• 药物响应者的比例[时间范围：6个月（24周+/- 14天）]
  由国际工作组标准衡量的药物响应者的比例
• 药物毒性特征[时间范围：6个月（24周+/- 14天）]
  使用CTCAE标准测量的毒性特征

• 铁超负荷通过系列铁蛋白水平，T2* MRI测量和骨髓铁染色[时间范围：第3个月＆amp; 6]
  铁超负荷通过系列铁蛋白水平，T2* MRI测量和骨髓染色测量
• 由患者/监护人完成的HRQL衡量的与健康相关的生活质量[时间范围：每6个月]
  由患者/监护人完成的HRQL衡量的与健康相关的生活质量
• 通过核型变化测量的克隆进化速率[时间范围：每6个月]
  克隆进化的速率通过核型变化衡量
• 根据临床结果[时间范围：每6个月]的复发和生存率
  根据临床结果的复发和生存率
• 药物的长期安全[时间范围：最多3年]
  使用CTCAE标准测量的毒性特征。
• 血小板计数按串行CBC评估以具有里程碑意义的时间间隔[时间范围：第3个月＆amp; 6]
  血小板计数如串行CBC评估所测量
• 通过验证的神经发育测量结果测量的小儿患者的神经发育[时间范围：基线＆amp;第6个月]
  通过通过验证的神经发育测量测量的小儿患者的神经发育

背景：

Diamond-Blackfan贫血（DBA）用类固醇治疗。但是有些人不能服用类固醇，也不能服用类固醇。其他患者必须定期输血，这很耗时，可能会产生重大副作用。药物Eltrombopag可以增加红细胞。研究人员想看看它是否可以帮助患有DBA的人，如果可以的话，可以帮助您多长时间。

客观的：

研究Eltrombopag对未反应类固醇或无法服用的DBA患者的安全性和功效。

合格：

2岁及以上的人与DBA不反应类固醇或无法服用它们，或者尽管服用了疾病

设计：

参与者将被筛选：

医学和医学史

体检

MRI：参与者将躺在为肝脏拍照的机器中。

血液和尿液检查

骨髓活检：一根细针将从参与者的髋骨中去除骨髓样品。

心电图

参与者将每天服用一次Eltrombopag药丸，持续24周。他们将每2周才有血液。

参与者将访问6个月。在6个月时，他们将重复所有筛选测试，并且还具有：

生活质量问卷

神经发育测试（针对18岁以下的参与者）

如果参与者的血细胞计数有所改善，他们可能会继续服用Eltrombopag多达3年。如果是这样，他们将每4周才有血液。他们将每6个月访问NIH，并重复上述测试。

参与者停止服用Eltrombopag后，将最多监视3年。他们将在治疗结束后6个月访问NIH。如果参与者的血液计数在治疗结束后会下降，则可能会重新启动该药物。

Diamond-Blackfan贫血（DBA）是一种可遗传的骨髓衰竭（BMF）综合征，其特征在于选择性红细胞缺陷，通常在生命的第一年中作为一种正变细，大细胞性贫血与网状细胞减少症。在所有DBA病例中，超过一半与核糖体蛋白中的遗传突变或自发突变有关，这使DBA成为原型核糖体病。此外，尽管主要的表现是孤立的贫血，但随着预期寿命的改善，现在已经确定了其他谱系中的渐进缺陷，与长期的干细胞缺陷一致。 DBA目前的护理标准是使用全身性皮质类固醇，该机制尚不清楚，尽管只有一半显示了初始反应。即使观察到对类固醇的反应，长期的类固醇治疗也会带来明显的发病率，尤其是在儿童或与输血相关的铁超载中结合使用，因此大多数人无法长期耐受高剂量的类固醇。二线免疫调节剂的反应很少。除了那些具有健康匹配供体的患者的同种异体造血干细胞移植外，没有其他疗法。

