• 进行共济失调的评估和评级[时间范围：12个月]
  共济失调（SARA）评分的评估和评分比较比较前，期间和治疗后评估的比例。萨拉（Sara
• 心脏壁厚（以毫米为单位）[时间范围：12个月]
  通过标准回声心脏摄影测量的心脏壁厚（以毫米为单位）
• Frataxin测量[时间范围：12个月]
  外周血单核细胞中的Frataxin蛋白含量
• 短形式36年级的生活质量[时间范围：12个月]
  QOL的变化是通过在研究期间用世界卫生组织残疾评估附表2.0（WHO-DAS 2.0）衡量的简短表格36（SF36）量表和残疾的变化。这两个工具均以0-100的比例分级，其中100个最佳，0是最差的。

• 效力的其他措施1 [时间范围：12个月]
  SARA分数变化比较治疗前，期间和治疗后评估
• 效力的其他措施2 [时间范围：12个月]
  心脏壁厚度通过回声心脏图
• 效力的其他措施3 [时间范围：12个月]
  外周血单核细胞中的Frataxin含量
• 效力的其他措施4 [时间范围：12个月]
  研究期间的质量和残疾措施的变化

Friedreich共济失调是一种罕见的进行性神经退行性疾病，在儿童期或青春期晚期出现，目前尚无治疗。该疾病是由FRATAXIN的缺陷合成（一种由FXN基因合成的线粒体蛋白）引起的。超过95％的患者携带纯合内含子GAA扩展，损害FXN基因转录和翻译。大多数FRDA患者的基因组中完整的阅读框架的持久性为靶向FXN基因转录和mRNA翻译以增加内源性Frataxin水平并平衡Frataxin缺乏症的复杂代谢后果的治疗尝试开辟了道路。该疾病的特征是涉及运动配位（共济失调），心脏功能和结构（肥大性心脏病），运动能力（有氧运动能力降低的生物能力），内分泌功能（糖尿病）视觉和听觉功能（光学和听力损失和听觉损失以及听觉损失和听觉损失和听觉功能）的无情进展。 ）。

通过筛选一个由853种FDA批准的药物的文库，我们发现了一些能够在体外上调Frataxin的药物。其中，我们选择并专注于Etravirine的总体安全性。在Friedreich共济失调（FRDA）衍生的细胞中，我们发现Etravirine上调成熟的Frataxin蛋白，增强了刺激酶的活性，并赋予对氧化应激的耐药性。伊特拉维林（Etravirine）似乎通过涉及frataxin mRNA对重多肌瘤的重新分布的作用机理上调，从而增强了Frataxin mRNA翻译。此外，我们与伦敦布鲁内尔大学的马克·波克（Mark Pook）博士合作，我们获得了证据表明，伊特拉维林（Etravirine）能够在心脏和YG8小鼠的骨骼肌中上调frataxin蛋白，并用etravirine口服5天（未发表）（未发表）。

etravirine是一种充当非核苷逆转录酶抑制剂的日二酰二酰亚胺。它在2008年获得了FDA（Tradename Intelence）的批准，用于治疗受HIV影响的患者，这些患者对其他药物有抗性。在2018年，该标签被扩展到包括2岁及以上的患者。 FDA标签没有报告禁忌症。 Etravirine用片剂口服。

初步结果

在与伦敦布鲁内尔大学的马克·库克（Mark Pook）博士合作，我们测试了埃特拉维林（Etravirine）是否能够上调YG8小鼠组织中的Frataxin蛋白。用etravirine（10 mg/kg）口服5天的5天YG8小鼠，并用媒介物将5天的YG8小鼠剂量给5天。最后给药后四小时，所有小鼠被处死，并从组织中制备蛋白质提取物。 SDS-PAGE随后进行免疫印迹表明，与媒介物剂量的小鼠相比，心脏和etravirine剂量小鼠的心脏和骨骼肌肉中的杂素蛋白显着增加。

具体目标

由于其能够上调FA患者衍生细胞中的Frataxin蛋白和挽救表型缺陷的能力，并且由于其安全性和在儿童中的批准使用，因此Etravirine代表了FA的吸引人的潜在治疗方法。因此，该研究的目的将评估埃特拉维林在少数年轻的FA患者中的安全性和功效。

