• 安全[时间范围：一年]
  评估PDS0101，NHS-IL12和M7824的安全性，用于患有晚期或转移性HPV相关的恶性肿瘤的参与者。
• 无进展生存时间[时间范围：研究端]
  根据RECIST 1.1评估无进展的生存时间（PFS）。
• 总体生存[时间范围：研究结束]
  评估总生存期（OS）。
• 不良事件[时间范围：研究结束]
  评估由于疾病进展的不良事件而住院的参与者的反应持续时间和比率。
• 特定宫颈癌患者剂量水平降低的安全性[时间范围：一年]
  确定先前骨盆辐射的宫颈癌患者的剂量水平降低的安全性，并增强近距离放射治疗，在研究药物的全部起始剂量中，可能存在3级血尿的潜在较高风险。

• 安全[时间范围：一年]
  评估PDS0101，NHS-IL12和M7824的安全性，用于患有晚期或转移性HPV相关的恶性肿瘤的患者。
• 无进展生存时间[时间范围：研究端]
  根据RECIST 1.1评估无进展的生存时间（PFS）。
• 总体生存[时间范围：研究结束]
  评估总生存期（OS）。
• 不良事件[时间范围：研究结束]
  评估由于疾病进展的不良事件而住院的患者的反应持续时间和比率

背景：

每年在美国发生30,000例人类乳头瘤病毒（HPV）相关癌症。当这些癌症传播时，它们对标准治疗方法的反应不佳，并且通常是无法治愈的。研究人员想看看药物是否可以提供帮助。

客观的：

要了解免疫疗法药物是否可以缩小HPV相关癌症患者的肿瘤。

合格：

18岁及以上的人患有局部晚期或转移性HPV相关癌症，例如宫颈癌； P16+口咽癌；肛门癌；外阴，阴道，阴茎和鳞状细胞直肠癌；或其他已知HPV+癌症的局部晚期或转移性实体瘤（例如，肺，食道）

设计：

参与者将被筛选：

• 病史
• 疾病确认（或肿瘤活检）
• 体检
• 身体扫描（CT，MRI和/或核）
• 血液检查
• 心电图（测量心脏的电活动）
• 尿液测试。

参与者将每4周在皮肤下注射PDS0101 6剂。然后，他们将每3个月接受2剂。

参与者将每2周静脉输注获得M7824。为此，将针插入静脉中。该药物在1小时内给予。

参与者将每4周在皮肤下注射NHS-IL12。

参与者将获得研究药物长达1年。他们将每2周访问NIH。他们将在研究期间重复筛选测试。

治疗结束后约28天，参与者将进行后续访问或电话。然后，他们将每3个月与他们联系1年，然后在此之后的余生中每6个月与他们联系。

宫颈癌患有先前的骨盆辐射和增强近距离放射治疗的患者将被招募，以评估有效性的安全性和初步证据...

背景：

• 通过标准疗法，转移或耐火/复发性HPV相关的恶性肿瘤（颈，口咽癌等）的损害不佳。对这些肿瘤的主动治疗无需满足。
• 根据RECIST 1.1或IRECIST，HPV相关恶性肿瘤患者中有43例（34.9％）HPV患者的43例（34.9％）患者中有43例（34.9％）患者中有15例（NCT02517398）的I期试验中，有15例（NCT02517398）中有15例。
• 尽管使用M7824观察到的应答率似乎仅比单一药物PD-1抑制剂（15-20％）高，但大多数这些疾病患者似乎仍然没有从免疫疗法中受益。

• 临床前研究表明，多种免疫疗法剂的结合使用可能提高了抗肿瘤功效。

  • 具体而言，临床前研究表明，三种免疫疗法药物（1）针对HPV阳性癌症的治疗疫苗（PDS0101），（2）双功能融合蛋白靶向PD-L1和TGF Beta（M7824），以及（3）A与这些药物的任何单一或双重组合相比，肿瘤靶向免疫细胞因子（NHS-IL12）产生的抗肿瘤活性更大。