在一个DBA发病机理的一个模型中，缺陷导致原始红细胞中携带铁部分血红素的过多，蛋白质未结束。游离血红素对细胞有毒，由于输血引起的铁超负荷可能会随着时间的流逝而加剧。与Eltrombopag（EPAG）进行的正在进行的工作表明，它能够充当有效的铁螯合剂，包括细胞内铁，并证明EPAG的这种影响可以逆转过量的蛋白质和升高的活性氧的影响。此外，在最近对EPAG的中等性性障碍性贫血或降期Unilineage细胞质的试验中，我们在参加该临床试验的一名DBA患者中确定了对EPAG的强大反应。自研究进入以来，这种反应一直持续了三年多，但需要连续EPAG维持输血独立性。从这些数据中，我们假设EPAG通过铁的螯合和随后的血红素合成减少，可以改善DBA患者红细胞的产生，从而降低对骨髓干细胞的毒性降低，并发育于红细胞细胞。

我们将对患有类固醇难治性或类固醇智力DBA的患者进行单臂试验试验，并用固定剂量的EPAG治疗6个月，以评估改善DBA血液学表现的安全性和有效性。 6个月时的响应者将能够在该协议的扩展部分继续进行3年。我们将检查反应者和非反应者中对EPAG的血液学，分子，细胞遗传学和克隆反应。翻译研究将通过对铁代谢，红细胞分化，凋亡，全局转录组和TPO信号通路的影响，检验DBA在DBA中EPAG的活性机制。

• 纳入标准：

为了参与这项研究，个人必须符合以下所有标准：

• Diamond-Blackfan贫血被定义为贫血，在生命的第三年或之前，患有网状细胞减少症，大大降低或没有骨髓红细胞骨膜前体，但并不需要：

  • 家族历史
  • 基因突变测试证明了已知的引起疾病的突变或与疾病相关基因的突变与DBA的临床特征结合
• 如果基因突变测试证实了疾病引起的突变，则可能包括发血时晚期DBA的患者（在生命的第三年之后诊断）。

• 临床上明显的贫血定义为：

  • 血红蛋白小于9.0 g/dl
  • 在研究入学之前的八周内，成人至少2个单位PRBC的红细胞输血或儿童的30 cc/kg（以较低者为准）
• 复发和/或全身性皮质类固醇的类固醇难治性或不耐受性
• 年龄大于或等于2岁
• 重量大于或等于12公斤
• 居住在美国或领土内，或者在试用期间服用毒品时能够居住在美国或其领土内

排除标准：

符合以下任何标准的个人将不符合参与这项研究的参与。但是，如果不再满足标准，则符合过去的排除标准并不能排除研究参与，除非另有说明（即具有可修改因素的患者，例如实验室异常或急性健康问题）。对于实验室评估，这需要以前的排除发现不少于两周。下面指定了必须在重新筛查之前经过的健康问题的间隔。

• 血小板计数> 400,000 /微升高

• 肌酐> 2.5 mg/dl或gfr <30 ml/min/1.73 m（2）定义的第4阶段或更高的肾脏疾病（2）

  - 应使用17岁或更年轻的小儿患者，应使用GFR。可以使用床边施瓦茨方程，Counahan-Barratt方法或类似方法来估计这。对于3期疾病患者（GFR小于或等于45 mL/min/min/1.73 m（2）），建议对直接测量包括但不限于24小时尿液肌酐清除率或射线照相方法。

• 直接胆红素> 2.0 mg/ dl，包括胆红素水平的先天性异常
• SGOT（AST）或SGPT（ALT）>正常上限的5倍

• 在启动Eltrombopag前不到4周，用雄激素（Danazol或oxymetholone）或皮质类固醇治疗。

  - 肾上腺功能不全或其他类似疾病的生理类固醇替代物不包括试验

• 用任何可能干扰Eltrombopag代谢（例如CYP1A2和CYP2C8调节剂）的药物治疗，或者无法调整Eltrombopag改变自己的代谢自己的代谢
• 对Eltrombopag或其成分的高敏性
• 垂死状态或并发肝，肾脏，心脏，神经系统，肺部，传染性或代谢性疾病如此严重，以至于可能排除患者耐受方案治疗的能力，或者可能在7-10天内死亡
• 任何原因的预期寿命少于3个月
• 严重程度已知的肝肝硬化受试者，这将排除Eltrombopag的耐受性，如白蛋白<3.5g/dl所证明

