• 响应率[时间范围：58周]
  治疗结束后4周评估回应率
• 最佳响应[时间范围：54周]
  从归纳治疗开始到随访结束时，在时间间隔中确定最佳反应。
• 是时候最佳响应[时间范围：54周]
  最佳反应的时间定义为从归纳开始到最佳反应患者取得的时间（CR，PR）
• 是时候第一次响应[时间范围：54周]
  首先响应的时间定义为从归纳开始到第一响应的时间（CR，PR）
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：54周]
  无进展生存率（PFS）定义为研究人员评估或任何原因死亡的第一次进展或复发的时间。在上次肿瘤评估时，将对没有疾病进展，复发或死亡的患者进行PF。
• 治疗失败的时间（TTF）[时间范围：54周]
  治疗失败的时间被定义为出于任何原因的登记时间，包括因任何原因，进展，毒性或新抗癌治疗的附件而死亡。没有治疗失败的患者在最新的肿瘤评估日期进行审查。
• 响应持续时间（DR）[时间范围：54周]
  反应持续时间将在反应（CR，PR）的患者（从诱导末端到进展，复发或任何原因死亡的日期）的诱导患者计算。没有进展和复发的患者将在最新的肿瘤评估日期或停止日期进行审查。
• 导致特定的生存（CSS）[时间范围：54周]
  原因特定生存定义为从诱导登记到淋巴瘤或淋巴瘤相关原因死亡的时期；与MZL无关的死亡被认为是竞争活动。
• 总生存期（OS）[时间范围：54周]
  总体生存定义为从归纳注册到任何原因死亡的时期。直到分析时才死亡的患者将在上次接触日期进行审查。
• 试验期间的生活质量[时间范围：54周]
  生活质量将通过在开始治疗前和试验期间的事实LYM来衡量。

• 响应率[时间范围：58周]
  治疗结束后4周评估回应率
• 最佳响应[时间范围：54周]
  从归纳治疗开始到随访结束的时间间隔。
• 是时候最佳响应[时间范围：54周]
  从归纳开始到最佳反应患者实现的时间（CR，PR）
• 是时候第一次响应[时间范围：54周]
  从归纳开始到第一反应的时间（CR，PR）
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：54周]
  无进展生存率（PFS）定义为研究人员评估或任何原因死亡的第一次进展或复发的时间。在上次肿瘤评估时，将对没有疾病进展，复发或死亡的患者进行PF。
• 治疗失败的时间（TTF）[时间范围：54周]
  出于任何原因，包括任何原因，进展，毒性或新抗癌治疗的附加因素死亡的任何原因导致登记的时间。没有治疗失败的患者在最新的肿瘤评估日期进行审查。
• 响应持续时间（DR）[时间范围：54周]
  持续时间将在反应（CR，PR）的患者中计算，以从诱导到任何原因的进展，复发或死亡日期。没有进展和复发的患者将在最新的肿瘤评估日期或停止日期进行审查。
• 导致特定的生存（CSS）[时间范围：54周]
  从淋巴瘤或淋巴瘤相关原因引起的诱导注册到死亡的时期；与MZL无关的死亡被认为是竞争活动。
• 总生存期（OS）[时间范围：54周]
  从淋巴瘤或淋巴瘤相关原因引起的诱导注册到死亡的时期；与MZL无关的死亡被认为是竞争活动。
• 归纳和维护治疗期间的生活质量[时间范围：54周]
  生活质量将通过事实LYM（请参阅附录G）来衡量，在归纳和维护期间开始治疗前。

