• 确定CA-4948单一疗法的最大耐受剂量（MTD）（阶段1）[时间范围：28天]
  最高剂量的最高剂量在治疗的第一个周期中至少有6例患者的剂量限制毒性率。
• 确定CA-4948单一疗法（1阶段）的建议的2期2剂量（RP2D）[时间范围：24个月]
  RP2D将由临床安全委员会（CSC）与赞助商合作确定，考虑到试验人群中安全性，耐受性，生物活性，药代动力学和初步疗效的所有方面。 RP2D的目的是提供剂量和时间表，以最大程度地利用临床利益的机会，同时最大程度地减少毒性风险。
• 确定CA-4948的最大耐受剂量（MTD）与Azacitidine（阶段1B）[时间范围：28天]结合使用
  最高剂量的最高剂量在治疗的第一个周期中至少有6例患者的剂量限制毒性率。
• 确定CA-4948的建议的2阶段2剂量（RP2D）与Azacitidine结合使用（第1B期）[时间范围：24个月]
  RP2D将由临床安全委员会（CSC）与赞助商合作确定，考虑到试验人群中安全性，耐受性，生物活性，药代动力学和初步疗效的所有方面。 RP2D的目的是提供剂量和时间表，以最大程度地利用临床利益的机会，同时最大程度地减少毒性风险。
• 确定CA-4948的最大耐受剂量（MTD）与Venetoclax（阶段1B）结合[时间范围：28天]
  最高剂量的最高剂量在治疗的第一个周期中至少有6例患者的剂量限制毒性率。
• 确定CA-4948的推荐阶段2剂量（RP2D）与Venetoclax（阶段1B）联合使用[时间范围：24个月]
  RP2D将由临床安全委员会（CSC）与赞助商合作确定，考虑到试验人群中安全性，耐受性，生物活性，药代动力学和初步疗效的所有方面。 RP2D的目的是提供剂量和时间表，以最大程度地利用临床利益的机会，同时最大程度地减少毒性风险。
• 评估完全响应（阶段2A）[时间范围：24个月]
  临床反应：将遵循Simon 2阶段设计，以确定是否需要进一步评估。
• 评估响应持续时间（2A阶段）[时间范围：24个月]
  临床反应：将遵循Simon 2阶段设计，以确定是否需要进一步评估。
• 评估安全性（第2A阶段）[时间范围：24个月]
  临床安全评估包括不良事件的频率（AES）

• 确定最大耐受剂量（MTD）[时间范围：28天]
  最高剂量的最高剂量在治疗的第一个周期中至少有6例患者的剂量限制毒性率。
• 确定建议的2阶段剂量（RP2D）[时间范围：12个月]
  RP2D将由临床安全委员会（CSC）与赞助商合作确定，考虑到试验人群中安全性，耐受性，生物活性，药代动力学和初步疗效的所有方面。 RP2D的目的是提供剂量和时间表，以最大程度地利用临床利益的机会，同时最大程度地减少毒性风险。

• 表征通过CMAX（阶段1和1B）测量的CA-4948的药代动力学（PK）参数[时间范围：24个月]
  最大血浆浓度（CMAX）
• 表征通过CMIN（第1阶段和1B期）测量的CA-4948的药代动力学（PK）参数[时间范围：24个月]
  槽血浆浓度（CMIN）
• 表征由Tmax（阶段1和1B）测量的CA-4948的药代动力学（PK）参数[时间范围：24个月]
  最大血浆浓度的时间
• 为了表征通过在等离子体浓度与时间曲线（AUC）[0-24] [0-24]（阶段1和1B）下测量的CA-4948的药代动力学（PK）参数[时间框架：24个月]
  血浆浓度时间曲线从0到24小时
• 表征由AUC [INF]（阶段1和1B）测量的CA-4948的药代动力学（PK）参数[时间范围：12个月]
  血浆浓度时间曲线从0到无穷大
• 表征由T 1/2（阶段1和1B）测量的CA-4948的药代动力学（PK）参数[时间范围：24个月]
  血浆终端消除半衰期（T 1/2）
• 评估总体响应率（ORR）（第1阶段和1B）[时间范围：24个月]
  通过临床反应评估

