• 这些新CT实体的表型的描述[时间范围：6个月]
  通过医学问卷收集有关潜在相关的临床综合征的信息，该问卷报告了任何器官功能障碍或病理学（肾功能障碍，聋哑，恶性肿瘤等），并收集了血细胞数据的数据。将血细胞计数与正常对照组进行比较，并且将在受影响的患者之间比较医学问卷的数据，以强调新基因变异在血液学或非血液学疾病中的潜在影响。
• 搜索潜在的血小板功能障碍[时间范围：6个月]
  血小板功能研究通过专业技术研究：在存在不同血小板激活剂（ADP，胶原蛋白，凝血酶）的情况下，细胞的激活和聚集用聚集计和流动免疫细胞仪测量，用ELISA试剂盒测量的ELISA试剂盒测量特定的血小板分泌分子和分泌分子和流量通过流动免疫细胞仪，用视线和电子显微镜测量细胞粘附。

循环血小板是小细胞元素，有助于控制出血（称为止血的过程），并在血管受伤时避免出血。血小板起源于骨髓中的细胞，巨核细胞（MK），遵循形态转化和成熟的复杂过程，最终导致血小板的产生。多个基因与此过程有关。组成型血小板减少症（CT）是罕见的血液学疾病，其特征是循环血小板数量减少，这些血小板通常比正常情况大，可能导致或多或少会导致严重的出血性事件。但是，CT可能很难诊断并与各种形式的获得性血小板减少症区分开。因此，CT的最终诊断是基于分子诊断，通过识别和表征异常基因和蛋白质获得。在CT中，已经确定了大约40个基因 /蛋白质为因果关系，但是，在涉嫌患有CT的大约一半的患者中，基因组分析并未检测到其中一个基因中的变体，因此CT的病因学仍然未知。但是，确保CT的诊断很重要：它将避免误诊，效率低下或有害的治疗干预措施，同时允许提出适应性治疗/预防性医疗诉讼的建议。在宪法出血性疾病的资源和能力中心（CRCMHC）（法国巴黎的罗伯特·德布雷大学医院），调查团队在无关的患者中证明了具有家族性形式的血小板减少症的家庭形式，并且尚无已知的分子诊断，尚未描述的基因的变体。正式与CT的发生有关。分子遗传证据必须通过功能研究完成。此类功能研究是在美国国家卫生与医学研究所（INSERM）的一项研究实验室中进行的，“止血的创新疗法（ITHEM）”（巴黎，巴黎大学医学科学学院），包括：

• 通过比较从患者获得的细胞与没有疾病的成员的细胞（后者作为正常对照受试者），评估血液祖细胞如何成熟成MK；
• 对血小板功能的评估，例如形成与止血过程中发生的血凝块相似的能力，目的不仅要检测定量（数量和大小），还可以检测任何定性（功能）缺陷；
• 对MK和血小板的超微结构（细胞内成分的结构）和生物化学的评估，重点是分子途径。

该临床试验的目的是精确地描述新鉴定的CT遗传变异的作用机理，并将满足（1）为患者提供正式的CT分子诊断的目的，（2）改善患者的医疗支持，，，可改善患者的医疗支持，，，，将其提供给患者的医学支持，为了诊断和治疗，（3）为患者和家人提供相关的遗传咨询，以及（4）扩大与CT有关的涉及CT的经过验证的基因小组，该基因将在新的可疑CT中进行探索。它还将有助于扩展MK和血小板形成过程的基本知识。