对于边缘区淋巴瘤（MZL）利妥昔单抗与常规化学疗法结合使用，用于那些局部治疗或不符合这种情况的患者的广泛使用。根据MZL亚型利妥昔单抗/化学疗法的不同，可以部分诱导长时间的缓解，但并不能阻止后来复发。此外，对于主要是高龄的MZL患者，与化疗相关的毒性通常是有问题的。因此，无化疗方法对该患者组具有很高的吸引力。利妥昔单抗单药是MZL中广泛使用的无化学疗法方法，但与利妥昔单抗/chlorambucil相比，在一项大型的随机前瞻性临床试验中，在幼稚的MZL中，CR速率分别为55.8％和78.8％（p <p <p <） 0.001）。因此，这是开发用于MZL化学疗法的方法的主要目的，该方法接近或超过利妥昔单抗/化学疗法组合的功效，但避免避免化学疗法相关的毒性。

pembrolizumab之类的检查点抑制剂已彻底改变了癌症治疗，也显示了首先鼓励非淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤的结果。基于这些观察结果，本研究的目的是测试pembrolizumab与抗CD20抗体利妥昔单抗联合使用新诊断或复发的MZL需要治疗的患者的毒性和功效，这些患者均不合格或失败局部治疗，在假设这种新型的无化疗组合比利妥昔单抗单药治疗效率明显高得多，并且至少与利妥昔单抗/化学疗法一样有效，但避免了与化学疗法相关的毒性。

对于边缘区淋巴瘤（MZL）利妥昔单抗与常规化学疗法结合使用，用于那些局部治疗或不符合这种情况的患者的广泛使用。根据MZL亚型利妥昔单抗/化学疗法的不同，可以部分诱导长时间的缓解，但并不能阻止后来复发。此外，对于主要是高龄的MZL患者，与化疗相关的毒性通常是有问题的。因此，无化疗方法对该患者组具有很高的吸引力。利妥昔单抗单药是MZL中广泛使用的无化学疗法方法，但与利妥昔单抗/chlorambucil相比，在一项大型的随机前瞻性临床试验中，在幼稚的MZL中，CR速率分别为55.8％和78.8％（p <p <p <） 0.001）。因此，这是开发用于MZL化学疗法的方法的主要目的，该方法接近或超过利妥昔单抗/化学疗法组合的功效，但避免避免化学疗法相关的毒性。

pembrolizumab之类的检查点抑制剂已彻底改变了癌症治疗，也显示了首先鼓励非淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤的结果。基于这些观察结果，本研究的目的是测试pembrolizumab与抗CD20抗体利妥昔单抗联合使用新诊断或复发的MZL需要治疗的患者的毒性和功效，这些患者均不合格或失败局部治疗，在假设这种新型的无化疗组合比利妥昔单抗单药治疗效率明显高得多，并且至少与利妥昔单抗/化学疗法一样有效，但避免了与化学疗法相关的毒性。

该试验的目的是测试pembrolizumab和Rituximab治疗的功效和毒性，在需要治疗的MZL患者中，患有失败或没有资格接受局部治疗或复发的患者。为了疗效，将主要分析完整缓解的速率（根据胃麦芽的GELA标准或Cheson 2007淋巴结和脾脏MZL的标准（18个周期）后，将主要分析。对于毒性评估治疗，将记录与不良事件相关的不良事件，生活质量和继发性恶性肿瘤的累积发生率。

这项研究是一项欧洲多中心，单臂开放标签的，II期的II期试验，对18岁≥18岁的患者pembrolizumab和利妥昔单抗，先前未经治疗或复发的MZL需要治疗。

主要终点是治疗结束后确定的完全响应（CR速率（CRR）（18个周期）。

研究流如下：

• 以前未经治疗或复发的患者将被筛选以获得试验的资格。如果患者有资格进行研究，则将在第一个治疗周期之前进行注册。
• 在治疗期间任何时间进展的患者被认为是治疗失败。他们将被跟进以进行总体生存，直到随访期结束或死亡。
• 在治疗后至少达到SD的患者将进行跟踪以进行反应，直到进展/复发，并为总体存活直至死亡。

预计德国约15名调查员地点总共将有56名患者，奥地利的3个中心将被注册。每个患者将在18个周期的时间内接受治疗（每个周期持续3周）。随后，将每3个月每3个月对患者进行另外2年的监测，随后每6个月增加三年。如果在此期间之前到达研究结束，则随访阶段将比5年短。

