内不参加急性GVHD的患者参加

排除标准：

1. 渐进或复发性恶性肿瘤
2. 不受控制的主动感染
3. 慢性GVHD患者
4. 进行性多灶性白细胞病（PML）的历史或当前诊断的病史
5. 怀孕或护理（哺乳）妇女
6. 除了持续的GVHD预防和皮质类固醇外，其他药物用于治疗急性GVHD
7. 透析患者
8. 需要呼吸机支持的患者
9. 人类免疫缺陷病毒（HIV）或活性乙型肝炎的已知感染的证据
10. 未经发起人/研究者（PI）批准的入学后30天内的研究代理。 （除非在正式研究的背景下，否则使用标签外药物的使用不被视为研究
11. 对8-MOP的过敏反应史
12. 伴随性恶性黑色素瘤或基底细胞癌的诊断
13. 对肝素和柠檬酸盐产物的高敏性或过敏（如果仅适用于一种过敏或过敏，则不适用）
14. 无法忍受与ECP相关的体外体积变化
15. 阿法基亚的存在
16. 脾切除术史
17. 白细胞计数> 25.000/μl
18. 凝血病
19. 已知的光敏性疾病，例如全身性红斑狼疮，卟啉症或白化病

• Mallinckrodt
• 大学医学中心雷根斯堡
• 北部临床试验中心（CTC North GmbH＆Co。KG）

• 总体生存Allosctchronolog gesamtsumme 0_overall 1_Overall 2_Overall 2_Overall 3_overall 4_Overall 1. 1762 762 763 406 365 181 47 2. 202 103 28 35 31 5 3. 12 7 3 1 1 1 1总生存[时间框架：1年：1年]
• NRM的累积发生率[时间范围：6个月和1年]
• 总体响应率（完全响应 +部分响应）[时间范围：第28天和第56天]
• 治疗难治性GVHD的累积发生率[时间范围：第28天]
• 严重GI GVHD的累积发生率（3和4级）[时间范围：通过研究完成，平均1年]
• 停用类固醇治疗的时间[时间范围：开始的类固醇治疗。从类固醇治疗的开始，将评估停用类固醇治疗的时间，以至于潜在疾病的复发，任何原因或在开始治疗后长达12个月的死亡，以先到者为准。这是给出的
• GVHD疗法的线数[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  任何其他针对GVHD的全身治疗都被认为是一种治疗方法
• 慢性GVHD的累积发生率[时间范围：通过研究完成，平均1年]
• 严重感染的数量[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  由血液和骨髓移植临床试验网络定义为3级

这项研究是一项针对急性GVHD II-IV级的成年患者的单臂2研究，该患者是根据Glucksberg和Ann Arbor得分2或3的，第一次同种异体同种异体干细胞移植后。根据Glucksberg的分期，基于临床参数，而Ann Arbor评分是基于魔术生物标志物。患者将接受由2mg/kg甲基强酮和紫外线外的甲基苯甲酸甲醇和体外光遗化（ECP）组成的标准急性GVHD治疗。该研究的第0天将是ECP的第一天，ECP的第一天将每周进行3倍，在接下来的两周内每周2倍，此后每周一次，直到第56天。 。患者将遵循ECP开始后一年。

该研究计划招募72名患者，以便能够检测到第28天的完全反应率差异15％，假设I型错误率为0.05。在这项研究中接受治疗的患者将有三个可能的比较者：

• 高风险AGVHD的患者队列，他们接受了标准治疗，并且在试验之前的过去2年中，他们的数据被前瞻性地报告给魔术
• 高风险AGVHD的患者队列，他们接受了标准治疗，并且在试验期间将其数据报告给魔术
• 在正在进行的前瞻性魔术美国2期试验中治疗的高风险AGVHD患者队列

治疗：

在进行ECP治疗之前，每位患者将由医生评估，以验证患者可以接受ECP治疗。该评估将包括生命体征（舒张压和收缩压，脉搏，温度），在每种ECP治疗的结束之前和结束时进行。每次治疗之前将分析血细胞计数。如果患者的WBC计数低于1 x 109/l或血小板计数低于20 x 109/l ECP，则应推迟到WBC或血小板计数上升。允许血小板输血和细胞因子的使用。只要有可能，外围静脉输入比中央静脉导管更可取。在低于40 x 109/l酸柠檬酸葡萄糖（ACD）而不是肝素的血小板计数的患者中，应用于ECP。在研究期间发生严重的急性感染时，应终止ECP，直到在适当的治疗中控制感染之前

允许针对皮肤的急性GVHD和GI GVHD的不可吸收的类固醇进行局部疗法。急性GVHD的辅助/支持性护理指标，例如使用抗动力剂在包括Octreotide在内的腹泻，可允许治疗医师的酌情决定。根据机构指南，也允许使用URSODIOR来防止/减少胆囊肿块或预防肝移植并发症。

除了规定的研究药物加皮质类固醇外，所有患者还应收到以下内容：

• 每个机构实践的输血支持
• 需要针对疱疹病毒的抗感染性预防性，但可以遵循制度实践，以便使用药物并给药。
• 根据标准制度指南，针对肺炎藻的抗感染预防，细菌和真菌感染。
• 需要针对真菌（曲霉病）的抗感染性预防性，但可以遵循机构实践
• 需要对CMV和EBV感染进行预先监测和治疗，但可以遵循机构实践。