实验计划研究设计。这项研究将是一项随机开放标签2期临床试验，以研究etravirine在FA患者中的安全性和功效。

研究人群。我们旨在招募30名FA患者，年龄在6个月内为10至40岁。将通过患者的协会以及目前在MEDEA现场遵循的FA患者（目前有50名受试者）在FA患者中进行广告进行招生。将在Martinuzzi博士处于活动状态的第三纪念医院环境中进行筛查和评估。每次访问时给患者的处方处方后，将在家进行治疗。

研究干预。招募的受试者将通过计算机生成的随机序列随机1：1与两种剂量方案中的任何一个：Etravirine Oralline 200 mg/day（100 mg CPR x 2，早晨和晚上）持续4个月或Etravirine 400 mg/day（一个200毫克CPR X 2早上和晚上）持续4个月。仅在4个月的预处理期之前和T0评估访问后才开始治疗。

提款标准。不遵守研究后续访问或治疗方案。被认为与药物治疗有关的SUSAR（怀疑意外的严重不良反应）的发生。

停止规则。整个研究将被中断：1）当第三个SUSAR发生在不同的患者中时。 2）在两名不同患者中发生同一SUSAR。 3）发生第一个严重的不良事件后，判断与研究药物有关，该事件危害了患者的生命或造成永久性损害。 4）将第三名患者排除在试验之外。

端点

1. 安全。血液化学参数（血细胞计数，血糖，BUN，肌酐，AST，AST，ALT，YGT，铁蛋白，肌钙蛋白）将在治疗开始前4个月（t0）开始前4个月（t -4）。 2个月后，在治疗结束时（T4）和治疗终止后4个月（T8）。在注册和每次随访时，将完成包括重要参数评估和皮肤皮疹检查的物理评估。一份详细的问卷列出了与Etravirine相关的所有已知不良事件，将分配给所有患者，并在每次随访时进行审查。任何其他AE都将被注册，无论其可能与治疗的联系可能不管。
2. 功效主要终点。该研究的主要终点将是参与者在按周期测量计的标准化增量运动测试中实现的峰值有氧能力（VO2峰）的变化。通过重量归一化的峰值VO2是有氧能力的非常稳定的客观量度。 FA与标准化运动测试测量的有氧健身相关（少50-60％）的大幅度降低（少50-60％），其度量已被用作FA干预试验的主要终点。

次要端点。次要端点将包括：

• 该疾病的临床测量值是由共济失调评估和评级量表定量的（SARA）；萨拉（Sara）是专门针对共济失调疾病开发的最敏感的功能综合度量。
• 关键心脏参数（包括介入的间隔壁厚度，左心室壁厚，左心室射血分数，索科洛 - 莉亚指数）；心脏主要在FA中受到影响，主要显示出左心室肥厚性。心肌病是该人群生存的主要决定因素。 Sokolow-Lyon指数总结的ECG变化（∆％QRS-电压）是心室肥大的可靠指标。超声心动图可以非常精确地检测和测量心脏肥大变化的程度和严重程度；
• 其他练习指标：在增量运动测试期间耗尽时达到最大工作量（w/kg）；
• WHO-DAS 2.0是一种国际验证的广泛应用的疾病，非特异性的残疾量度，由WHO在功能和残疾的生物心理社会模型的框架内开发出来。它要求该主题在前30天在6个主要生活区域的30天遇到的任何困难方面得分。访谈格式将使用，结果将以归一化分数计算。该措施仅经过16岁以上的验证，因此仅针对16岁以上的受试者进行管理。
• 在外周血细胞中测量的Frataxin蛋白水平。 Frataxin蛋白将通过SDS-PAGE进行定量，并在外周血单核细胞中的蛋白质提取物中进行免疫印迹。同时，为了评估etravirine对frataxin mRNA翻译的影响，将在外周血单核细胞的提取物中确定frataxin mRNA在翻译活性的重度多粒子体分数中的分布。