• 药物：利妥昔单抗
  100 mg浓缩液进行输注
  其他名称：Truxima
• 药物：Pembrolizumab
  100 mg/ 4ml浓缩液进行输注
  其他名称：keytruda

纳入标准：

患者必须对由参考病理中心诊断的MZL进行久经考验的病理诊断。

患者必须符合以下纳入标准，才有资格参加这项研究：

• 确认的CD20阳性从头或复发性麦芽淋巴瘤需要治疗或不符合局部治疗（包括手术，放疗和抗生素，例如，在任何外交部位出现的幽门螺杆菌阳性胃淋巴瘤）或
• 确认的CD20阳性从头或复发性MZL需要治疗或不符合局部治疗（包括手术和丙型肝炎病毒的抗病毒治疗）或
• 确认的CD20阳性从头或复发的淋巴结MZL需要治疗或不符合局部治疗（放射疗法）。治疗的需求适用于B症状，由于骨髓的淋巴瘤浸润，淋巴结迅速增大或通过笨重的疾病压缩而导致的外周血计数恶化。

对于淋巴结MZL和胃外麦芽淋巴瘤：

•至少一个双维的可测量病变（> = 1.5 cm的最大尺寸，CT/PET-CT扫描或MRI）

对于脾脏MZL（SMZL）：

在脾脏MZL的患者中，必须在骨髓和/或外周血上观察到CT扫描和淋巴瘤细胞浸润的脾脏。

至少必须满足以下标准之一：

• 笨重的进行性或痛苦的脾肿大
• 以下有症状 /进行性细胞质的一种：HB <10 g /dL，或血小板计数<80.000 /µL，或中性粒细胞减少<1000 /µL，无论原因是什么原因（自身免疫性或性脾气或骨髓浸润）
• 脾切除患者迅速增加了淋巴细胞计数，淋巴结病的发展或局外部位的参与，如果不符合局部治疗
• SMZL带有肝炎感染，在干扰素和/或利巴韦林和/或直接抗病毒剂后未反应或复发（HCV抗体阳性的患者仅在PCR为HCV RNA的情况下，才有资格）