目标：

- 根据（1）针对HPV阳性癌症（PDS0101）的治疗疫苗（PDS0101），（2）肿瘤靶向的免疫细胞因子（NHS-IL12）和（NHS-IL12）和（NHS-IL12）和（NHS-IL12）和（3）靶向PD-L1和TGF Beta（M7824）的双功能融合蛋白在具有检查点幼稚的HPV相关恶性肿瘤的受试者中。

合格：

• 年龄> = 18岁。

• 具有细胞学或组织学确认的局部晚期或转移性HPV相关的恶性肿瘤的受试者：

  • 宫颈癌；
  • P16+口咽癌；
  • 肛门癌；
  • 外阴，阴道，阴茎和鳞状细胞直肠癌；
  • 其他已知HPV+的其他局部晚期或转移性实体瘤（例如肺，食道）。
• 除非患者在提供适当的咨询后拒绝标准治疗，否则需要先进的一线系统治疗。
• 受试者必须患有可测量的疾病。

设计：

• 这是联合免疫疗法的I/II期试验。
• 该试验将使用Simon最佳两阶段设计进行。
• 参与者将接收HPV疫苗 + NHS-IL12 + M7824。
• 前六名参与者将用于限制剂量限制毒性（DLT），而应计的参与者只能继续对8位参与者进行检查，如果在前6名参与者中少于DLT中的前6名参与者少于2个参与者。
• 如果未接受检查点抑制剂治疗的八个参与者中有三个或更多的参与者具有客观响应，则应扩展到20名可评估参与者。
• 宫颈癌患者患有先前的骨盆辐射和增强近距离放射治疗的患者将被纳入一个单独的队列，以评估安全性和有效性的初步证据。

• 宫颈癌
• HPV癌症
• 肛门癌
• 口咽癌
• 外阴，阴道，阴茎，直肠癌

• 生物学：PDS0101
  PDS0101将在D1，D15，D29上进行管理，然后在每4周内进行促进疫苗，持续一年。皮下1.0ml（2.4mg的总肽和3毫克的R-DOTAP注射）。
• 生物学：M7824
  M7824将以每2周的1,200 mg IV（超过1小时）的平坦剂量进行给药。
• 生物学：NHS-IL12
  NHS-IL12的AS剂量将每4周以SC注入为16.8（微）G/kg。

• 实验：手臂1
  三重疗法：PDS0101 + NHS IL12 + M7824; NHS IL12的剂量水平可能会根据DLT事件而降低。 HVP疫苗和M7824的剂量水平将保持恒定。
  干预措施：

  • 生物学：PDS0101
  • 生物学：M7824
  • 生物学：NHS-IL12
• 实验：手臂2
  三重疗法：PDS0101 + NHS IL12 + M7824;如果8例患者中有3例有客观反应，则应计为首先将其扩展到8例患者，然后在ARM 1中选择的20名可评估患者。三重疗法：PDS0101 + NHSIL12 + M7824;减少剂量。
  干预措施：

  • 生物学：PDS0101
  • 生物学：M7824
  • 生物学：NHS-IL12

- 包含标准：

1. 具有细胞学或组织学确认的局部晚期或转移性HPV相关的恶性肿瘤的受试者：

   • 宫颈癌；
   • P16+口咽癌；
   • 肛门癌；
   • 外阴，阴道，阴茎和鳞状细胞直肠癌；
   • 其他已知HPV+的其他局部晚期或转移性实体瘤（例如，肺，食道）。
2. 受试者必须有可测量的疾病，根据1.1。
3. 除非参与者没有资格接受标准疗法或降低标准治疗方法，否则受试者必须接受过一线系统治疗。
4. 年龄> = 18岁。
5. ECOG性能状态<= 2。

6. 筛查中足够的血液学功能，如下：

   • 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1 x 10^9/l;
   • 血红蛋白> = 9 g/dl;
   • 血小板> = 75,000/microler。