样本量计算。考虑到主要终点，计算样本量。对照受试者的峰值的VO2显示一个值> 16.2的值重度差异为±4 ml/min/kg。在SD为±0.8的对照受试者中，峰值的工作量预计为3W/kg。在具有相似SD值的FA患者中，该参数减少了约50％。考虑到α误差为0.05，统计功率为80％，所需的参与者数量为30。

统计分析。将使用多元线性混合模型建模时间点作为重复的受试者内部因素来分析主要和次要终点。混合模型的优点是能够说明时间点之间的异质距离，缺少数据以及不平等的差异和协方差。为了说明由于患者间的变异性而导致的混杂，所有模型都将包括性别，年龄，疾病持续时间，教育年限和较小的FXN等位基因中的GAA1重复次数，作为无兴趣的协变量。当发现时间的统计学意义（p <0.05）时，将对时间点之间的成对比较进行，并校正使用Dunn-šidák校正，以跨时间对进行多个时间点的比较。

• 主动比较器：Etravirine剂量1
  ETRAVIRINE剂量每DIEM 200毫克（100+100）
  干预：药物：Etravirine片剂
• 主动比较器：Etravirine剂量2
  Etravirine剂量400毫克 / Diem（200+200）
  干预：药物：Etravirine片剂

纳入标准：

• 分子定义的FA诊断（至少一个扩展的FXN等位基因），
• 能够完成最大运动测试的能力（能够在60 rpm的情况下骑卧式锻炼测试计，至少3分钟，没有增加阻力），
• 愿意参加，如签署的同意书所示。

排除标准：

• 已知对药物制备的任何成分的已知不耐受。
• 正在研究FA正在研究的Etravirine或其他实验疗法的治疗（例如IFNY，促红细胞生成素，烟酰胺等）。
• 先前的治疗方法（如果有的话）至少在入学前4周停止。
• 严重的疾病可能会干扰药物吸收和分布（肝或肾衰竭，严重代谢不平衡），严重的心脏病

• 进行共济失调的评估和评级[时间范围：12个月]
  共济失调（SARA）评分的评估和评分比较比较前，期间和治疗后评估的比例。萨拉（Sara
• 心脏壁厚（以毫米为单位）[时间范围：12个月]
  通过标准回声心脏摄影测量的心脏壁厚（以毫米为单位）
• Frataxin测量[时间范围：12个月]
  外周血单核细胞中的Frataxin蛋白含量
• 短形式36年级的生活质量[时间范围：12个月]
  QOL的变化是通过在研究期间用世界卫生组织残疾评估附表2.0（WHO-DAS 2.0）衡量的简短表格36（SF36）量表和残疾的变化。这两个工具均以0-100的比例分级，其中100个最佳，0是最差的。

• 效力的其他措施1 [时间范围：12个月]
  SARA分数变化比较治疗前，期间和治疗后评估
• 效力的其他措施2 [时间范围：12个月]
  心脏壁厚度通过回声心脏图
• 效力的其他措施3 [时间范围：12个月]
  外周血单核细胞中的Frataxin含量
• 效力的其他措施4 [时间范围：12个月]
  研究期间的质量和残疾措施的变化

Friedreich共济失调是一种罕见的进行性神经退行性疾病，在儿童期或青春期晚期出现，目前尚无治疗。该疾病是由FRATAXIN的缺陷合成（一种由FXN基因合成的线粒体蛋白）引起的。超过95％的患者携带纯合内含子GAA扩展，损害FXN基因转录和翻译。大多数FRDA患者的基因组中完整的阅读框架的持久性为靶向FXN基因转录和mRNA翻译以增加内源性Frataxin水平并平衡Frataxin缺乏症的复杂代谢后果的治疗尝试开辟了道路。该疾病的特征是涉及运动配位（共济失调），心脏功能和结构（肥大性心脏病），运动能力（有氧运动能力降低的生物能力），内分泌功能（糖尿病）视觉和听觉功能（光学和听力损失和听觉损失以及听觉损失和听觉损失和听觉功能）的无情进展。 ）。