胃麦芽淋巴瘤：

对于胃麦芽淋巴瘤，胃镜检查所见的MZL的临床证据就足够了。无需通过CT扫描或MRI显示可测量的病变。

患者可能包容：

• H.幽门杆菌阴性病例或不符合局部疗法的资格（即手术，放射疗法或抗生素）或全身治疗后
• 抗生素治疗后一直保持稳定，进展或复发的幽门螺杆菌阳性疾病

其他的：

• 年龄≥18岁
• 预期寿命> 3个月

• 在研究入学后的28天内进行筛查访问中，符合以下预处理实验室标准（除非潜在的淋巴瘤）：

  • 基线血小板计数≥75x 109/L（如果不是由于淋巴瘤浸润），绝对中性粒细胞计数≥1.5x 109/l。
  • 血红蛋白≥9.0g/dL或≥5.6mmol/l（必须在没有红细胞生成素依赖性的情况下达到标准，并且在过去2周内没有填充的红细胞（PRBC）输血）
  • 国际标准化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）：≤1.5×ULN，除非受试者接受抗凝治疗，否则只要PT或PTT在预期使用抗凝剂的治疗范围内
  • 激活的部分凝血石时间（APTT）：≤1.5×ULN，除非受试者接受抗凝治疗，否则只要PT或PTT在预期使用抗凝剂的治疗范围内，
  • ASAT（SGOT）：≤2.5倍机构实验室正常值上限，或肝脏淋巴瘤受试者机构实验室正常值上限的5倍。
  • ALAT（SGPT）：≤2.5倍机构实验室正常值上限，或肝淋巴瘤受试者的机构实验室正常值上限的5倍
  • 血清总胆红素：≤1.5×ULN或直接胆红素≤ULN的胆红素水平> 1.5 ULN的受试者（除非与疾病明显有关）
  • 血清肌酐≤1.5×ULN或≥60mL/min GFR或肌酐水平的受试者> 1.5×机构ULN
  • HIV抗体阴性
  • 如果HBV DNA是无法检测的，则可能包括神秘或先前HBV感染（定义为阴性HBSAG和阳性HBCAB）的患者，只要他们愿意接受每月的DNA测试。疫苗接种或先验但治愈丙型肝炎后具有保护性HBSAB保护性的患者符合条件。
  • HCV抗体阳性的患者仅在PCR为HCV RNA的情况下才有资格。
  • 对于拥有育儿潜力的女性：怀孕β-HCG阴性。血清或尿液β-HCG在筛查期间和研究入学期间必须为阴性。
• 绝经前肥大的女性必须同意在最后剂量利妥昔单抗后的12个月内以及最后一次pembrolizumab剂量后的4个月内使用高效的节育方法。一种高效的节育方法定义为那些始终如一，正确地使用（例如，雌激素和孕激素）的荷尔蒙避孕（与抑制口服相关的荷尔蒙避孕），导致较低的失败率（即每年少于1％）。 ，腔内或透皮），仅孕激素的纯激素避孕与抑制排卵（口服，可注射或可植入的），宫内剂装置（IUD），腹腔内激素释放系统（IUS），双侧管式粘膜，血管掩盖，血管闭塞，血管粘膜或性化伴侣。需要根据CTFG建议（http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/dateien/dateien/human_medicines/01-about_hma/working_groups/ctfg/2014_hma_hma_hma_chma_ctfg_contrace.pdf），需要避孕和妊娠测试。
• 男性必须同意在治疗期间和6个月后不同意父亲，并且必须同意建议女性伴侣使用高效的节育方法。根据CTFG的建议，男人必须使用避孕套。
• 遵守预定访问，药物管理计划，成像研究，实验室测试，其他研究程序和研究限制的意愿和能力
• 亲自签署的知情同意的证据表明，受试者意识到疾病的肿瘤性质，并已被告知要遵循的程序，治疗的实验性质，替代方法，潜在的益处，可能的副作用，潜在的风险，潜在的风险和不适以及研究参与的其他相关方面

排除标准：

以下任何一个的存在将排除在注册中的主题：

• ECOG性能状态≥2
• 恶性肿瘤的病史除了以下几点：经过足够治疗的局部基底细胞或皮肤的鳞状细胞癌，原位宫颈癌，浅膀胱癌，无知的转移性疾病的无症状前列腺癌，无需治疗或不需要治疗或仅需要激素治疗和荷尔蒙治疗和疗法治疗，并在研究入学率访问之前，正常前列腺特异性抗原≥1年，其他恶性肿瘤治疗的其他恶性肿瘤目前已完全缓解，≥3年
• 中枢神经系统淋巴瘤，瘦脑淋巴瘤或转化为高级或弥漫性大B细胞淋巴瘤的组织学证据