• 表征由CMAX测量的CA-4948的药代动力学（PK）参数[时间范围：12个月]
  最大血浆浓度（CMAX）
• 表征CMIN测量的CA-4948的药代动力学（PK）参数[时间范围：12个月]
  槽血浆浓度（CMIN）
• 表征由TMAX测量的CA-4948的药代动力学（PK）参数[时间范围：12个月]
  最大血浆浓度的时间
• 为了表征通过面积与等离子浓度与时间曲线（AUC）在面积测量的CA-4948的药代动力学（PK）参数（AUC）[0-24] [时间框架：12个月]
  血浆浓度时间曲线从0到24小时
• 表征由AUC [INF] [时间范围：12个月]测得的CA-4948的药代动力学（PK）参数
  血浆浓度时间曲线从0到无穷大
• 表征由T 1/2测量的CA-4948的药代动力学（PK）参数[时间范围：12个月]
  血浆终端消除半衰期（T 1/2）

该研究第1阶段的主要目的是确定最大耐受剂量（MTD），并建议使用AML，中级高风险，高风险MDS的CA-4948阶段2剂量（RP2D）进行CA-4948的单一疗法。耐受性，剂量限制毒性（DLTS）和药代动力学（PK）/药效学（PD）发现。

该研究的第1阶段的主要目标是在幼稚的AML或HRMDS患者中与AZACITIDINE（AZA）结合确定CA 4948的MTD和RP2D，或与重生/顽固（R/ R/ R/ R/ R/ r）结合使用的幼稚患者或与Venetoclax（VEN）结合使用。一线治疗后，AML或高风险骨髓发育异常综合征（HRMDS）的患者根据安全性和耐受性，DLTS和PK和药物动力学发现而为天真。

研究的2A期2A的主要目标（CA-4948单一疗法扩展）是评估R/R FLT-3 AML，R/R AML FLT3-WildType（WT）和R/R HRMD并评估耐受性和长期安全性。

CA-4948被配制为片剂，用于每天两次口服。每个治疗周期的长度为28天，在没有毒性的情况下重复。耐受CA-4948的患者可能会继续接受CA-4948，直到疾病的进展，无法忍受的毒性，退出试验或研究终止。

CA-4948的起始剂量水平将为200 mg每天两次（BID），该剂量被确定为安全，能够达到相关的药物暴露水平，并在一项正在进行的研究中证明了生物学活性和临床功效的迹象（研究CA-- 4948-101）。对于第1阶段，CA-4948每天服用28天周期的28天。对于1B期，CA-4948每天将28天周期的21天服用。

Venetoclax每天同时以100 mg口服（第1天）以100 mg口服（第1天）给药，而28天周期的21天，速度超过3天至400毫克。第二和随后的周期从目标剂量水平开始。

azacitidine 75 mg/m2静脉（IV）或皮下（SC）将以28周期的7剂（例如，连续7剂或分裂剂量在周末休息5-2），从第1天开始，并按照一致，并根据一致。本地处方信息。

在1/1B阶段队列中的每个阶段中，三名患有AML或MD的患者将以指定剂量招募。如果前3名患者在第一个周期中没有经历DLT，则可以将患者纳入下一个更高剂量水平。如果前3名患者患有DLT，则可以增加3例患者的剂量水平。如果在前六名患者中有2个或3例DLT经历DLT，则将被视为高于MTD的DLT率（> 33％），并且额外的入学率将在较低的剂量水平下进行。除非不良反应与疾病明显且仅相关，否则导致剂量降低或中断的任何不良反应都被认为是DLT。