在许多病理生理情况下，例如控制出血或血栓形成事件，循环血小板对于维持血管完整性和功能至关重要。血小板从高度专业的骨髓细胞，即经历复杂的分化和成熟过程的巨核细胞（MK）中释放到循环中。该过程始于骨髓造血祖细胞（HPC）的分化，使多倍的未成熟MKS进化为骨髓微脉管系统上的巨细胞，并最终释放到其细胞质的血液流碎片中，使其使循环血小板成为循环。 MK成熟的最终步骤称为血小板。多个基因与整个过程有关，尤其是精确定义循环血小板的大小和数量。组成型血小板减少症（CT）是罕见的血液学疾病，病因于异质性，其特征是循环血小板数量明显减少。在大多数情况下，血小板减少症伴随着细胞尺寸的变化，通常看起来是平均体积增加。血小板减少症是患者的终身状况，当循环血小板大大减少时，这可能会导致可能需要紧急干预的可变严重程度的出血事件，例如输血。根据所改变的基因，CT可能与其他血细胞疾病并行存在，例如骨髓增生综合征或白血病，甚至患有外部血液学综合征，例如肾病，耳聋等。很难与各种形式的获得性血小板减少症（例如特发性或药物诱导的血小板减少症）区分开。 CT的最终诊断是基于分子诊断，必须表明，具有鉴定突变的变异基因和蛋白质确实会改变血小板的产生并导致临床CT。

关于CT遗传基础的知识正在不断扩展，在CT病例中，约有40个基因确定为病因。该识别基于严格的标准，例如（1）基于生物信息学的突变致病性评估，（2）信息性CT家族中的基因型 - 表型关联，（3）分子和细胞异常的繁殖。通过使用实验性细胞或动物模型。所有涉及的基因和蛋白质都在MK分化 /成熟期间，尤其是在血小板过程中的重要步骤。除了重要的生物医学结局外，这些基因突变及其对各种生物过程的影响的表征也是基本细胞生物学中的不可替代的发现来源。但是，在大约一半的临床怀疑CT病例中，对已知牵连基因的基因组分析不会在其中一个基因中恢复变体。因此，CT的某些病因尚不清楚，为了扩展和补充与CT有关的基因和突变的列表，仍有大量的研究需要进行。这对患者和家庭很重要，因为确保CT诊断会避免误诊及其潜在的效率低下或有害治疗干预措施，包括无有关的血液产品输血，同时允许提出适应性的治疗/预防性医疗行动，尤其是在CT与血小板或血液外综合征有关。

在宪法性出血疾病的资源和能力中心（CRCMHC；法国巴黎的罗伯特·德布雷大学医院），调查团队建立了一组CT的650多名受试者，其中只有一半接受了遗传诊断。在没有这种分子诊断的患者中，研究小组最近研究了几名具有家族性血小板减少症家族形式的无关的患者，并证明携带尚未形式上与CT发生的基因变异。但是，必须通过对相应的细胞环境中相应变异蛋白的功能研究来完成临床和分子遗传证据，而CT病理学的这种实验性细胞生物学方法是本临床试验的基础。这样的功能研究将包括：

• 评估从患者和家庭成员获得CT或没有疾病的血液HPC（后者作为正常对照受试者）的评估，当在培养皿中播种时分为MKS，然后成熟成形成Proplatelets的MK，与类似早期的血小板在骨髓中形成，然后释放成血液。目的是观察和分析CT细胞中可能存在的任何形态和蛋白质表达异常，而在非CT细胞中不存在。所使用的技术是使用诸如针对感兴趣的蛋白质的抗体等探针，例如细胞培养，显微镜观察和分析，无论是定性和定量的，既定性和定量，都是细胞中蛋白质表达和 /或分布的修饰。
• 评估血小板功能的评估，例如它们遵守血管表面的能力，然后汇总，这是它们在阻止出血和缩回凝块中至关重要的角色的标志，这是其在密封损坏的密封中的作用的特征血管，从而避免感染并准备组织以进行修复。与正常血小板相比，这里的目的是观察和分析CT血小板中止血过程中这些高血小板特异性功能的任何变化，因为某些影响骨髓中血小板产生的基因也可能在循环血小板的功能中起作用。要使用的技术是对实验蛋白涂层表面的血小板粘附或真正的血管材料的显微镜成像。
• 对MK/血小板超微结构和生物化学的评估，重点是细胞内分子途径。变体蛋白与此目的使用的技术是共聚焦或电子显微镜，蛋白质提取，纯化和分析。