• 已经在研究第1天前2周内进行了先前的化学疗法（全身性抗癌治疗），针对性的小分子治疗或放射治疗，或者由于先前管理的代理人

  • 注意：≤2级神经病的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究
  • 注意：如果受试者接受了重大手术，则必须在开始治疗之前从干预措施中从并发症中恢复过来
• 研究入学时，正在进行的全身细菌，真菌或病毒感染的证据
• 持续的药物诱导的肝损伤，慢性活性丙型肝炎（HBV），酒精性肝病，非酒精性脂肪性肝炎，原发性胆道胆管炎，胆石症引起的肝外阻塞，肝脏肝硬化或门静脉高压
• 在进入本研究之前的4周内或在研究产品的半衰期（T1/2）之内，与任何其他研究剂的治疗或与研究产品一起参加了另一项临床试验，以更长的者为准
• 母乳喂养或怀孕
• 心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭>纽约心脏协会（NYHA）2类
• 不稳定的心绞痛（静止的心绞痛症状），新的心绞痛（在过去3个月内开始）
• 在开始学习药物之前不到6个月的心肌梗塞
• 尽管医疗管理最佳，但不受控制的动脉高血压
• 研究人员认为，事先或正在进行的临床意义疾病，医学状况，手术病史，身体发现，心电图（ECG）发现或实验室异常，这些异常可能会对受试者的安全产生不利影响或损害研究结果的评估
• 在开始治疗前30天内，用实时疫苗接种疫苗接种
• 在研究药物开始之前的3个月内，动脉或血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成或栓塞事件，例如脑血管事故（包括短暂性缺血性攻击），深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成或肺栓塞
• 非愈合的伤口，溃疡或骨折
• 任何严重程度和/或严重受损肺功能的病史或同时发生的间质性肺疾病（研究人员判断）
• 已经接受了抗PD-1，抗PD-L1或抗PD L2药物或针对其他刺激性或共抑制性T细胞受体的药物（例如CTLA-4，OX 40，CD137） ）
• 在开始研究后的2周内，已经接受了先前的放疗。参与者必须从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，并且没有放射性肺炎。允许进行1周的姑息辐射（放射疗法≤2周）
• 已知有活跃的中枢神经系统转移和/或癌脑膜炎。先前治疗的脑转移的参与者只要放射学稳定，就可以参与参与，即通过重复成像至少有4周的进展证据（请注意，应在研究筛查期间进行重复成像），临床稳定，并且不需要类固醇治疗以进行类固醇治疗以进行第一次剂量研究治疗之前至少14天
• 有需要类固醇或当前肺炎的非感染性肺炎病史
• 过敏反应的历史与先前给药的单克隆抗体或严重超敏反应（≥Grade3）和/或其任何赋形剂有关
• 患有活跃的自身免疫性疾病，在过去的两年中需要进行全身治疗（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被视为一种全身治疗的形式
• 有活性结核病的已知史（结核菌芽孢杆菌）
• 同种异体干细胞移植的病史
• 持续的酒精或吸毒成瘾或已知的精神病或药物滥用障碍，这些疾病会干扰审判的要求
• Stevens-Johnson综合征（SJS）和有毒表皮坏死术（TEN）的诊断

• X-Act Cologne临床研究GmbH
• ZentrumfürKlinischeStudien ulm
• 默克·夏普（Merck Sharp＆Dohme Corp.）
• Celltrion Healthcare Co.，Ltd

• 响应率[时间范围：58周]
  治疗结束后4周评估回应率
• 最佳响应[时间范围：54周]
  从归纳治疗开始到随访结束时，在时间间隔中确定最佳反应。
• 是时候最佳响应[时间范围：54周]
  最佳反应的时间定义为从归纳开始到最佳反应患者取得的时间（CR，PR）
• 是时候第一次响应[时间范围：54周]
  首先响应的时间定义为从归纳开始到第一响应的时间（CR，PR）
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：54周]
  无进展生存率（PFS）定义为研究人员评估或任何原因死亡的第一次进展或复发的时间。在上次肿瘤评估时，将对没有疾病进展，复发或死亡的患者进行PF。
• 治疗失败的时间（TTF）[时间范围：54周]
  治疗失败的时间被定义为出于任何原因的登记时间，包括因任何原因，进展，毒性或新抗癌治疗的附件而死亡。没有治疗失败的患者在最新的肿瘤评估日期进行审查。
• 响应持续时间（DR）[时间范围：54周]
  反应持续时间将在反应（CR，PR）的患者（从诱导末端到进展，复发或任何原因死亡的日期）的诱导患者计算。没有进展和复发的患者将在最新的肿瘤评估日期或停止日期进行审查。
• 导致特定的生存（CSS）[时间范围：54周]
  原因特定生存定义为从诱导登记到淋巴瘤或淋巴瘤相关原因死亡的时期；与MZL无关的死亡被认为是竞争活动。
• 总生存期（OS）[时间范围：54周]
  总体生存定义为从归纳注册到任何原因死亡的时期。直到分析时才死亡的患者将在上次接触日期进行审查。
• 试验期间的生活质量[时间范围：54周]
  生活质量将通过在开始治疗前和试验期间的事实LYM来衡量。