7. 筛查时具有足够的肾功能和肝功能，如下：

   • 血清肌酐<= 1.5 x正常（ULN）或测量或计算的肌酐清除率> = 40 ml/min的肌酐水平> 1.5 x机构ULN（也可以使用GFR代替肌酐或CRCL）；
   • 胆红素<= 1.5 x ULN或在患有吉尔伯特综合征的受试者中，总胆红素<= 3.0 x ULN;
   • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）<= 2.5 x ULN，除非存在肝转移，否则值必须<= 3 x ULN）。
8. 免疫疗法对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，由于已知该试验中使用的免疫治疗剂以及其他治疗剂是致死性的，因此具有育儿潜力的女性必须同意使用高效的避孕措施（荷尔蒙或障碍物或屏障方法；禁忌;禁欲）研究进入，并在研究治疗后两个月。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，则应立即通知她的医生。
9. 只要通过定量PCR无法检测到艾滋病毒，HEP B，HEP C的血清学上阳性。 HIV阳性参与者必须在入学时每立方毫米的CD4计数> = 200个细胞，至少进行稳定的抗逆转录病毒疗法进行至少4周，并且在入学前的12个月内没有报道的机会性感染或Castleman S病。
10. 受试者理解和愿意签署书面知情同意文件的能力。

排除标准：

1. 在过去的28天内接受了先前研究药物，化学疗法，免疫疗法或任何先前的放疗（除姑息骨定向治疗）的参与者，除非研究者评估所有与残留治疗相关的毒性已经解决或最小并认为参与者否则适合入学。在确定治疗的癌症（例如乳腺癌）的情况下，帕塔西克斯可能会继续辅助荷尔蒙治疗。
2. 先前检查点抑制剂治疗引起的已知不耐受或威胁生命的副作用。
3. 在第一次药物管理前的28天内进行了重大手术（允许微创手术（例如诊断活检））。
4. 已知的活性大脑或中枢神经系统转移（距确定放射疗法或手术不到一个月），需要抗惊厥治疗（<3个月）或临床上显着的脑血管事故（<3个月）。为了获得符合条件的参与者，必须在确定治疗显示稳定的中枢神经系统疾病后至少有一个重复的中枢神经系统成像。除非出血为级<= 1，否则在基线成像上具有肿瘤内或周围出血的证据的参与者也被排除在外。
5. 孕妇被排除在这项研究之外，因为这些药物尚未在孕妇中进行测试，并且有可能产生致死性或流型牙科作用。因为在母亲接受这些免疫疗法的疗养婴儿中发生不良事件的未知风险，因此，如果母亲在该方案中接受治疗，则应停止母乳喂养。

6. 活跃的自身免疫性疾病可能会在接受免疫刺激剂时恶化，但

   • I型糖尿病，湿疹，白癜风，脱发，牛皮癣，甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进或其他轻度自身免疫性疾病不需要免疫抑制治疗；
   • 如果仅出于激素替代目的和剂量<= 10 mg的泼尼松或每天等效的剂量，则需要用皮质类固醇替代激素的受试者应有资格；
   • 可以通过已知的途径来施用其他条件的类固醇，导致最小的全身暴露（局部，鼻内，眼内或吸入）是可以接受的；
   • 除生理剂量的皮质类固醇（<= <=相当于泼尼松10 mg/day）或其他免疫抑制剂（例如硫唑嘌呤或环孢菌素A）的受试者（<= <= <= <= <= <= <= <= <= <= <= <= <= <= <=等同于泼尼松剂）。对于这些受试者，必须在入学率前至少1周停止这些排除的治疗方法，以供最近的短期课程使用（<= 14天），或在入学率之前至少停止使用长期使用（> 14天）。此外，在入学和研究之前，允许使用皮质类固醇作为对比度增强的预处理。
7. 患有严重发生间际慢性病或急性疾病病史的受试者，例如心脏或肺部疾病，肝病，出血性临床或近期（3个月内）临床意义的出血事件，或研究人员认为的其他疾病作为研究药物治疗的高风险。
8. 非HPV的病史相关的第二次恶性肿瘤在入学率的3年内，除了经过适当治疗或不需要有效的全身治疗的局部恶性肿瘤（例如，低风险CCL）。服用辅助荷尔蒙治疗的患者有资格进行辅助治疗的癌症（例如乳腺癌）。
9. 在入学前，将评估对单克隆抗体的已知严重超敏反应（级>/= 3 NCI-CTCAE V5）的受试者。
10. 接受先前的淋巴结疗法（例如环磷酰胺，氟达拉滨）或任何需要持续免疫抑制的器官移植。

