开放标签，肿瘤内TILSOTOLIMOD与肿瘤内ipilmimumab和静脉注射Nivolumab结合使用的IB期研究。

试验将分为两个部分：

A部分：

第一部分将评估两种方案的安全性，并将招募具有所有类型的注射固体恶性肿瘤的患者

B部分：

第二部分将包括15名患者的3个扩张队列：

• B1：抗PD-1难治性高级NSCLC队列
• B2：抗PD-1难治性晚期黑色素瘤队列
• B3：免疫疗法幼稚的微卫星稳定结直肠癌（MSS CRC）队列

• 药物：ipilimumab
  20mg（4ml）
• 药物：Nivolumab
  360mg IV
• 药物：tilsotolimod
  8毫克（2ml）

纳入标准：

1. 男性和女人≥18岁
2. 患者应在执行任何特定于协议的程序之前理解，签名和日期为书面知情同意书。
3. 对于A和B部分，患者必须在常规疗法后具有组织学确认，在临床或放射学上无法切除的晚期癌症复发或难治性。如果未开发与治疗相关的CTCAE v.5级≥4irae或任何≥3级IRAE持续超过21天，则预先治疗免疫疗法的患者将有资格。但是，在以前的免疫疗法期间患有自身免疫内分泌病并且接受激素替代治疗的患者不属于这一类别，因此应符合资格。

4. 对于B部分（扩展队列）：

   1. 对于B1部分：在组织学上确认，临床或放射学上不可切除的第三阶段或IV期NSCLC，具有抗PD-1的预处理史。患者的患者应在临床或放射学有记录的疾病进展之后。

      1. 接受了抗PD-1单一疗法的第一线，然后进行了化学疗法第二行
      2. 或抗PD-1 +化学疗法第一线的组合
   2. 对于B2队列：根据AJCC分期系统，在组织学上证实，临床或放射学上不可切除的III期或IV期黑色素瘤，这是抗PD-（L）1和/或抗CTLA-4的幼稚（外眼黑色素瘤）。
   3. 对于B3部分：在组织学上确认，临床或放射学上不可切除的第三阶段或IV期MSS CRC癌的抗PD（L）1和抗CTLA4治疗。患者必须接受或必须不符合标准疗法的资格（使用5-FU，Oxaliptin，Irinotecan； bevacizumab；如果适用，抗EGFR疗法）。
5. 患者至少有一个可注射的肿瘤病变（淋巴结最小的直径≥1cm≥1cm；最小直径≥1.5厘米），可根据RECIST 1.1标准进行测量，并将其用作肿瘤内免疫治疗疗法引发部位。根据IRECIST标准，应监测具有其他肿瘤病变的患者。如果可以通过诸如PETSCAN或肿瘤标记或CTDNA的客观标准评估，则可以包括额外的腹膜癌或胸膜肿瘤积液或其他肿瘤受累的患者。
6. 东部合作肿瘤学集团（ECOG）的性能状态为0或1
7. 治疗幼稚的受试者或患者在先前或全身性抗癌治疗后复发。请注意，如果在第一个研究剂量之前完成至少28天或其半衰期（以较短为准）的全身性抗癌疗法，并且所有临床上显着相关的不良事件已恢复到基线或稳定。如果幼稚的患者不适合常规治疗，则允许他们进行治疗。
8. 通过RECIST 1.1标准通过CT或MRI可测量的疾病。
9. 愿意接受肿瘤内注射和肿瘤活检的患者。活检和肿瘤内注射应在没有任何疼痛的情况下进行。如有必要，应在任何肿瘤内注射/活检之前进行局部麻醉。如果患者需要接受肿瘤内活检/注射的系统性镇静或麻醉，则应通过与团队的麻醉师进行磋商，在筛查阶段进行验证，该团队负责此程序。
10. 先前的放疗必须在研究药物给药之前至少两周完成。辐照病变不应被选为可注射病变或靶病变。