• 病史或目前对心脏病的诊断表明参加研究的患者有明显的安全风险，例如不受控制或严重的心脏病，包括以下任何一种：

  • 最近的心肌梗塞（在过去6个月内），
  • 不受控制的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，
  • 不稳定的心绞痛（在过去6个月内），
  • 具有临床意义（有症状的）心律不齐（例如，持续的心室心动过速，没有起搏器的临床上具有显着的第二或三级AV阻滞）。
  • 研究人员确定
  • 心脏功能受损，例如在筛查EKG上校正的QTC> 450msec，其他临床意义的心血管疾病（例如，不受控制的高血压，不稳定的高血压史），已知结构异常的史（EG心肌疗法）。

• 已知的活跃或不受控制的感染对适当的治疗没有充分反应。

  -HIV感染不包括试验参与，如果感染有效地用不知道会干扰Eltrombopag代谢的药物控制或通过Eltrombopag改变已知会改变的途径代谢。 HIV RNA病毒载量必须在入学时无法检测到，并且CD4细胞计数必须大于或等于200/微晶。在整个研究参与过程中，必须保留患者进行抗逆转录病毒疗法，并且必须定期监测病毒载量和CD4细胞计数的抑制。如果怀疑抗逆转录病毒药物与Eltrombopag之间的药物 - 药物相互作用，则必须由合格的临床药剂师或药物学家来解决这些相互作用，并且在入学前，需要批准与抗逆转录病毒疗法的任何更改。

• 活跃的恶性肿瘤或可能在12个月内复发恶性肿瘤
• WHO标准定义的MDS或AML的证据。
• 接受化学治疗或其他特定抗塑性药物或放射治疗的患者在研究后6个月内
• 在筛查或预剂量的第1天，是护理或怀孕的女性（阳性血清或尿液β-Human绒毛膜促性腺激素（B-HCG）妊娠试验）。

• 具有育儿潜力的妇女被定义为所有在生理上能够怀孕的妇女，除非她们在给药期间使用高效的避孕方法，否则在最后一剂Eltrompobag之后30天。高效的避孕方法包括：

  • 完全禁欲（当这与患者的首选和通常的生活方式一致时。周期性的节制（例如，日历，排卵，症状，卵形后，卵形后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
  • 女性灭菌（在接受研究治疗前至少六个星期，至少六周进行了连续切除术或进行全子宫切除术的手术双侧卵巢切除术），总子宫切除术或输卵管结扎。仅在卵形切除术的情况下，只有在妇女的生殖状态已通过随访激素水平评估证实
  • 男性灭菌（至少在筛查前6个月）。对于研究中的女性患者，血管切除的男性伴侣应成为该患者的唯一伴侣。
  • 使用口服，注入或植入的避孕药或放置宫内装置（IUD）或宫内系统（IUS）或其他形式的激素避孕药的避孕或放置的荷尔蒙避孕方法（失败率<1％），例如激素阴道戒指，或透皮激素避孕。
  • 如果使用口服避孕药，则在接受学习治疗之前至少要在同一药丸上稳定。

  • 如果妇女患有适当的临床特征年龄（例如40-59岁），血管舒张症症状的史（例如热水冲洗），则认为有超过12个月的天然（自发性）闭经，而不是儿童携带潜力的，而不是具有潜力的儿童。在没有其他医学依据或进行手术双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术），至少六周前进行双侧切除术或输卵管结扎。仅在卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生殖状态被认为不是儿童承受潜力的情况下，才通过后续激素水平评估确认了该妇女的生殖状况。

    • 性活跃的雄性在接受研究治疗时在性交期间使用避孕套，并在停止学习治疗后30天，并且在此期间不应父亲。血管切除的男性以及与男性伴侣的性交期间还需要使用避孕套，以防止通过精液液输送药物。
• 除导管相关血栓以外的血栓栓塞事件的历史
• 活跃的酒精/药物滥用
• 无法理解研究的研究性质或给予知情同意，并且没有合法授权的代表或代理人可以提供知情同意
• 无法服用调查药
• 同时参加在入学前30天内或在研究产品的5半时参与研究研究，以更长的者为准。注意：允许疾病注册中心的平行入学。