• 安全[时间范围：一年]
  评估PDS0101，NHS-IL12和M7824的安全性，用于患有晚期或转移性HPV相关的恶性肿瘤的参与者。
• 无进展生存时间[时间范围：研究端]
  根据RECIST 1.1评估无进展的生存时间（PFS）。
• 总体生存[时间范围：研究结束]
  评估总生存期（OS）。
• 不良事件[时间范围：研究结束]
  评估由于疾病进展的不良事件而住院的参与者的反应持续时间和比率。
• 特定宫颈癌患者剂量水平降低的安全性[时间范围：一年]
  确定先前骨盆辐射的宫颈癌患者的剂量水平降低的安全性，并增强近距离放射治疗，在研究药物的全部起始剂量中，可能存在3级血尿的潜在较高风险。

• 安全[时间范围：一年]
  评估PDS0101，NHS-IL12和M7824的安全性，用于患有晚期或转移性HPV相关的恶性肿瘤的患者。
• 无进展生存时间[时间范围：研究端]
  根据RECIST 1.1评估无进展的生存时间（PFS）。
• 总体生存[时间范围：研究结束]
  评估总生存期（OS）。
• 不良事件[时间范围：研究结束]
  评估由于疾病进展的不良事件而住院的患者的反应持续时间和比率

背景：

每年在美国发生30,000例人类乳头瘤病毒（HPV）相关癌症。当这些癌症传播时，它们对标准治疗方法的反应不佳，并且通常是无法治愈的。研究人员想看看药物是否可以提供帮助。

客观的：

要了解免疫疗法药物是否可以缩小HPV相关癌症患者的肿瘤。

合格：

18岁及以上的人患有局部晚期或转移性HPV相关癌症，例如宫颈癌； P16+口咽癌；肛门癌；外阴，阴道，阴茎和鳞状细胞直肠癌；或其他已知HPV+癌症的局部晚期或转移性实体瘤（例如，肺，食道）

设计：

参与者将被筛选：

• 病史
• 疾病确认（或肿瘤活检）
• 体检
• 身体扫描（CT，MRI和/或核）
• 血液检查
• 心电图（测量心脏的电活动）
• 尿液测试。

参与者将每4周在皮肤下注射PDS0101 6剂。然后，他们将每3个月接受2剂。

参与者将每2周静脉输注获得M7824。为此，将针插入静脉中。该药物在1小时内给予。

参与者将每4周在皮肤下注射NHS-IL12。

参与者将获得研究药物长达1年。他们将每2周访问NIH。他们将在研究期间重复筛选测试。

治疗结束后约28天，参与者将进行后续访问或电话。然后，他们将每3个月与他们联系1年，然后在此之后的余生中每6个月与他们联系。

宫颈癌患有先前的骨盆辐射和增强近距离放射治疗的患者将被招募，以评估有效性的安全性和初步证据...

背景：

• 通过标准疗法，转移或耐火/复发性HPV相关的恶性肿瘤（颈，口咽癌等）的损害不佳。对这些肿瘤的主动治疗无需满足。
• 根据RECIST 1.1或IRECIST，HPV相关恶性肿瘤患者中有43例（34.9％）HPV患者的43例（34.9％）患者中有43例（34.9％）患者中有15例（NCT02517398）的I期试验中，有15例（NCT02517398）中有15例。
• 尽管使用M7824观察到的应答率似乎仅比单一药物PD-1抑制剂（15-20％）高，但大多数这些疾病患者似乎仍然没有从免疫疗法中受益。

• 临床前研究表明，多种免疫疗法剂的结合使用可能提高了抗肿瘤功效。

  • 具体而言，临床前研究表明，三种免疫疗法药物（1）针对HPV阳性癌症的治疗疫苗（PDS0101），（2）双功能融合蛋白靶向PD-L1和TGF Beta（M7824），以及（3）A与这些药物的任何单一或双重组合相比，肿瘤靶向免疫细胞因子（NHS-IL12）产生的抗肿瘤活性更大。