RP2D将由临床安全委员会（CSC）与赞助商合作确定，考虑到试验人群中安全性，耐受性，生物活性，药代动力学和初步疗效的所有方面。 RP2D的目的是提供剂量和时间表，以最大程度地利用临床利益的机会，同时最大程度地减少毒性风险。 RP2D可能低于MTD。 CSC可以要求在任何先前探索的剂量水平上入学更多患者，以进行适当的RP2D或MTD测定。

一旦已经确定了1阶段剂量升级阶段的RP2D，扩展阶段将开始。将有4个队列，并根据基线疾病分配患者：

• 队列1：R/R AML，FLT3-ITD突变体AML患者至少1至3个预处理，包括FLT3抑制剂
• 队列2：R/R AML与FLT3 wt，失败1到3个预处理后。所需的酶子体突变表达的富集
• 队列3：r/r hrmds具有剪接体突变（SF3B1，U2AF1，SRSF2，ZRSR2），对HMA的耐药/难治性；不符合强化化疗的资格；最大3次预处理
• 队列4：无剪接体突变的R/R HRMD；抗r/r对HMA的抗性/难治性；不符合强化化疗的资格；最大3次预处理

• 急性脊髓性白血病
• 骨髓增生异常综合症

• 药物：CA-4948
  CA-4948是在连续28天周期中以口服给药的片剂配制的。 CA-4948是白介素-1受体相关激酶4（IRAK4），IRAK4激酶的新型小分子抑制剂，在收费类受体（TLR）和白介素-1受体（IL-1R）信号通路和这些中起着至关重要的作用在非淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤和AML/MDS恶性肿瘤中，途径经常失调。
• 药物：偶氮丁丁
  阿扎西丁是一种化学疗法药物。阿扎西替丁75 mg/m2静脉内（IV）或皮下（SC）将在28天的周期中以7剂的身份施用。
• 药物：venetoclax
  Ventoclax是B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂。 Venetoclax每天同时以100 mg口服（第1天）以100 mg口服（第1天）给药，而28天周期的21天，速度超过3天至400毫克。第二和随后的周期从目标剂量水平开始。
• 药物：CA-4948
  CA-4948被公式为28天周期的21天（第1-21天）的口服给药片剂。

• 实验：CA-4948剂量升级
  患者每天接受CA-4948单药治疗。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。
  干预：药物：CA-4948
• 实验：CA-4948剂量升级 + Azacitidine
  CA-4948的起始剂量水平将为200 mg竞标21天（第1-21天），为28天周期。预期的CA-4948剂量将为200、300、400毫克。 azacitidine 75 mg/m2静脉（IV）或皮下（SC）将在28天周期中以7剂的身份施用（例如，连续7剂剂量或分裂剂量，周末休息5-2，从第1天开始）
  干预措施：

  • 药物：偶氮丁丁
  • 药物：CA-4948
• 实验：CA-4948剂量升级 + venetoclax
  CA-4948的起始剂量水平为28天周期的21天竞标。预期的CA-4948剂量将200、300、400毫克出价。 Venetoclax每天同时以100 mg口服（第1天）以100 mg口服（第1天）给药，而28天周期的21天，速度超过3天至400毫克。第二和随后的周期从目标剂量水平开始。
  干预措施：

  • 药物：venetoclax
  • 药物：CA-4948
• 实验：CA-4948单一治疗剂量扩展
  一旦已经确定了1阶段剂量升级阶段的RP2D，扩展阶段将开始。将有4个队列，并根据基线疾病分配患者。
  干预：药物：CA-4948