这些实验研究是在美国国家卫生与医学研究所（INSERM）的一项研究实验室中进行的，即“止血的创新疗法（ITHEM）”（Pharmacy of Pharmacy -Parmacy-法国巴黎大学）。该实验室正在与CRCMHC协作中在这项临床试验中表现，该试验正在为患者和家人的医疗，临床和遗传表征上游运作，然后可能会要求参加该试验。 ITHEM实验室还具有为一种特定基因和蛋白质变体的研究产生细胞模型的专业知识，可以在实验中引入实验室人类原代细胞或细胞系中，以便再现最初在CT患者细胞中观察到的生物学改变。这有助于加强证明变体基因真正的致病性，但是研究的这一部分不在当前的临床试验之外，因为它不需要从患者和家人那里获得生物材料才能进行。

总体而言，该临床试验的目的是精确地描述新鉴定的CT相关基因变体的分子和细胞水平上的作用机理，以确认或相反，使变体基因的致病性无效。它将实现几个目标，（1）为患者提供CT的正式分子诊断，（2），以精确并阐明该变体产生的CT形式的表型表现（3），以帮助改善患者的医疗支持，包括用于诊断和治疗与CT有关的基因，并在介绍新的可疑情况的情况下进行探讨。它还将有助于扩展对正常和病理的巨核细胞质和血小板的基本知识。

• 血小板减少症
• 遗传性血小板疾病

• 主动比较器：新基因 /蛋白质变体功能研究
  循环血小板和造血祖细胞的形态学和功能研究，以证明可能参与宪法家族性血小板减少症的新基因变体的致病性。
  干预：诊断测试：与家族性CT有关的新基因 /蛋白质变体的验证
• 假比较器：正常基因 /蛋白质变异功能研究
  循环血小板和造血祖细胞的形态和功能研究，以提供“主动比较” ARM的控制观测 /分析 /测量
  干预：诊断测试：与家族性CT有关的新基因 /蛋白质变体的验证

• Vincenot A，Saultier P，Kunishima S，Poggi M，Hurtaud-Roux MF，Roussel A，ACTN研究共同评估者，Schlegel N，Alessi MC。在血小板减少症病例中，新型ACTN1变体。哼声。 2019年12月; 40（12）：2258-2269。 doi：10.1002/humu.23840。 EPUB 2019 11月6日。
• Boutroux H，David B，GuéguenP，Frange P，Vincenot A，Leverger G，Favier R. ACTN1相关的巨骨细胞增多症：儿科血小板细胞增多症进步领域的新实体。 J Pediatr Hematol Oncol。 2017年11月； 39（8）：E515-E518。 doi：10.1097/mph.0000000000000885。
• Guillet B，Bayart S，Pillois X，Nurden P，Caen JP，Nurden AT。与TUBB1相关的巨型细胞减少症相关的Glanzmann血栓性家族。 j血栓出血。 2019年12月; 17（12）：2211-2215。 doi：10.1111/jth.14622。 EPUB 2019年9月29日。
• Balduini CL，Melazzini F，Pecci A.遗传在临床和分子方面的血小板减少症状进展。血小板。 2017年1月； 28（1）：3-13。 doi：10.3109/09537104.2016.1171835。 EPUB 2016 5月9日。

纳入标准：

• 血小板计数<150.000/µL至少6个月
• 至少一个家庭成员的血小板减少症
• 重量> 35公斤
• 基因遗传性CT中没有致病性变异（已经报道或怀疑）
• 在潜在地涉及巨型杂质或血小板产生的基因中，具有潜在的致病性，这种变体也受到影响的家庭成员的含有，而不是由未受到影响的家庭成员所避免的。

排除标准：

• 怀孕的女人
• 受贫血的主题：HB <8g/dl
• 受到行为障碍的主题
• 患有止血疾病的受试者（Willebrand疾病，血友病，...）
• 受到另一个可疑原因引起血小板的原因（药物，感染，...）
• 受试者干涉血小板生产的药物
• 受法律措施保护的主题
• 受到另一项计划研究的主题，导致血量要大于授权