• 响应率[时间范围：58周]
  治疗结束后4周评估回应率
• 最佳响应[时间范围：54周]
  从归纳治疗开始到随访结束的时间间隔。
• 是时候最佳响应[时间范围：54周]
  从归纳开始到最佳反应患者实现的时间（CR，PR）
• 是时候第一次响应[时间范围：54周]
  从归纳开始到第一反应的时间（CR，PR）
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：54周]
  无进展生存率（PFS）定义为研究人员评估或任何原因死亡的第一次进展或复发的时间。在上次肿瘤评估时，将对没有疾病进展，复发或死亡的患者进行PF。
• 治疗失败的时间（TTF）[时间范围：54周]
  出于任何原因，包括任何原因，进展，毒性或新抗癌治疗的附加因素死亡的任何原因导致登记的时间。没有治疗失败的患者在最新的肿瘤评估日期进行审查。
• 响应持续时间（DR）[时间范围：54周]
  持续时间将在反应（CR，PR）的患者中计算，以从诱导到任何原因的进展，复发或死亡日期。没有进展和复发的患者将在最新的肿瘤评估日期或停止日期进行审查。
• 导致特定的生存（CSS）[时间范围：54周]
  从淋巴瘤或淋巴瘤相关原因引起的诱导注册到死亡的时期；与MZL无关的死亡被认为是竞争活动。
• 总生存期（OS）[时间范围：54周]
  从淋巴瘤或淋巴瘤相关原因引起的诱导注册到死亡的时期；与MZL无关的死亡被认为是竞争活动。
• 归纳和维护治疗期间的生活质量[时间范围：54周]
  生活质量将通过事实LYM（请参阅附录G）来衡量，在归纳和维护期间开始治疗前。

对于边缘区淋巴瘤（MZL）利妥昔单抗与常规化学疗法结合使用，用于那些局部治疗或不符合这种情况的患者的广泛使用。根据MZL亚型利妥昔单抗/化学疗法的不同，可以部分诱导长时间的缓解，但并不能阻止后来复发。此外，对于主要是高龄的MZL患者，与化疗相关的毒性通常是有问题的。因此，无化疗方法对该患者组具有很高的吸引力。利妥昔单抗单药是MZL中广泛使用的无化学疗法方法，但与利妥昔单抗/chlorambucil相比，在一项大型的随机前瞻性临床试验中，在幼稚的MZL中，CR速率分别为55.8％和78.8％（p <p <p <） 0.001）。因此，这是开发用于MZL化学疗法的方法的主要目的，该方法接近或超过利妥昔单抗/化学疗法组合的功效，但避免避免化学疗法相关的毒性。

pembrolizumab之类的检查点抑制剂已彻底改变了癌症治疗，也显示了首先鼓励非淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤的结果。基于这些观察结果，本研究的目的是测试pembrolizumab与抗CD20抗体利妥昔单抗联合使用新诊断或复发的MZL需要治疗的患者的毒性和功效，这些患者均不合格或失败局部治疗，在假设这种新型的无化疗组合比利妥昔单抗单药治疗效率明显高得多，并且至少与利妥昔单抗/化学疗法一样有效，但避免了与化学疗法相关的毒性。

对于边缘区淋巴瘤（MZL）利妥昔单抗与常规化学疗法结合使用，用于那些局部治疗或不符合这种情况的患者的广泛使用。根据MZL亚型利妥昔单抗/化学疗法的不同，可以部分诱导长时间的缓解，但并不能阻止后来复发。此外，对于主要是高龄的MZL患者，与化疗相关的毒性通常是有问题的。因此，无化疗方法对该患者组具有很高的吸引力。利妥昔单抗单药是MZL中广泛使用的无化学疗法方法，但与利妥昔单抗/chlorambucil相比，在一项大型的随机前瞻性临床试验中，在幼稚的MZL中，CR速率分别为55.8％和78.8％（p <p <p <） 0.001）。因此，这是开发用于MZL化学疗法的方法的主要目的，该方法接近或超过利妥昔单抗/化学疗法组合的功效，但避免避免化学疗法相关的毒性。