纳入标准：

1. 男性和女性≥18岁
2. 预期寿命至少3个月
3. 东部合作肿瘤学集团（ECOG）的性能状态≤2

4. 基于细胞形态的确认诊断具有以下特征的MDS或AML。

   第1阶段剂量升级（单一疗法）

   •在至少1种标准治疗失败后（可能包括化学疗法，再诱导疗法或干细胞移植）后，AML（初级或次要）（包括治疗相关）。

   或者

   •在至少2至3个周期的高甲基化剂（HMA）或早期进展的证据之后，被视为抗性/难治性的高风险R/R MD

   阶段1B（组合疗法）双臂：CA-4948 + AZA

   患者：

   • 国际预后评分系统 - 修订（IPSS-R）高风险，高风险骨髓增生综合征（HRMD）
   • HMA和Ventoclax幼稚，没有资格进行强化化疗

   双臂：CA-4948 + venetoclax

   患者：

   • R/R AML或HRMD，一线治疗后
   • 威尼斯氏菌幼稚

   第2A期剂量扩张（单一疗法）

   患者：

   • R/R AML，FLT3-ITD突变体AML患者至少失败1和最大3个预处理，包括FLT3抑制剂FLT3抑制剂
   • 在1到3个预处理失败后，带有FLT3 WT的R/R AML。剪接突变表达的所需富集（SF3B1，U2AF1，SRSF2，ZRSR1）
   • SF3B1和U2AF1的夹层突变的R/R HRMD仅抗HMA；不符合强化化疗的资格。最大3次预处理
   • R/R HRMD没有SF3B1或U2AF1SPLICEOMES突变（可以具有SRSF2或ZRSR2突变）；抗r/r对HMA的抗性/难治性；不符合强化化疗的资格，最大3次预处理
5. 筛选时可接受的器官功能
6. 吞咽和保留口服药物的能力
7. 生育潜力女性的血清妊娠测试阴性
8. 有生育潜力的妇女和与生育潜力的女性合作的男性必须同意在研究期间使用高效的避孕方法，以及最后一次剂量CA-4948之后的90天
9. 愿意并且能够提供书面知情同意并遵守审判的要求
10. 能够进行连环骨髓采样和外周血采样

排除标准：

1. 被诊断为急性临时细胞白血病（APL，M3）
2. 已知活跃的中枢神经系统（CNS）白血病
3. 同种异体造血干细胞移植（Allo-HSCT）在首次剂量CA-4948的60天内或临床上具有重要意义的移植物抗宿主病（GVHD），需要在开始CA-4948的开始之前继续滴定免疫抑制药物
4. 慢性髓样白血病（CML）
5. 在CA-4948开始前14天内，任何先前的全身性抗癌治疗，例如化学疗法，免疫调节药物治疗等。允许皮肤癌的局部辐射或手术切除。
6. 在28天或5个半衰期内使用任何调查剂，以较短者为准。
7. 先前的抗癌治疗引起的急性或慢性毒性，除了在CA-4948开始之前7天内未能解决的脱发脱发尚未解决。
8. 对CA-4948配方的任何组成部分的已知过敏或超敏反应
9. 从CA-4948开始开始，进行诊断手术以外的大手术，除了28天；较小的手术<CA-4948开始时<14天
10. 如每个标签所述（仅1B阶段），已知对偶氮丁胺或甘露醇的已知超敏反应
11. 活跃晚期恶性实体瘤的患者
12. 已知是人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性或患有与免疫缺陷综合征相关疾病的阳性
13. 乙型肝炎病毒（HBV）DNA阳性或丙型肝炎病毒（HCV）感染<6个月前CA-4948，除非病毒载量无法检测到，或者患有肝硬化的HCV
14. 不受控制或严重的心血管疾病
15. 胃肠道疾病或疾病可能会干扰CA-4948的吞咽，口服吸收或耐受性
16. 除非有明确治疗的治疗意图，否则其他侵入性恶性肿瘤的病史
17. 怀孕或哺乳女性
18. 不受控制的全身真菌，细菌，病毒或其他感染
19. 任何其他严重，急性或慢性医学，精神病或社会状况或实验室异常，可能会增加试验的风险或CA-4948政府