通过筛选一个由853种FDA批准的药物的文库，我们发现了一些能够在体外上调Frataxin的药物。其中，我们选择并专注于rine' target='_blank'>Etravirine的总体安全性。在Friedreich共济失调（FRDA）衍生的细胞中，我们发现rine' target='_blank'>Etravirine上调成熟的Frataxin蛋白，增强了刺激酶的活性，并赋予对氧化应激的耐药性。伊特拉维林（rine' target='_blank'>Etravirine）似乎通过涉及frataxin mRNA对重多肌瘤的重新分布的作用机理上调，从而增强了Frataxin mRNA翻译。此外，我们与伦敦布鲁内尔大学的马克·波克（Mark Pook）博士合作，我们获得了证据表明，伊特拉维林（rine' target='_blank'>Etravirine）能够在心脏和YG8小鼠的骨骼肌中上调frataxin蛋白，并用etravirine口服5天（未发表）（未发表）。

etravirine是一种充当非核苷逆转录酶抑制剂的日二酰二酰亚胺。它在2008年获得了FDA（Tradename Intelence）的批准，用于治疗受HIV影响的患者，这些患者对其他药物有抗性。在2018年，该标签被扩展到包括2岁及以上的患者。 FDA标签没有报告禁忌症。 rine' target='_blank'>Etravirine用片剂口服。

初步结果

在与伦敦布鲁内尔大学的马克·库克（Mark Pook）博士合作，我们测试了埃特拉维林（rine' target='_blank'>Etravirine）是否能够上调YG8小鼠组织中的Frataxin蛋白。用etravirine（10 mg/kg）口服5天的5天YG8小鼠，并用媒介物将5天的YG8小鼠剂量给5天。最后给药后四小时，所有小鼠被处死，并从组织中制备蛋白质提取物。 SDS-PAGE随后进行免疫印迹表明，与媒介物剂量的小鼠相比，心脏和etravirine剂量小鼠的心脏和骨骼肌肉中的杂素蛋白显着增加。

具体目标

由于其能够上调FA患者衍生细胞中的Frataxin蛋白和挽救表型缺陷的能力，并且由于其安全性和在儿童中的批准使用，因此rine' target='_blank'>Etravirine代表了FA的吸引人的潜在治疗方法。因此，该研究的目的将评估埃特拉维林在少数年轻的FA患者中的安全性和功效。

实验计划研究设计。这项研究将是一项随机开放标签2期临床试验，以研究etravirine在FA患者中的安全性和功效。

研究人群。我们旨在招募30名FA患者，年龄在6个月内为10至40岁。将通过患者的协会以及目前在MEDEA现场遵循的FA患者（目前有50名受试者）在FA患者中进行广告进行招生。将在Martinuzzi博士处于活动状态的第三纪念医院环境中进行筛查和评估。每次访问时给患者的处方处方后，将在家进行治疗。

研究干预。招募的受试者将通过计算机生成的随机序列随机1：1与两种剂量方案中的任何一个：rine' target='_blank'>Etravirine Oralline 200 mg/day（100 mg CPR x 2，早晨和晚上）持续4个月或rine' target='_blank'>Etravirine 400 mg/day（一个200毫克CPR X 2早上和晚上）持续4个月。仅在4个月的预处理期之前和T0评估访问后才开始治疗。

提款标准。不遵守研究后续访问或治疗方案。被认为与药物治疗有关的SUSAR（怀疑意外的严重不良反应）的发生。

停止规则。整个研究将被中断：1）当第三个SUSAR发生在不同的患者中时。 2）在两名不同患者中发生同一SUSAR。 3）发生第一个严重的不良事件后，判断与研究药物有关，该事件危害了患者的生命或造成永久性损害。 4）将第三名患者排除在试验之外。

端点

1. 安全。血液化学参数（血细胞计数，血糖，BUN，肌酐，AST，AST，ALT，YGT，铁蛋白，肌钙蛋白）将在治疗开始前4个月（t0）开始前4个月（t -4）。 2个月后，在治疗结束时（T4）和治疗终止后4个月（T8）。在注册和每次随访时，将完成包括重要参数评估和皮肤皮疹检查的物理评估。一份详细的问卷列出了与rine' target='_blank'>Etravirine相关的所有已知不良事件，将分配给所有患者，并在每次随访时进行审查。任何其他AE都将被注册，无论其可能与治疗的联系可能不管。
2. 功效主要终点。该研究的主要终点将是参与者在按周期测量计的标准化增量运动测试中实现的峰值有氧能力（VO2峰）的变化。通过重量归一化的峰值VO2是有氧能力的非常稳定的客观量度。 FA与标准化运动测试测量的有氧健身相关（少50-60％）的大幅度降低（少50-60％），其度量已被用作FA干预试验的主要终点。