pembrolizumab之类的检查点抑制剂已彻底改变了癌症治疗，也显示了首先鼓励非淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤的结果。基于这些观察结果，本研究的目的是测试pembrolizumab与抗CD20抗体利妥昔单抗联合使用新诊断或复发的MZL需要治疗的患者的毒性和功效，这些患者均不合格或失败局部治疗，在假设这种新型的无化疗组合比利妥昔单抗单药治疗效率明显高得多，并且至少与利妥昔单抗/化学疗法一样有效，但避免了与化学疗法相关的毒性。

该试验的目的是测试pembrolizumab和Rituximab治疗的功效和毒性，在需要治疗的MZL患者中，患有失败或没有资格接受局部治疗或复发的患者。为了疗效，将主要分析完整缓解的速率（根据胃麦芽的GELA标准或Cheson 2007淋巴结和脾脏MZL的标准（18个周期）后，将主要分析。对于毒性评估治疗，将记录与不良事件相关的不良事件，生活质量和继发性恶性肿瘤的累积发生率。

这项研究是一项欧洲多中心，单臂开放标签的，II期的II期试验，对18岁≥18岁的患者pembrolizumab和利妥昔单抗，先前未经治疗或复发的MZL需要治疗。

主要终点是治疗结束后确定的完全响应（CR速率（CRR）（18个周期）。

研究流如下：

• 以前未经治疗或复发的患者将被筛选以获得试验的资格。如果患者有资格进行研究，则将在第一个治疗周期之前进行注册。
• 在治疗期间任何时间进展的患者被认为是治疗失败。他们将被跟进以进行总体生存，直到随访期结束或死亡。
• 在治疗后至少达到SD的患者将进行跟踪以进行反应，直到进展/复发，并为总体存活直至死亡。

预计德国约15名调查员地点总共将有56名患者，奥地利的3个中心将被注册。每个患者将在18个周期的时间内接受治疗（每个周期持续3周）。随后，将每3个月每3个月对患者进行另外2年的监测，随后每6个月增加三年。如果在此期间之前到达研究结束，则随访阶段将比5年短。

• 药物：利妥昔单抗
  100 mg浓缩液进行输注
  其他名称：Truxima
• 药物：Pembrolizumab
  100 mg/ 4ml浓缩液进行输注
  其他名称：keytruda

纳入标准：

患者必须对由参考病理中心诊断的MZL进行久经考验的病理诊断。

患者必须符合以下纳入标准，才有资格参加这项研究：

• 确认的CD20阳性从头或复发性麦芽淋巴瘤需要治疗或不符合局部治疗（包括手术，放疗和抗生素，例如，在任何外交部位出现的幽门螺杆菌阳性胃淋巴瘤）或
• 确认的CD20阳性从头或复发性MZL需要治疗或不符合局部治疗（包括手术和丙型肝炎病毒的抗病毒治疗）或
• 确认的CD20阳性从头或复发的淋巴结MZL需要治疗或不符合局部治疗（放射疗法）。治疗的需求适用于B症状，由于骨髓的淋巴瘤浸润，淋巴结迅速增大或通过笨重的疾病压缩而导致的外周血计数恶化。

对于淋巴结MZL和胃外麦芽淋巴瘤：

•至少一个双维的可测量病变（> = 1.5 cm的最大尺寸，CT/PET-CT扫描或MRI）

对于脾脏MZL（SMZL）：

在脾脏MZL的患者中，必须在骨髓和/或外周血上观察到CT扫描和淋巴瘤细胞浸润的脾脏。

至少必须满足以下标准之一：

• 笨重的进行性或痛苦的脾肿大
• 以下有症状 /进行性细胞质的一种：HB <10 g /dL，或血小板计数<80.000 /µL，或中性粒细胞减少<1000 /µL，无论原因是什么原因（自身免疫性或性脾气或骨髓浸润）
• 脾切除患者迅速增加了淋巴细胞计数，淋巴结病的发展或局外部位的参与，如果不符合局部治疗
• SMZL带有肝炎感染，在干扰素和/或利巴韦林和/或直接抗病毒剂后未反应或复发（HCV抗体阳性的患者仅在PCR为HCV RNA的情况下，才有资格）