• 确定CA-4948单一疗法的最大耐受剂量（MTD）（阶段1）[时间范围：28天]
  最高剂量的最高剂量在治疗的第一个周期中至少有6例患者的剂量限制毒性率。
• 确定CA-4948单一疗法（1阶段）的建议的2期2剂量（RP2D）[时间范围：24个月]
  RP2D将由临床安全委员会（CSC）与赞助商合作确定，考虑到试验人群中安全性，耐受性，生物活性，药代动力学和初步疗效的所有方面。 RP2D的目的是提供剂量和时间表，以最大程度地利用临床利益的机会，同时最大程度地减少毒性风险。
• 确定CA-4948的最大耐受剂量（MTD）与Azacitidine（阶段1B）[时间范围：28天]结合使用
  最高剂量的最高剂量在治疗的第一个周期中至少有6例患者的剂量限制毒性率。
• 确定CA-4948的建议的2阶段2剂量（RP2D）与Azacitidine结合使用（第1B期）[时间范围：24个月]
  RP2D将由临床安全委员会（CSC）与赞助商合作确定，考虑到试验人群中安全性，耐受性，生物活性，药代动力学和初步疗效的所有方面。 RP2D的目的是提供剂量和时间表，以最大程度地利用临床利益的机会，同时最大程度地减少毒性风险。
• 确定CA-4948的最大耐受剂量（MTD）与Venetoclax（阶段1B）结合[时间范围：28天]
  最高剂量的最高剂量在治疗的第一个周期中至少有6例患者的剂量限制毒性率。
• 确定CA-4948的推荐阶段2剂量（RP2D）与Venetoclax（阶段1B）联合使用[时间范围：24个月]
  RP2D将由临床安全委员会（CSC）与赞助商合作确定，考虑到试验人群中安全性，耐受性，生物活性，药代动力学和初步疗效的所有方面。 RP2D的目的是提供剂量和时间表，以最大程度地利用临床利益的机会，同时最大程度地减少毒性风险。
• 评估完全响应（阶段2A）[时间范围：24个月]
  临床反应：将遵循Simon 2阶段设计，以确定是否需要进一步评估。
• 评估响应持续时间（2A阶段）[时间范围：24个月]
  临床反应：将遵循Simon 2阶段设计，以确定是否需要进一步评估。
• 评估安全性（第2A阶段）[时间范围：24个月]
  临床安全评估包括不良事件的频率（AES）

• 确定最大耐受剂量（MTD）[时间范围：28天]
  最高剂量的最高剂量在治疗的第一个周期中至少有6例患者的剂量限制毒性率。
• 确定建议的2阶段剂量（RP2D）[时间范围：12个月]
  RP2D将由临床安全委员会（CSC）与赞助商合作确定，考虑到试验人群中安全性，耐受性，生物活性，药代动力学和初步疗效的所有方面。 RP2D的目的是提供剂量和时间表，以最大程度地利用临床利益的机会，同时最大程度地减少毒性风险。

• 表征通过CMAX（阶段1和1B）测量的CA-4948的药代动力学（PK）参数[时间范围：24个月]
  最大血浆浓度（CMAX）
• 表征通过CMIN（第1阶段和1B期）测量的CA-4948的药代动力学（PK）参数[时间范围：24个月]
  槽血浆浓度（CMIN）
• 表征由Tmax（阶段1和1B）测量的CA-4948的药代动力学（PK）参数[时间范围：24个月]
  最大血浆浓度的时间
• 为了表征通过在等离子体浓度与时间曲线（AUC）[0-24] [0-24]（阶段1和1B）下测量的CA-4948的药代动力学（PK）参数[时间框架：24个月]
  血浆浓度时间曲线从0到24小时
• 表征由AUC [INF]（阶段1和1B）测量的CA-4948的药代动力学（PK）参数[时间范围：12个月]
  血浆浓度时间曲线从0到无穷大
• 表征由T 1/2（阶段1和1B）测量的CA-4948的药代动力学（PK）参数[时间范围：24个月]
  血浆终端消除半衰期（T 1/2）
• 评估总体响应率（ORR）（第1阶段和1B）[时间范围：24个月]
  通过临床反应评估