• 这些新CT实体的表型的描述[时间范围：6个月]
  通过医学问卷收集有关潜在相关的临床综合征的信息，该问卷报告了任何器官功能障碍或病理学（肾功能障碍，聋哑，恶性肿瘤等），并收集了血细胞数据的数据。将血细胞计数与正常对照组进行比较，并且将在受影响的患者之间比较医学问卷的数据，以强调新基因变异在血液学或非血液学疾病中的潜在影响。
• 搜索潜在的血小板功能障碍[时间范围：6个月]
  血小板功能研究通过专业技术研究：在存在不同血小板激活剂（ADP，胶原蛋白，凝血酶）的情况下，细胞的激活和聚集用聚集计和流动免疫细胞仪测量，用ELISA试剂盒测量的ELISA试剂盒测量特定的血小板分泌分子和分泌分子和流量通过流动免疫细胞仪，用视线和电子显微镜测量细胞粘附。

循环血小板是小细胞元素，有助于控制出血（称为止血的过程），并在血管受伤时避免出血。血小板起源于骨髓中的细胞，巨核细胞（MK），遵循形态转化和成熟的复杂过程，最终导致血小板的产生。多个基因与此过程有关。组成型血小板减少症（CT）是罕见的血液学疾病，其特征是循环血小板数量减少，这些血小板通常比正常情况大，可能导致或多或少会导致严重的出血性事件。但是，CT可能很难诊断并与各种形式的获得性血小板减少症区分开。因此，CT的最终诊断是基于分子诊断，通过识别和表征异常基因和蛋白质获得。在CT中，已经确定了大约40个基因 /蛋白质为因果关系，但是，在涉嫌患有CT的大约一半的患者中，基因组分析并未检测到其中一个基因中的变体，因此CT的病因学仍然未知。但是，确保CT的诊断很重要：它将避免误诊，效率低下或有害的治疗干预措施，同时允许提出适应性治疗/预防性医疗诉讼的建议。在宪法出血性疾病的资源和能力中心（CRCMHC）（法国巴黎的罗伯特·德布雷大学医院），调查团队在无关的患者中证明了具有家族性形式的血小板减少症的家庭形式，并且尚无已知的分子诊断，尚未描述的基因的变体。正式与CT的发生有关。分子遗传证据必须通过功能研究完成。此类功能研究是在美国国家卫生与医学研究所（INSERM）的一项研究实验室中进行的，“止血的创新疗法（ITHEM）”（巴黎，巴黎大学医学科学学院），包括：

• 通过比较从患者获得的细胞与没有疾病的成员的细胞（后者作为正常对照受试者），评估血液祖细胞如何成熟成MK；
• 对血小板功能的评估，例如形成与止血过程中发生的血凝块相似的能力，目的不仅要检测定量（数量和大小），还可以检测任何定性（功能）缺陷；
• 对MK和血小板的超微结构（细胞内成分的结构）和生物化学的评估，重点是分子途径。

该临床试验的目的是精确地描述新鉴定的CT遗传变异的作用机理，并将满足（1）为患者提供正式的CT分子诊断的目的，（2）改善患者的医疗支持，，，可改善患者的医疗支持，，，，将其提供给患者的医学支持，为了诊断和治疗，（3）为患者和家人提供相关的遗传咨询，以及（4）扩大与CT有关的涉及CT的经过验证的基因小组，该基因将在新的可疑CT中进行探索。它还将有助于扩展MK和血小板形成过程的基本知识。