次要端点。次要端点将包括：

• 该疾病的临床测量值是由共济失调评估和评级量表定量的（SARA）；萨拉（Sara）是专门针对共济失调疾病开发的最敏感的功能综合度量。
• 关键心脏参数（包括介入的间隔壁厚度，左心室壁厚，左心室射血分数，索科洛 - 莉亚指数）；心脏主要在FA中受到影响，主要显示出左心室肥厚性。心肌病是该人群生存的主要决定因素。 Sokolow-Lyon指数总结的ECG变化（∆％QRS-电压）是心室肥大的可靠指标。超声心动图可以非常精确地检测和测量心脏肥大变化的程度和严重程度；
• 其他练习指标：在增量运动测试期间耗尽时达到最大工作量（w/kg）；
• WHO-DAS 2.0是一种国际验证的广泛应用的疾病，非特异性的残疾量度，由WHO在功能和残疾的生物心理社会模型的框架内开发出来。它要求该主题在前30天在6个主要生活区域的30天遇到的任何困难方面得分。访谈格式将使用，结果将以归一化分数计算。该措施仅经过16岁以上的验证，因此仅针对16岁以上的受试者进行管理。
• 在外周血细胞中测量的Frataxin蛋白水平。 Frataxin蛋白将通过SDS-PAGE进行定量，并在外周血单核细胞中的蛋白质提取物中进行免疫印迹。同时，为了评估etravirine对frataxin mRNA翻译的影响，将在外周血单核细胞的提取物中确定frataxin mRNA在翻译活性的重度多粒子体分数中的分布。

样本量计算。考虑到主要终点，计算样本量。对照受试者的峰值的VO2显示一个值> 16.2的值重度差异为±4 ml/min/kg。在SD为±0.8的对照受试者中，峰值的工作量预计为3W/kg。在具有相似SD值的FA患者中，该参数减少了约50％。考虑到α误差为0.05，统计功率为80％，所需的参与者数量为30。

统计分析。将使用多元线性混合模型建模时间点作为重复的受试者内部因素来分析主要和次要终点。混合模型的优点是能够说明时间点之间的异质距离，缺少数据以及不平等的差异和协方差。为了说明由于患者间的变异性而导致的混杂，所有模型都将包括性别，年龄，疾病持续时间，教育年限和较小的FXN等位基因中的GAA1重复次数，作为无兴趣的协变量。当发现时间的统计学意义（p <0.05）时，将对时间点之间的成对比较进行，并校正使用Dunn-šidák校正，以跨时间对进行多个时间点的比较。

• 主动比较器：rine' target='_blank'>Etravirine剂量1
  ETRAVIRINE剂量每DIEM 200毫克（100+100）
  干预：药物：rine' target='_blank'>Etravirine片剂
• 主动比较器：rine' target='_blank'>Etravirine剂量2
  rine' target='_blank'>Etravirine剂量400毫克 / Diem（200+200）
  干预：药物：rine' target='_blank'>Etravirine片剂

纳入标准：

• 分子定义的FA诊断（至少一个扩展的FXN等位基因），
• 能够完成最大运动测试的能力（能够在60 rpm的情况下骑卧式锻炼测试计，至少3分钟，没有增加阻力），
• 愿意参加，如签署的同意书所示。

排除标准：

• 已知对药物制备的任何成分的已知不耐受。
• 正在研究FA正在研究的rine' target='_blank'>Etravirine或其他实验疗法的治疗（例如IFNY，促红细胞生成素，烟酰胺等）。
• 先前的治疗方法（如果有的话）至少在入学前4周停止。
• 严重的疾病可能会干扰药物吸收和分布（肝或肾衰竭，严重代谢不平衡），严重的心脏病