• 表征由CMAX测量的CA-4948的药代动力学（PK）参数[时间范围：12个月]
  最大血浆浓度（CMAX）
• 表征CMIN测量的CA-4948的药代动力学（PK）参数[时间范围：12个月]
  槽血浆浓度（CMIN）
• 表征由TMAX测量的CA-4948的药代动力学（PK）参数[时间范围：12个月]
  最大血浆浓度的时间
• 为了表征通过面积与等离子浓度与时间曲线（AUC）在面积测量的CA-4948的药代动力学（PK）参数（AUC）[0-24] [时间框架：12个月]
  血浆浓度时间曲线从0到24小时
• 表征由AUC [INF] [时间范围：12个月]测得的CA-4948的药代动力学（PK）参数
  血浆浓度时间曲线从0到无穷大
• 表征由T 1/2测量的CA-4948的药代动力学（PK）参数[时间范围：12个月]
  血浆终端消除半衰期（T 1/2）

该研究第1阶段的主要目的是确定最大耐受剂量（MTD），并建议使用AML，中级高风险，高风险MDS的CA-4948阶段2剂量（RP2D）进行CA-4948的单一疗法。耐受性，剂量限制毒性（DLTS）和药代动力学（PK）/药效学（PD）发现。

该研究的第1阶段的主要目标是在幼稚的AML或HRMDS患者中与AZACITIDINE（AZA）结合确定CA 4948的MTD和RP2D，或与重生/顽固（R/ R/ R/ R/ R/ r）结合使用的幼稚患者或与Venetoclax（VEN）结合使用。一线治疗后，AML或高风险骨髓发育异常综合征（HRMDS）的患者根据安全性和耐受性，DLTS和PK和药物动力学发现而为天真。

研究的2A期2A的主要目标（CA-4948单一疗法扩展）是评估R/R FLT-3 AML，R/R AML FLT3-WildType（WT）和R/R HRMD并评估耐受性和长期安全性。

CA-4948被配制为片剂，用于每天两次口服。每个治疗周期的长度为28天，在没有毒性的情况下重复。耐受CA-4948的患者可能会继续接受CA-4948，直到疾病的进展，无法忍受的毒性，退出试验或研究终止。

CA-4948的起始剂量水平将为200 mg每天两次（BID），该剂量被确定为安全，能够达到相关的药物暴露水平，并在一项正在进行的研究中证明了生物学活性和临床功效的迹象（研究CA-- 4948-101）。对于第1阶段，CA-4948每天服用28天周期的28天。对于1B期，CA-4948每天将28天周期的21天服用。

Venetoclax每天同时以100 mg口服（第1天）以100 mg口服（第1天）给药，而28天周期的21天，速度超过3天至400毫克。第二和随后的周期从目标剂量水平开始。

azacitidine 75 mg/m2静脉（IV）或皮下（SC）将以28周期的7剂（例如，连续7剂或分裂剂量在周末休息5-2），从第1天开始，并按照一致，并根据一致。本地处方信息。

在1/1B阶段队列中的每个阶段中，三名患有AML或MD的患者将以指定剂量招募。如果前3名患者在第一个周期中没有经历DLT，则可以将患者纳入下一个更高剂量水平。如果前3名患者患有DLT，则可以增加3例患者的剂量水平。如果在前六名患者中有2个或3例DLT经历DLT，则将被视为高于MTD的DLT率（> 33％），并且额外的入学率将在较低的剂量水平下进行。除非不良反应与疾病明显且仅相关，否则导致剂量降低或中断的任何不良反应都被认为是DLT。