在许多病理生理情况下，例如控制出血或血栓形成' target='_blank'>血栓形成事件，循环血小板对于维持血管完整性和功能至关重要。血小板从高度专业的骨髓细胞，即经历复杂的分化和成熟过程的巨核细胞（MK）中释放到循环中。该过程始于骨髓造血祖细胞（HPC）的分化，使多倍的未成熟MKS进化为骨髓微脉管系统上的巨细胞，并最终释放到其细胞质的血液流碎片中，使其使循环血小板成为循环。 MK成熟的最终步骤称为血小板。多个基因与整个过程有关，尤其是精确定义循环血小板的大小和数量。组成型血小板减少症（CT）是罕见的血液学疾病，病因于异质性，其特征是循环血小板数量明显减少。在大多数情况下，血小板减少症伴随着细胞尺寸的变化，通常看起来是平均体积增加。血小板减少症是患者的终身状况，当循环血小板大大减少时，这可能会导致可能需要紧急干预的可变严重程度的出血事件，例如输血。根据所改变的基因，CT可能与其他血细胞疾病并行存在，例如骨髓增生综合征或白血病，甚至患有外部血液学综合征，例如肾病，耳聋等。很难与各种形式的获得性血小板减少症（例如特发性或药物诱导的血小板减少症）区分开。 CT的最终诊断是基于分子诊断，必须表明，具有鉴定突变的变异基因和蛋白质确实会改变血小板的产生并导致临床CT。

关于CT遗传基础的知识正在不断扩展，在CT病例中，约有40个基因确定为病因。该识别基于严格的标准，例如（1）基于生物信息学的突变致病性评估，（2）信息性CT家族中的基因型 - 表型关联，（3）分子和细胞异常的繁殖。通过使用实验性细胞或动物模型。所有涉及的基因和蛋白质都在MK分化 /成熟期间，尤其是在血小板过程中的重要步骤。除了重要的生物医学结局外，这些基因突变及其对各种生物过程的影响的表征也是基本细胞生物学中的不可替代的发现来源。但是，在大约一半的临床怀疑CT病例中，对已知牵连基因的基因组分析不会在其中一个基因中恢复变体。因此，CT的某些病因尚不清楚，为了扩展和补充与CT有关的基因和突变的列表，仍有大量的研究需要进行。这对患者和家庭很重要，因为确保CT诊断会避免误诊及其潜在的效率低下或有害治疗干预措施，包括无有关的血液产品输血，同时允许提出适应性的治疗/预防性医疗行动，尤其是在CT与血小板或血液外综合征有关。

在宪法性出血疾病的资源和能力中心（CRCMHC；法国巴黎的罗伯特·德布雷大学医院），调查团队建立了一组CT的650多名受试者，其中只有一半接受了遗传诊断。在没有这种分子诊断的患者中，研究小组最近研究了几名具有家族性血小板减少症家族形式的无关的患者，并证明携带尚未形式上与CT发生的基因变异。但是，必须通过对相应的细胞环境中相应变异蛋白的功能研究来完成临床和分子遗传证据，而CT病理学的这种实验性细胞生物学方法是本临床试验的基础。这样的功能研究将包括：

• 评估从患者和家庭成员获得CT或没有疾病的血液HPC（后者作为正常对照受试者）的评估，当在培养皿中播种时分为MKS，然后成熟成形成Proplatelets的MK，与类似早期的血小板在骨髓中形成，然后释放成血液。目的是观察和分析CT细胞中可能存在的任何形态和蛋白质表达异常，而在非CT细胞中不存在。所使用的技术是使用诸如针对感兴趣的蛋白质的抗体等探针，例如细胞培养，显微镜观察和分析，无论是定性和定量的，既定性和定量，都是细胞中蛋白质表达和 /或分布的修饰。
• 评估血小板功能的评估，例如它们遵守血管表面的能力，然后汇总，这是它们在阻止出血和缩回凝块中至关重要的角色的标志，这是其在密封损坏的密封中的作用的特征血管，从而避免感染并准备组织以进行修复。与正常血小板相比，这里的目的是观察和分析CT血小板中止血过程中这些高血小板特异性功能的任何变化，因为某些影响骨髓中血小板产生的基因也可能在循环血小板的功能中起作用。要使用的技术是对实验蛋白涂层表面的血小板粘附或真正的血管材料的显微镜成像。
• 对MK/血小板超微结构和生物化学的评估，重点是细胞内分子途径。变体蛋白与此目的使用的技术是共聚焦或电子显微镜，蛋白质提取，纯化和分析。