• 药物响应者的比例[时间范围：6个月（24周+/- 14天）]
  由国际工作组标准衡量的药物响应者的比例
• 药物毒性特征[时间范围：6个月（24周+/- 14天）]
  使用CTCAE标准测量的毒性特征

• 铁超负荷通过系列铁蛋白水平，T2* MRI测量和骨髓铁染色[时间范围：第3个月＆amp; 6]
  铁超负荷通过系列铁蛋白水平，T2* MRI测量和骨髓染色测量
• 由患者/监护人完成的HRQL衡量的与健康相关的生活质量[时间范围：每6个月]
  由患者/监护人完成的HRQL衡量的与健康相关的生活质量
• 通过核型变化测量的克隆进化速率[时间范围：每6个月]
  克隆进化的速率通过核型变化衡量
• 根据临床结果[时间范围：每6个月]的复发和生存率
  根据临床结果的复发和生存率
• 药物的长期安全[时间范围：最多3年]
  使用CTCAE标准测量的毒性特征。
• 血小板计数按串行CBC评估以具有里程碑意义的时间间隔[时间范围：第3个月＆amp; 6]
  血小板计数如串行CBC评估所测量
• 通过验证的神经发育测量结果测量的小儿患者的神经发育[时间范围：基线＆amp;第6个月]
  通过通过验证的神经发育测量测量的小儿患者的神经发育

背景：

Diamond-Blackfan贫血（DBA）用类固醇治疗。但是有些人不能服用类固醇，也不能服用类固醇。其他患者必须定期输血，这很耗时，可能会产生重大副作用。药物Eltrombopag可以增加红细胞。研究人员想看看它是否可以帮助患有DBA的人，如果可以的话，可以帮助您多长时间。

客观的：

研究Eltrombopag对未反应类固醇或无法服用的DBA患者的安全性和功效。

合格：

2岁及以上的人与DBA不反应类固醇或无法服用它们，或者尽管服用了疾病

设计：

参与者将被筛选：

医学和医学史

体检

MRI：参与者将躺在为肝脏拍照的机器中。

血液和尿液检查

骨髓活检：一根细针将从参与者的髋骨中去除骨髓样品。

心电图

参与者将每天服用一次Eltrombopag药丸，持续24周。他们将每2周才有血液。

参与者将访问6个月。在6个月时，他们将重复所有筛选测试，并且还具有：

生活质量问卷

神经发育测试（针对18岁以下的参与者）

如果参与者的血细胞计数有所改善，他们可能会继续服用Eltrombopag多达3年。如果是这样，他们将每4周才有血液。他们将每6个月访问NIH，并重复上述测试。

参与者停止服用Eltrombopag后，将最多监视3年。他们将在治疗结束后6个月访问NIH。如果参与者的血液计数在治疗结束后会下降，则可能会重新启动该药物。

Diamond-Blackfan贫血（DBA）是一种可遗传的骨髓衰竭（BMF）综合征，其特征在于选择性红细胞缺陷，通常在生命的第一年中作为一种正变细，大细胞性贫血与网状细胞减少症。在所有DBA病例中，超过一半与核糖体蛋白中的遗传突变或自发突变有关，这使DBA成为原型核糖体病。此外，尽管主要的表现是孤立的贫血，但随着预期寿命的改善，现在已经确定了其他谱系中的渐进缺陷，与长期的干细胞缺陷一致。 DBA目前的护理标准是使用全身性皮质类固醇，该机制尚不清楚，尽管只有一半显示了初始反应。即使观察到对类固醇的反应，长期的类固醇治疗也会带来明显的发病率，尤其是在儿童或与输血相关的铁超载中结合使用，因此大多数人无法长期耐受高剂量的类固醇。二线免疫调节剂的反应很少。除了那些具有健康匹配供体的患者的同种异体造血干细胞移植外，没有其他疗法。