RP2D将由临床安全委员会（CSC）与赞助商合作确定，考虑到试验人群中安全性，耐受性，生物活性，药代动力学和初步疗效的所有方面。 RP2D的目的是提供剂量和时间表，以最大程度地利用临床利益的机会，同时最大程度地减少毒性风险。 RP2D可能低于MTD。 CSC可以要求在任何先前探索的剂量水平上入学更多患者，以进行适当的RP2D或MTD测定。

一旦已经确定了1阶段剂量升级阶段的RP2D，扩展阶段将开始。将有4个队列，并根据基线疾病分配患者：

• 队列1：R/R AML，FLT3-ITD突变体AML患者至少1至3个预处理，包括FLT3抑制剂
• 队列2：R/R AML与FLT3 wt，失败1到3个预处理后。所需的酶子体突变表达的富集
• 队列3：r/r hrmds具有剪接体突变（SF3B1，U2AF1，SRSF2，ZRSR2），对HMA的耐药/难治性；不符合强化化疗的资格；最大3次预处理
• 队列4：无剪接体突变的R/R HRMD；抗r/r对HMA的抗性/难治性；不符合强化化疗的资格；最大3次预处理

• 急性脊髓性白血病
• 骨髓增生异常综合症

• 药物：CA-4948
  CA-4948是在连续28天周期中以口服给药的片剂配制的。 CA-4948是白介素-1受体相关激酶4（IRAK4），IRAK4激酶的新型小分子抑制剂，在收费类受体（TLR）和白介素-1受体（IL-1R）信号通路和这些中起着至关重要的作用在非淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤和AML/MDS恶性肿瘤中，途径经常失调。
• 药物：偶氮丁丁
  阿扎西丁是一种化学疗法药物。阿扎西替丁75 mg/m2静脉内（IV）或皮下（SC）将在28天的周期中以7剂的身份施用。
• 药物：venetoclax
  Ventoclax是B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂。 Venetoclax每天同时以100 mg口服（第1天）以100 mg口服（第1天）给药，而28天周期的21天，速度超过3天至400毫克。第二和随后的周期从目标剂量水平开始。
• 药物：CA-4948
  CA-4948被公式为28天周期的21天（第1-21天）的口服给药片剂。

• 实验：CA-4948剂量升级
  患者每天接受CA-4948单药治疗。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。
  干预：药物：CA-4948
• 实验：CA-4948剂量升级 + Azacitidine
  CA-4948的起始剂量水平将为200 mg竞标21天（第1-21天），为28天周期。预期的CA-4948剂量将为200、300、400毫克。 azacitidine 75 mg/m2静脉（IV）或皮下（SC）将在28天周期中以7剂的身份施用（例如，连续7剂剂量或分裂剂量，周末休息5-2，从第1天开始）
  干预措施：

  • 药物：偶氮丁丁
  • 药物：CA-4948
• 实验：CA-4948剂量升级 + venetoclax
  CA-4948的起始剂量水平为28天周期的21天竞标。预期的CA-4948剂量将200、300、400毫克出价。 Venetoclax每天同时以100 mg口服（第1天）以100 mg口服（第1天）给药，而28天周期的21天，速度超过3天至400毫克。第二和随后的周期从目标剂量水平开始。
  干预措施：

  • 药物：venetoclax
  • 药物：CA-4948
• 实验：CA-4948单一治疗剂量扩展
  一旦已经确定了1阶段剂量升级阶段的RP2D，扩展阶段将开始。将有4个队列，并根据基线疾病分配患者。
  干预：药物：CA-4948