目标：

- 根据（1）针对HPV阳性癌症（PDS0101）的治疗疫苗（PDS0101），（2）肿瘤靶向的免疫细胞因子（NHS-IL12）和（NHS-IL12）和（NHS-IL12）和（NHS-IL12）和（3）靶向PD-L1和TGF Beta（M7824）的双功能融合蛋白在具有检查点幼稚的HPV相关恶性肿瘤的受试者中。

合格：

• 年龄> = 18岁。

• 具有细胞学或组织学确认的局部晚期或转移性HPV相关的恶性肿瘤的受试者：

  • 宫颈癌；
  • P16+口咽癌；
  • 肛门癌；
  • 外阴，阴道，阴茎和鳞状细胞直肠癌；
  • 其他已知HPV+的其他局部晚期或转移性实体瘤（例如肺，食道）。
• 除非患者在提供适当的咨询后拒绝标准治疗，否则需要先进的一线系统治疗。
• 受试者必须患有可测量的疾病。

设计：

• 这是联合免疫疗法的I/II期试验。
• 该试验将使用Simon最佳两阶段设计进行。
• 参与者将接收HPV疫苗 + NHS-IL12 + M7824。
• 前六名参与者将用于限制剂量限制毒性（DLT），而应计的参与者只能继续对8位参与者进行检查，如果在前6名参与者中少于DLT中的前6名参与者少于2个参与者。
• 如果未接受检查点抑制剂治疗的八个参与者中有三个或更多的参与者具有客观响应，则应扩展到20名可评估参与者。
• 宫颈癌患者患有先前的骨盆辐射和增强近距离放射治疗的患者将被纳入一个单独的队列，以评估安全性和有效性的初步证据。

• 宫颈癌
• HPV癌症
• 肛门癌
• 口咽癌
• 外阴，阴道，阴茎，直肠癌

• 生物学：PDS0101
  PDS0101将在D1，D15，D29上进行管理，然后在每4周内进行促进疫苗，持续一年。皮下1.0ml（2.4mg的总肽和3毫克的R-DOTAP注射）。
• 生物学：M7824
  M7824将以每2周的1,200 mg IV（超过1小时）的平坦剂量进行给药。
• 生物学：NHS-IL12
  NHS-IL12的AS剂量将每4周以SC注入为16.8（微）G/kg。

• 实验：手臂1
  三重疗法：PDS0101 + NHS IL12 + M7824; NHS IL12的剂量水平可能会根据DLT事件而降低。 HVP疫苗和M7824的剂量水平将保持恒定。
  干预措施：

  • 生物学：PDS0101
  • 生物学：M7824
  • 生物学：NHS-IL12
• 实验：手臂2
  三重疗法：PDS0101 + NHS IL12 + M7824;如果8例患者中有3例有客观反应，则应计为首先将其扩展到8例患者，然后在ARM 1中选择的20名可评估患者。三重疗法：PDS0101 + NHSIL12 + M7824;减少剂量。
  干预措施：

  • 生物学：PDS0101
  • 生物学：M7824
  • 生物学：NHS-IL12

- 包含标准：

1. 具有细胞学或组织学确认的局部晚期或转移性HPV相关的恶性肿瘤的受试者：

   • 宫颈癌；
   • P16+口咽癌；
   • 肛门癌；
   • 外阴，阴道，阴茎和鳞状细胞直肠癌；
   • 其他已知HPV+的其他局部晚期或转移性实体瘤（例如，肺，食道）。
2. 受试者必须有可测量的疾病，根据1.1。
3. 除非参与者没有资格接受标准疗法或降低标准治疗方法，否则受试者必须接受过一线系统治疗。
4. 年龄> = 18岁。
5. ECOG性能状态<= 2。

6. 筛查中足够的血液学功能，如下：

   • 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1 x 10^9/l;
   • 血红蛋白> = 9 g/dl;
   • 血小板> = 75,000/microler。