在一个DBA发病机理的一个模型中，缺陷导致原始红细胞中携带铁部分血红素的过多，蛋白质未结束。游离血红素对细胞有毒，由于输血引起的铁超负荷可能会随着时间的流逝而加剧。与Eltrombopag（EPAG）进行的正在进行的工作表明，它能够充当有效的铁螯合剂，包括细胞内铁，并证明EPAG的这种影响可以逆转过量的蛋白质和升高的活性氧的影响。此外，在最近对EPAG的中等性性障碍性贫血或降期Unilineage细胞质的试验中，我们在参加该临床试验的一名DBA患者中确定了对EPAG的强大反应。自研究进入以来，这种反应一直持续了三年多，但需要连续EPAG维持输血独立性。从这些数据中，我们假设EPAG通过铁的螯合和随后的血红素合成减少，可以改善DBA患者红细胞的产生，从而降低对骨髓干细胞的毒性降低，并发育于红细胞细胞。

我们将对患有类固醇难治性或类固醇智力DBA的患者进行单臂试验试验，并用固定剂量的EPAG治疗6个月，以评估改善DBA血液学表现的安全性和有效性。 6个月时的响应者将能够在该协议的扩展部分继续进行3年。我们将检查反应者和非反应者中对EPAG的血液学，分子，细胞遗传学和克隆反应。翻译研究将通过对铁代谢，红细胞分化，凋亡，全局转录组和TPO信号通路的影响，检验DBA在DBA中EPAG的活性机制。

• 纳入标准：

为了参与这项研究，个人必须符合以下所有标准：

• Diamond-Blackfan贫血被定义为贫血，在生命的第三年或之前，患有网状细胞减少症，大大降低或没有骨髓红细胞骨膜前体，但并不需要：

  • 家族历史
  • 基因突变测试证明了已知的引起疾病的突变或与疾病相关基因的突变与DBA的临床特征结合
• 如果基因突变测试证实了疾病引起的突变，则可能包括发血时晚期DBA的患者（在生命的第三年之后诊断）。

• 临床上明显的贫血定义为：

  • 血红蛋白小于9.0 g/dl
  • 在研究入学之前的八周内，成人至少2个单位PRBC的红细胞输血或儿童的30 cc/kg（以较低者为准）
• 复发和/或全身性皮质类固醇的类固醇难治性或不耐受性
• 年龄大于或等于2岁
• 重量大于或等于12公斤
• 居住在美国或领土内，或者在试用期间服用毒品时能够居住在美国或其领土内

排除标准：

符合以下任何标准的个人将不符合参与这项研究的参与。但是，如果不再满足标准，则符合过去的排除标准并不能排除研究参与，除非另有说明（即具有可修改因素的患者，例如实验室异常或急性健康问题）。对于实验室评估，这需要以前的排除发现不少于两周。下面指定了必须在重新筛查之前经过的健康问题的间隔。

• 血小板计数> 400,000 /微升高

• 肌酐> 2.5 mg/dl或gfr <30 ml/min/1.73 m（2）定义的第4阶段或更高的肾脏疾病（2）

  - 应使用17岁或更年轻的小儿患者，应使用GFR。可以使用床边施瓦茨方程，Counahan-Barratt方法或类似方法来估计这。对于3期疾病患者（GFR小于或等于45 mL/min/min/1.73 m（2）），建议对直接测量包括但不限于24小时尿液肌酐清除率或射线照相方法。

• 直接胆红素> 2.0 mg/ dl，包括胆红素水平的先天性异常
• SGOT（AST）或SGPT（ALT）>正常上限的5倍

• 在启动Eltrombopag前不到4周，用雄激素（Danazol或oxymetholone）或皮质类固醇治疗。

  - 肾上腺功能不全或其他类似疾病的生理类固醇替代物不包括试验

• 用任何可能干扰Eltrombopag代谢（例如CYP1A2和CYP2C8调节剂）的药物治疗，或者无法调整Eltrombopag改变自己的代谢自己的代谢
• 对Eltrombopag或其成分的高敏性
• 垂死状态或并发肝，肾脏，心脏，神经系统，肺部，传染性或代谢性疾病如此严重，以至于可能排除患者耐受方案治疗的能力，或者可能在7-10天内死亡
• 任何原因的预期寿命少于3个月
• 严重程度已知的肝肝硬化受试者，这将排除Eltrombopag的耐受性，如白蛋白<3.5g/dl所证明