11. 筛选实验室值必须符合以下标准，应在随机分组前14天内获得：

    • 中性粒细胞与淋巴细胞比（NLR）≤6*
    • 血小板≥100x103/μl
    • 血红蛋白≥8.0g/dL（允许输血）
    • 血清肌酐≤1.5x ULN或肌酐清除率（CRCL）> 40ml/min（使用Cockcroft-Gault公式）
    • 正常（ULN）的Alt≤3.0x上限;如果肝转移效率≤5.0x ULN
    • 总胆红素<1.5 x ULN（吉尔伯特综合征的受试者除外，总胆红素<3.0 mg/dl）。
    • LDH≤正常的上限（ULN）
    • 白蛋白≥正常的下限（LLN）
12. 受试者的重新注册：本研究允许在重新注册受试者之前从医疗协调员获得协议后，在从医疗协调员那里获得协议后，将该研究停止作为筛查失败的受试者重新注册。如果重新调整，则必须重新接受主题。
13. 生育潜力（WOCBP）的妇女必须在开始治疗前24小时内进行负尿液或血清β-HCG妊娠试验。性活跃的女性患者必须同意使用两种有效的避孕方法，其中一种是一种障碍方法，或者在研究期间和上次研究药物管理后至少5个月戒除了性活动。性活跃的男性患者（及其女性伴侣）必须同意使用两种有效的避孕方法，其中一种是一种障碍方法，或在研究期间和上次研究药物管理后至少7个月戒除性活动。
14. 患者必须愿意并且能够遵守该协议中计划的访问，治疗，程序和实验室测试以及其他要求的要求。
15. 患者必须隶属于社会保障系统或同一的受益人

排除标准：

1. 活性脑转移或瘦脑转移。如果已经治疗了这些病变，或者无症状没有任何类固醇，并且在第一次剂量的研究药物给药之前的14天内没有临床证据，则患有脑转移或嗜睡性疾病的受试者符合条件。在疾病评估时间点，应通过对比度增强MRI来监测中枢神经系统病变。
2. 研究人员认为，任何严重或不受控制的医学疾病都可能增加与研究参与或研究药物管理有关的风险，损害受试者接受协议治疗的能力，或干扰研究结果的解释。
3. 除了林奇综合征患者和局部治愈的癌症外，显然已经治愈的液体综合征患者（例如基础或鳞状细胞皮肤癌，浅表膀胱癌或前列腺癌，子宫颈或乳腺癌的癌）外，先前的恶性肿瘤。
4. 患有活跃，已知或怀疑自身免疫性疾病的受试者，包括抗磷脂综合征史。具有白癜风，I型糖尿病的受试者，仅需要激素替代，牛皮癣不需要全身治疗或在没有外部触发器的情况下预计不再发生的情况仅需要纳入激素。
5. 需要在研究药物给药的14天内使用皮质类固醇（> 10 mg每天泼尼松等效物）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。在没有活性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代剂量> 10 mg每天泼尼松当量。
6. B部分：抗PD-1，抗PD-L1，抗CTLA-4抗体或其他针对T细胞共刺激或免疫检查点途径的任何其他抗体或药物的事先治疗，除NSCLC膨胀队列外。
7. 除非病毒负荷受到抗逆转录病毒疗法的良好控制，否则人类免疫缺陷病毒（HIV）或已知获得的免疫缺陷综合征（AIDS）的阳性检测，并且CD4+ T细胞计数在过去6个月内仍超过500/mm3。
8. 丙型肝炎病毒表面抗原（HBV SAG）或丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV抗体）的阳性测试，表明急性感染或慢性感染。
9. 研究药物成分的过敏史。
10. 对任何单克隆抗体的严重超敏反应的病史。
11. 怀孕或母乳喂养
12. 出现凝血异常和/或患者需要与治疗剂量的抗凝剂治疗的患者。允许预防性低剂量的抗凝抗凝剂用于血栓栓塞事件。预防性抗凝剂应在前24小时内和深层病变活检/注射后停止。无需进行活检/注射皮肤和皮下病变的停止规则。允许使用高达150mg/d阿司匹林单药治疗。
13. 在学习治疗期间，至少6个月内没有活疫苗。实时疫苗包括风疹，腮腺炎，麻疹，BCG，黄热病和带状疱疹疫苗。对于其他类型的疫苗，最后一次疫苗和研究治疗之间至少需要28天。
14. 在参与这项研究期间，患者将不会接受任何其他临床研究药物或任何其他抗肿瘤药物。
15. 受监护的患者或因司法或行政决定或无能力同意而被剥夺了自由。
16. 在胸膜或腹膜空间中出现腔内溢出的肿瘤病变不符合肿瘤内注射的条件。