7. 筛查时具有足够的肾功能和肝功能，如下：

   • 血清肌酐<= 1.5 x正常（ULN）或测量或计算的肌酐清除率> = 40 ml/min的肌酐水平> 1.5 x机构ULN（也可以使用GFR代替肌酐或CRCL）；
   • 胆红素<= 1.5 x ULN或在患有吉尔伯特综合征的受试者中，总胆红素<= 3.0 x ULN;
   • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）<= 2.5 x ULN，除非存在肝转移，否则值必须<= 3 x ULN）。
8. 免疫疗法对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，由于已知该试验中使用的免疫治疗剂以及其他治疗剂是致死性的，因此具有育儿潜力的女性必须同意使用高效的避孕措施（荷尔蒙或障碍物或屏障方法；禁忌;禁欲）研究进入，并在研究治疗后两个月。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，则应立即通知她的医生。
9. 只要通过定量PCR无法检测到艾滋病毒，HEP B，HEP C的血清学上阳性。 HIV阳性参与者必须在入学时每立方毫米的CD4计数> = 200个细胞，至少进行稳定的抗逆转录病毒疗法进行至少4周，并且在入学前的12个月内没有报道的机会性感染或Castleman S病。
10. 受试者理解和愿意签署书面知情同意文件的能力。

排除标准：

1. 在过去的28天内接受了先前研究药物，化学疗法，免疫疗法或任何先前的放疗（除姑息骨定向治疗）的参与者，除非研究者评估所有与残留治疗相关的毒性已经解决或最小并认为参与者否则适合入学。在确定治疗的癌症（例如乳腺癌）的情况下，帕塔西克斯可能会继续辅助荷尔蒙治疗。
2. 先前检查点抑制剂治疗引起的已知不耐受或威胁生命的副作用。
3. 在第一次药物管理前的28天内进行了重大手术（允许微创手术（例如诊断活检））。
4. 已知的活性大脑或中枢神经系统转移（距确定放射疗法或手术不到一个月），需要抗惊厥治疗（<3个月）或临床上显着的脑血管事故（<3个月）。为了获得符合条件的参与者，必须在确定治疗显示稳定的中枢神经系统疾病后至少有一个重复的中枢神经系统成像。除非出血为级<= 1，否则在基线成像上具有肿瘤内或周围出血的证据的参与者也被排除在外。
5. 孕妇被排除在这项研究之外，因为这些药物尚未在孕妇中进行测试，并且有可能产生致死性或流型牙科作用。因为在母亲接受这些免疫疗法的疗养婴儿中发生不良事件的未知风险，因此，如果母亲在该方案中接受治疗，则应停止母乳喂养。

6. 活跃的自身免疫性疾病可能会在接受免疫刺激剂时恶化，但

   • I型糖尿病，湿疹，白癜风，脱发，牛皮癣，甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进' target='_blank'>甲状腺功能亢进或其他轻度自身免疫性疾病不需要免疫抑制治疗；
   • 如果仅出于激素替代目的和剂量<= 10 mg的泼尼松或每天等效的剂量，则需要用皮质类固醇替代激素的受试者应有资格；
   • 可以通过已知的途径来施用其他条件的类固醇，导致最小的全身暴露（局部，鼻内，眼内或吸入）是可以接受的；
   • 除生理剂量的皮质类固醇（<= <=相当于泼尼松10 mg/day）或其他免疫抑制剂（例如硫唑嘌呤或环孢菌素A）的受试者（<= <= <= <= <= <= <= <= <= <= <= <= <= <= <=等同于泼尼松剂）。对于这些受试者，必须在入学率前至少1周停止这些排除的治疗方法，以供最近的短期课程使用（<= 14天），或在入学率之前至少停止使用长期使用（> 14天）。此外，在入学和研究之前，允许使用皮质类固醇作为对比度增强的预处理。
7. 患有严重发生间际慢性病或急性疾病病史的受试者，例如心脏或肺部疾病，肝病，出血性临床或近期（3个月内）临床意义的出血事件，或研究人员认为的其他疾病作为研究药物治疗的高风险。
8. 非HPV的病史相关的第二次恶性肿瘤在入学率的3年内，除了经过适当治疗或不需要有效的全身治疗的局部恶性肿瘤（例如，低风险CCL）。服用辅助荷尔蒙治疗的患者有资格进行辅助治疗的癌症（例如乳腺癌）。
9. 在入学前，将评估对单克隆抗体的已知严重超敏反应（级>/= 3 NCI-CTCAE V5）的受试者。
10. 接受先前的淋巴结疗法（例如环磷酰胺，氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨）或任何需要持续免疫抑制的器官移植。