功效和停止规则：

治疗计划的疗效将通过第28天完全反应的患者比例进行评估。如果治疗计划产生一天28 CR率≥52％，这将是有效的大约有15％的护理标准实现。表5列出了停止效力的边界，这是根据观察到的积极响应的数量在观察到的总数中。我们的期望是均值为0.37或37％的正面响应的先前分布表示。将我们的期望描述为值的分布而不是固定值，自然说明了响应中的不确定性。先验是基于观察到的数据，该数据以护理标准治疗相似的患者。更具体地说，让θs为接受护理标准治疗的患者的28 CR率。同样，让θe为用ECP和高剂量全身性皮质类固醇治疗的患者的第28天CR。假设θs〜beta（37，63）和θe〜beta（0.74，1.26），以便每个先前的平均值为0.37。让对标准δ的实验处理的改进为0.1。当P（θs +δ>θe|观察到的数据）> 0.90时，该研究将停止。

边界提供了确定何时用ECP治疗和高剂量全身性皮质类固醇治疗的准则，不如患者接受护理标准治疗的预期。我们将通过第10个结果启动这些准则，并最多招募72名患者。

进一步的停止规则：

对于个体患者：

以下任何标准将导致研究中断：

• 导致疾病阻止进一步治疗
• 不可接受的不良事件
• 患者自愿退出治疗或
• 患者状况的一般或特定变化使患者无法接受，无法接受调查员或赞助商的判断。

终止方案治疗的原因和将患者从治疗中删除的日期将记录在研究记录中。所有停止治疗的患者均应遵守第13.13节中概述的方案特定随访程序。此要求的唯一例外是患者撤回所有研究程序的同意。

患者可以随时按要求退出研究治疗。如果他们退出，他们将被要求进行学习终止访问，并在ECRF中记录为“提前终止”。原因应记录在ECRF中。

整个研究队列：

在过度毒性的情况下，协调研究者可以停止整个研究。

出于安全原因，应进行学习终止，并应进一步跟进随附的患者，直到任何原因（复发或其他原因）疾病进展或死亡。

一旦我们招募了10名患者，此后其他患者将评估具有总体反应和NRM的患者累积数量，并停止试验，如果观察到的数量反应或NRM等于或超过第19节中指定的阈值。

纳入标准：

1. 新发作高风险急性GVHD（附录A中定义的Ann Arbor得分为2/3）。根据Glucksberg II-IV级，任何临床严重程度都有资格。
2. 任何供体类型（例如，相关，无关）或干细胞源（骨髓，外周血，脐带血）。非毛囊和髓质移植的接受者符合条件。
3. 除最多3天的泼尼松≤2mg/kg/天（或IV甲基丙糖酮等效）外，急性GVHD没有事先进行全身治疗。局部皮肤类固醇治疗和不可吸收的口服类固醇治疗GIGVHD是允许的。
4. 年龄18岁以上。
5. 血小板计数> 25.000（包括血小板支撑）
6. 东部协调肿瘤学组（ECOG）得分为0≤2
7. 如果患者是育儿的女人
8. 直接胆红素必须<2 mg/dl，除非已知高程是由于吉尔伯特综合征或AGVHD引起的，否则在入学后3天内。
9. ALT/SGPT和AST/SGOT必须在入学后3天内<5 x正常范围的上限。
10. 同意遵守协议适用的避孕要求的女性/男性。
11. 患者的书面知情同意。
12. 强烈建议对急性GVHD目标器官进行活检，但不需要。入学率不应延迟进行活检或病理学结果。不允许参加全身类固醇治疗后5天内不参加急性GVHD的患者参加

排除标准：

1. 渐进或复发性恶性肿瘤
2. 不受控制的主动感染
3. 慢性GVHD患者
4. 进行性多灶性白细胞病（PML）的历史或当前诊断的病史
5. 怀孕或护理（哺乳）妇女
6. 除了持续的GVHD预防和皮质类固醇外，其他药物用于治疗急性GVHD
7. 透析患者
8. 需要呼吸机支持的患者
9. 人类免疫缺陷病毒（HIV）或活性乙型肝炎的已知感染的证据
10. 未经发起人/研究者（PI）批准的入学后30天内的研究代理。 （除非在正式研究的背景下，否则使用标签外药物的使用不被视为研究
11. 对8-MOP的过敏反应史
12. 伴随性恶性黑色素瘤或基底细胞癌的诊断
13. 对肝素和柠檬酸盐产物的高敏性或过敏（如果仅适用于一种过敏或过敏，则不适用）
14. 无法忍受与ECP相关的体外体积变化
15. 阿法基亚的存在
16. 脾切除术史
17. 白细胞计数> 25.000/μl
18. 凝血病
19. 已知的光敏性疾病，例如全身性红斑狼疮，卟啉症或白化病

• Mallinckrodt
• 大学医学中心雷根斯堡
• 北部临床试验中心（CTC North GmbH＆Co。KG）