这些实验研究是在美国国家卫生与医学研究所（INSERM）的一项研究实验室中进行的，即“止血的创新疗法（ITHEM）”（Pharmacy of Pharmacy -Parmacy-法国巴黎大学）。该实验室正在与CRCMHC协作中在这项临床试验中表现，该试验正在为患者和家人的医疗，临床和遗传表征上游运作，然后可能会要求参加该试验。 ITHEM实验室还具有为一种特定基因和蛋白质变体的研究产生细胞模型的专业知识，可以在实验中引入实验室人类原代细胞或细胞系中，以便再现最初在CT患者细胞中观察到的生物学改变。这有助于加强证明变体基因真正的致病性，但是研究的这一部分不在当前的临床试验之外，因为它不需要从患者和家人那里获得生物材料才能进行。

总体而言，该临床试验的目的是精确地描述新鉴定的CT相关基因变体的分子和细胞水平上的作用机理，以确认或相反，使变体基因的致病性无效。它将实现几个目标，（1）为患者提供CT的正式分子诊断，（2），以精确并阐明该变体产生的CT形式的表型表现（3），以帮助改善患者的医疗支持，包括用于诊断和治疗与CT有关的基因，并在介绍新的可疑情况的情况下进行探讨。它还将有助于扩展对正常和病理的巨核细胞质和血小板的基本知识。

• 血小板减少症
• 遗传性血小板疾病

• 主动比较器：新基因 /蛋白质变体功能研究
  循环血小板和造血祖细胞的形态学和功能研究，以证明可能参与宪法家族性血小板减少症的新基因变体的致病性。
  干预：诊断测试：与家族性CT有关的新基因 /蛋白质变体的验证
• 假比较器：正常基因 /蛋白质变异功能研究
  循环血小板和造血祖细胞的形态和功能研究，以提供“主动比较” ARM的控制观测 /分析 /测量
  干预：诊断测试：与家族性CT有关的新基因 /蛋白质变体的验证

• Vincenot A，Saultier P，Kunishima S，Poggi M，Hurtaud-Roux MF，Roussel A，ACTN研究共同评估者，Schlegel N，Alessi MC。在血小板减少症病例中，新型ACTN1变体。哼声。 2019年12月; 40（12）：2258-2269。 doi：10.1002/humu.23840。 EPUB 2019 11月6日。
• Boutroux H，David B，GuéguenP，Frange P，Vincenot A，Leverger G，Favier R. ACTN1相关的巨骨细胞增多症：儿科血小板细胞增多症进步领域的新实体。 J Pediatr Hematol Oncol。 2017年11月； 39（8）：E515-E518。 doi：10.1097/mph.0000000000000885。
• Guillet B，Bayart S，Pillois X，Nurden P，Caen JP，Nurden AT。与TUBB1相关的巨型细胞减少症相关的Glanzmann血栓性家族。 j血栓出血。 2019年12月; 17（12）：2211-2215。 doi：10.1111/jth.14622。 EPUB 2019年9月29日。
• Balduini CL，Melazzini F，Pecci A.遗传在临床和分子方面的血小板减少症状进展。血小板。 2017年1月； 28（1）：3-13。 doi：10.3109/09537104.2016.1171835。 EPUB 2016 5月9日。

纳入标准：

• 血小板计数<150.000/µL至少6个月
• 至少一个家庭成员的血小板减少症
• 重量> 35公斤
• 基因遗传性CT中没有致病性变异（已经报道或怀疑）
• 在潜在地涉及巨型杂质或血小板产生的基因中，具有潜在的致病性，这种变体也受到影响的家庭成员的含有，而不是由未受到影响的家庭成员所避免的。

排除标准：

• 怀孕的女人
• 受贫血的主题：HB <8g/dl
• 受到行为障碍的主题
• 患有止血疾病的受试者（Willebrand疾病，血友病，...）
• 受到另一个可疑原因引起血小板的原因（药物，感染，...）
• 受试者干涉血小板生产的药物
• 受法律措施保护的主题
• 受到另一项计划研究的主题，导致血量要大于授权