开放标签，肿瘤内TILSOTOLIMOD与肿瘤内ipilmimumab和静脉注射Nivolumab结合使用的IB期研究。

试验将分为两个部分：

A部分：

第一部分将评估两种方案的安全性，并将招募具有所有类型的注射固体恶性肿瘤的患者

B部分：

第二部分将包括15名患者的3个扩张队列：

• B1：抗PD-1难治性高级NSCLC队列
• B2：抗PD-1难治性晚期黑色素瘤队列
• B3：免疫疗法幼稚的微卫星稳定结直肠癌（MSS CRC）队列

• 药物：ipilimumab
  20mg（4ml）
• 药物：Nivolumab
  360mg IV
• 药物：tilsotolimod
  8毫克（2ml）

纳入标准：

1. 男性和女人≥18岁
2. 患者应在执行任何特定于协议的程序之前理解，签名和日期为书面知情同意书。
3. 对于A和B部分，患者必须在常规疗法后具有组织学确认，在临床或放射学上无法切除的晚期癌症复发或难治性。如果未开发与治疗相关的CTCAE v.5级≥4irae或任何≥3级IRAE持续超过21天，则预先治疗免疫疗法的患者将有资格。但是，在以前的免疫疗法期间患有自身免疫内分泌病并且接受激素替代治疗的患者不属于这一类别，因此应符合资格。

4. 对于B部分（扩展队列）：

   1. 对于B1部分：在组织学上确认，临床或放射学上不可切除的第三阶段或IV期NSCLC，具有抗PD-1的预处理史。患者的患者应在临床或放射学有记录的疾病进展之后。

      1. 接受了抗PD-1单一疗法的第一线，然后进行了化学疗法第二行
      2. 或抗PD-1 +化学疗法第一线的组合
   2. 对于B2队列：根据AJCC分期系统，在组织学上证实，临床或放射学上不可切除的III期或IV期黑色素瘤，这是抗PD-（L）1和/或抗CTLA-4的幼稚（外眼黑色素瘤）。
   3. 对于B3部分：在组织学上确认，临床或放射学上不可切除的第三阶段或IV期MSS CRC癌的抗PD（L）1和抗CTLA4治疗。患者必须接受或必须不符合标准疗法的资格（使用5-FU，Oxaliptin，Irinotecan； bevacizumab；如果适用，抗EGFR疗法）。
5. 患者至少有一个可注射的肿瘤病变（淋巴结最小的直径≥1cm≥1cm；最小直径≥1.5厘米），可根据RECIST 1.1标准进行测量，并将其用作肿瘤内免疫治疗疗法引发部位。根据IRECIST标准，应监测具有其他肿瘤病变的患者。如果可以通过诸如PETSCAN或肿瘤标记或CTDNA的客观标准评估，则可以包括额外的腹膜癌或胸膜肿瘤积液或其他肿瘤受累的患者。
6. 东部合作肿瘤学集团（ECOG）的性能状态为0或1
7. 治疗幼稚的受试者或患者在先前或全身性抗癌治疗后复发。请注意，如果在第一个研究剂量之前完成至少28天或其半衰期（以较短为准）的全身性抗癌疗法，并且所有临床上显着相关的不良事件已恢复到基线或稳定。如果幼稚的患者不适合常规治疗，则允许他们进行治疗。
8. 通过RECIST 1.1标准通过CT或MRI可测量的疾病。
9. 愿意接受肿瘤内注射和肿瘤活检的患者。活检和肿瘤内注射应在没有任何疼痛的情况下进行。如有必要，应在任何肿瘤内注射/活检之前进行局部麻醉。如果患者需要接受肿瘤内活检/注射的系统性镇静或麻醉，则应通过与团队的麻醉师进行磋商，在筛查阶段进行验证，该团队负责此程序。
10. 先前的放疗必须在研究药物给药之前至少两周完成。辐照病变不应被选为可注射病变或靶病变。