纳入标准：

1. 男性和女性≥18岁
2. 预期寿命至少3个月
3. 东部合作肿瘤学集团（ECOG）的性能状态≤2

4. 基于细胞形态的确认诊断具有以下特征的MDS或AML。

   第1阶段剂量升级（单一疗法）

   •在至少1种标准治疗失败后（可能包括化学疗法，再诱导疗法或干细胞移植）后，AML（初级或次要）（包括治疗相关）。

   或者

   •在至少2至3个周期的高甲基化剂（HMA）或早期进展的证据之后，被视为抗性/难治性的高风险R/R MD

   阶段1B（组合疗法）双臂：CA-4948 + AZA

   患者：

   • 国际预后评分系统 - 修订（IPSS-R）高风险，高风险骨髓增生综合征（HRMD）
   • HMA和Ventoclax幼稚，没有资格进行强化化疗

   双臂：CA-4948 + venetoclax

   患者：

   • R/R AML或HRMD，一线治疗后
   • 威尼斯氏菌幼稚

   第2A期剂量扩张（单一疗法）

   患者：

   • R/R AML，FLT3-ITD突变体AML患者至少失败1和最大3个预处理，包括FLT3抑制剂FLT3抑制剂
   • 在1到3个预处理失败后，带有FLT3 WT的R/R AML。剪接突变表达的所需富集（SF3B1，U2AF1，SRSF2，ZRSR1）
   • SF3B1和U2AF1的夹层突变的R/R HRMD仅抗HMA；不符合强化化疗的资格。最大3次预处理
   • R/R HRMD没有SF3B1或U2AF1SPLICEOMES突变（可以具有SRSF2或ZRSR2突变）；抗r/r对HMA的抗性/难治性；不符合强化化疗的资格，最大3次预处理
5. 筛选时可接受的器官功能
6. 吞咽和保留口服药物的能力
7. 生育潜力女性的血清妊娠测试阴性
8. 有生育潜力的妇女和与生育潜力的女性合作的男性必须同意在研究期间使用高效的避孕方法，以及最后一次剂量CA-4948之后的90天
9. 愿意并且能够提供书面知情同意并遵守审判的要求
10. 能够进行连环骨髓采样和外周血采样

排除标准：

1. 被诊断为急性临时细胞白血病（APL，M3）
2. 已知活跃的中枢神经系统（CNS）白血病
3. 同种异体造血干细胞移植（Allo-HSCT）在首次剂量CA-4948的60天内或临床上具有重要意义的移植物抗宿主病（GVHD），需要在开始CA-4948的开始之前继续滴定免疫抑制药物
4. 慢性髓样白血病（CML）
5. 在CA-4948开始前14天内，任何先前的全身性抗癌治疗，例如化学疗法，免疫调节药物治疗等。允许皮肤癌的局部辐射或手术切除。
6. 在28天或5个半衰期内使用任何调查剂，以较短者为准。
7. 先前的抗癌治疗引起的急性或慢性毒性，除了在CA-4948开始之前7天内未能解决的脱发脱发尚未解决。
8. 对CA-4948配方的任何组成部分的已知过敏或超敏反应
9. 从CA-4948开始开始，进行诊断手术以外的大手术，除了28天；较小的手术<CA-4948开始时<14天
10. 如每个标签所述（仅1B阶段），已知对偶氮丁胺或甘露醇的已知超敏反应
11. 活跃晚期恶性实体瘤的患者
12. 已知是人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性或患有与免疫缺陷综合征相关疾病的阳性
13. 乙型肝炎病毒（HBV）DNA阳性或丙型肝炎病毒（HCV）感染<6个月前CA-4948，除非病毒载量无法检测到，或者患有肝硬化的HCV
14. 不受控制或严重的心血管疾病
15. 胃肠道疾病或疾病可能会干扰CA-4948的吞咽，口服吸收或耐受性
16. 除非有明确治疗的治疗意图，否则其他侵入性恶性肿瘤的病史
17. 怀孕或哺乳女性
18. 不受控制的全身真菌，细菌，病毒或其他感染
19. 任何其他严重，急性或慢性医学，精神病或社会状况或实验室异常，可能会增加试验的风险或CA-4948政府