• 病史或目前对心脏病的诊断表明参加研究的患者有明显的安全风险，例如不受控制或严重的心脏病，包括以下任何一种：

  • 最近的心肌梗塞（在过去6个月内），
  • 不受控制的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，
  • 不稳定的心绞痛（在过去6个月内），
  • 具有临床意义（有症状的）心律不齐（例如，持续的心室心动过速' target='_blank'>心动过速，没有起搏器的临床上具有显着的第二或三级AV阻滞）。
  • 研究人员确定
  • 心脏功能受损，例如在筛查EKG上校正的QTC> 450msec，其他临床意义的心血管疾病（例如，不受控制的高血压，不稳定的高血压史），已知结构异常的史（EG心肌疗法）。

• 已知的活跃或不受控制的感染对适当的治疗没有充分反应。

  -HIV感染不包括试验参与，如果感染有效地用不知道会干扰Eltrombopag代谢的药物控制或通过Eltrombopag改变已知会改变的途径代谢。 HIV RNA病毒载量必须在入学时无法检测到，并且CD4细胞计数必须大于或等于200/微晶。在整个研究参与过程中，必须保留患者进行抗逆转录病毒疗法，并且必须定期监测病毒载量和CD4细胞计数的抑制。如果怀疑抗逆转录病毒药物与Eltrombopag之间的药物 - 药物相互作用，则必须由合格的临床药剂师或药物学家来解决这些相互作用，并且在入学前，需要批准与抗逆转录病毒疗法的任何更改。

• 活跃的恶性肿瘤或可能在12个月内复发恶性肿瘤
• WHO标准定义的MDS或AML的证据。
• 接受化学治疗或其他特定抗塑性药物或放射治疗的患者在研究后6个月内
• 在筛查或预剂量的第1天，是护理或怀孕的女性（阳性血清或尿液β-Human绒毛膜促性腺激素（B-HCG）妊娠试验）。

• 具有育儿潜力的妇女被定义为所有在生理上能够怀孕的妇女，除非她们在给药期间使用高效的避孕方法，否则在最后一剂Eltrompobag之后30天。高效的避孕方法包括：

  • 完全禁欲（当这与患者的首选和通常的生活方式一致时。周期性的节制（例如，日历，排卵，症状，卵形后，卵形后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
  • 女性灭菌（在接受研究治疗前至少六个星期，至少六周进行了连续切除术或进行全子宫切除术的手术双侧卵巢切除术），总子宫切除术或输卵管结扎。仅在卵形切除术的情况下，只有在妇女的生殖状态已通过随访激素水平评估证实
  • 男性灭菌（至少在筛查前6个月）。对于研究中的女性患者，血管切除的男性伴侣应成为该患者的唯一伴侣。
  • 使用口服，注入或植入的避孕药或放置宫内装置（IUD）或宫内系统（IUS）或其他形式的激素避孕药的避孕或放置的荷尔蒙避孕方法（失败率<1％），例如激素阴道戒指，或透皮激素避孕。
  • 如果使用口服避孕药，则在接受学习治疗之前至少要在同一药丸上稳定。

  • 如果妇女患有适当的临床特征年龄（例如40-59岁），血管舒张症症状的史（例如热水冲洗），则认为有超过12个月的天然（自发性）闭经，而不是儿童携带潜力的，而不是具有潜力的儿童。在没有其他医学依据或进行手术双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术），至少六周前进行双侧切除术或输卵管结扎。仅在卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生殖状态被认为不是儿童承受潜力的情况下，才通过后续激素水平评估确认了该妇女的生殖状况。

    • 性活跃的雄性在接受研究治疗时在性交期间使用避孕套，并在停止学习治疗后30天，并且在此期间不应父亲。血管切除的男性以及与男性伴侣的性交期间还需要使用避孕套，以防止通过精液液输送药物。
• 除导管相关血栓以外的血栓栓塞事件的历史
• 活跃的酒精/药物滥用
• 无法理解研究的研究性质或给予知情同意，并且没有合法授权的代表或代理人可以提供知情同意
• 无法服用调查药
• 同时参加在入学前30天内或在研究产品的5半时参与研究研究，以更长的者为准。注意：允许疾病注册中心的平行入学。