11. 筛选实验室值必须符合以下标准，应在随机分组前14天内获得：

    • 中性粒细胞与淋巴细胞比（NLR）≤6*
    • 血小板≥100x103/μl
    • 血红蛋白≥8.0g/dL（允许输血）
    • 血清肌酐≤1.5x ULN或肌酐清除率（CRCL）> 40ml/min（使用Cockcroft-Gault公式）
    • 正常（ULN）的Alt≤3.0x上限;如果肝转移效率≤5.0x ULN
    • 总胆红素<1.5 x ULN（吉尔伯特综合征的受试者除外，总胆红素<3.0 mg/dl）。
    • LDH≤正常的上限（ULN）
    • 白蛋白≥正常的下限（LLN）
12. 受试者的重新注册：本研究允许在重新注册受试者之前从医疗协调员获得协议后，在从医疗协调员那里获得协议后，将该研究停止作为筛查失败的受试者重新注册。如果重新调整，则必须重新接受主题。
13. 生育潜力（WOCBP）的妇女必须在开始治疗前24小时内进行负尿液或血清β-HCG妊娠试验。性活跃的女性患者必须同意使用两种有效的避孕方法，其中一种是一种障碍方法，或者在研究期间和上次研究药物管理后至少5个月戒除了性活动。性活跃的男性患者（及其女性伴侣）必须同意使用两种有效的避孕方法，其中一种是一种障碍方法，或在研究期间和上次研究药物管理后至少7个月戒除性活动。
14. 患者必须愿意并且能够遵守该协议中计划的访问，治疗，程序和实验室测试以及其他要求的要求。
15. 患者必须隶属于社会保障系统或同一的受益人

排除标准：

1. 活性脑转移或瘦脑转移。如果已经治疗了这些病变，或者无症状没有任何类固醇，并且在第一次剂量的研究药物给药之前的14天内没有临床证据，则患有脑转移或嗜睡性疾病的受试者符合条件。在疾病评估时间点，应通过对比度增强MRI来监测中枢神经系统病变。
2. 研究人员认为，任何严重或不受控制的医学疾病都可能增加与研究参与或研究药物管理有关的风险，损害受试者接受协议治疗的能力，或干扰研究结果的解释。
3. 除了林奇综合征患者和局部治愈的癌症外，显然已经治愈的液体综合征患者（例如基础或鳞状细胞皮肤癌，浅表膀胱癌或前列腺癌，子宫颈或乳腺癌的癌）外，先前的恶性肿瘤。
4. 患有活跃，已知或怀疑自身免疫性疾病的受试者，包括抗磷脂综合征史。具有白癜风，I型糖尿病的受试者，仅需要激素替代，牛皮癣不需要全身治疗或在没有外部触发器的情况下预计不再发生的情况仅需要纳入激素。
5. 需要在研究药物给药的14天内使用皮质类固醇（> 10 mg每天泼尼松等效物）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。在没有活性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代剂量> 10 mg每天泼尼松当量。
6. B部分：抗PD-1，抗PD-L1，抗CTLA-4抗体或其他针对T细胞共刺激或免疫检查点途径的任何其他抗体或药物的事先治疗，除NSCLC膨胀队列外。
7. 除非病毒负荷受到抗逆转录病毒疗法的良好控制，否则人类免疫缺陷病毒（HIV）或已知获得的免疫缺陷综合征（AIDS）的阳性检测，并且CD4+ T细胞计数在过去6个月内仍超过500/mm3。
8. 丙型肝炎病毒表面抗原（HBV SAG）或丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV抗体）的阳性测试，表明急性感染或慢性感染。
9. 研究药物成分的过敏史。
10. 对任何单克隆抗体的严重超敏反应的病史。
11. 怀孕或母乳喂养
12. 出现凝血异常和/或患者需要与治疗剂量的抗凝剂治疗的患者。允许预防性低剂量的抗凝抗凝剂用于血栓栓塞事件。预防性抗凝剂应在前24小时内和深层病变活检/注射后停止。无需进行活检/注射皮肤和皮下病变的停止规则。允许使用高达150mg/d阿司匹林单药治疗。
13. 在学习治疗期间，至少6个月内没有活疫苗。实时疫苗包括风疹，腮腺炎，麻疹，BCG，黄热病和带状疱疹疫苗。对于其他类型的疫苗，最后一次疫苗和研究治疗之间至少需要28天。
14. 在参与这项研究期间，患者将不会接受任何其他临床研究药物或任何其他抗肿瘤药物。
15. 受监护的患者或因司法或行政决定或无能力同意而被剥夺了自由。
16. 在胸膜或腹膜空间中出现腔内溢出的肿瘤病变不符合肿瘤内注射的条件。