胃麦芽淋巴瘤：

对于胃麦芽淋巴瘤，胃镜检查所见的MZL的临床证据就足够了。无需通过CT扫描或MRI显示可测量的病变。

患者可能包容：

• H.幽门杆菌阴性病例或不符合局部疗法的资格（即手术，放射疗法或抗生素）或全身治疗后
• 抗生素治疗后一直保持稳定，进展或复发的幽门螺杆菌阳性疾病

其他的：

• 年龄≥18岁
• 预期寿命> 3个月

• 在研究入学后的28天内进行筛查访问中，符合以下预处理实验室标准（除非潜在的淋巴瘤）：

  • 基线血小板计数≥75x 109/L（如果不是由于淋巴瘤浸润），绝对中性粒细胞计数≥1.5x 109/l。
  • 血红蛋白≥9.0g/dL或≥5.6mmol/l（必须在没有红细胞生成素依赖性的情况下达到标准，并且在过去2周内没有填充的红细胞（PRBC）输血）
  • 国际标准化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）：≤1.5×ULN，除非受试者接受抗凝治疗，否则只要PT或PTT在预期使用抗凝剂的治疗范围内
  • 激活的部分凝血石时间（APTT）：≤1.5×ULN，除非受试者接受抗凝治疗，否则只要PT或PTT在预期使用抗凝剂的治疗范围内，
  • ASAT（SGOT）：≤2.5倍机构实验室正常值上限，或肝脏淋巴瘤受试者机构实验室正常值上限的5倍。
  • ALAT（SGPT）：≤2.5倍机构实验室正常值上限，或肝淋巴瘤受试者的机构实验室正常值上限的5倍
  • 血清总胆红素：≤1.5×ULN或直接胆红素≤ULN的胆红素水平> 1.5 ULN的受试者（除非与疾病明显有关）
  • 血清肌酐≤1.5×ULN或≥60mL/min GFR或肌酐水平的受试者> 1.5×机构ULN
  • HIV抗体阴性
  • 如果HBV DNA是无法检测的，则可能包括神秘或先前HBV感染（定义为阴性HBSAG和阳性HBCAB）的患者，只要他们愿意接受每月的DNA测试。疫苗接种或先验但治愈丙型肝炎后具有保护性HBSAB保护性的患者符合条件。
  • HCV抗体阳性的患者仅在PCR为HCV RNA的情况下才有资格。
  • 对于拥有育儿潜力的女性：怀孕β-HCG阴性。血清或尿液β-HCG在筛查期间和研究入学期间必须为阴性。
• 绝经前肥大的女性必须同意在最后剂量利妥昔单抗后的12个月内以及最后一次pembrolizumab剂量后的4个月内使用高效的节育方法。一种高效的节育方法定义为那些始终如一，正确地使用（例如，雌激素和孕激素）的荷尔蒙避孕（与抑制口服相关的荷尔蒙避孕），导致较低的失败率（即每年少于1％）。 ，腔内或透皮），仅孕激素的纯激素避孕与抑制排卵（口服，可注射或可植入的），宫内剂装置（IUD），腹腔内激素释放系统（IUS），双侧管式粘膜，血管掩盖，血管闭塞，血管粘膜或性化伴侣。需要根据CTFG建议（http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/dateien/dateien/human_medicines/01-about_hma/working_groups/ctfg/2014_hma_hma_hma_chma_ctfg_contrace.pdf），需要避孕和妊娠测试。
• 男性必须同意在治疗期间和6个月后不同意父亲，并且必须同意建议女性伴侣使用高效的节育方法。根据CTFG的建议，男人必须使用避孕套。
• 遵守预定访问，药物管理计划，成像研究，实验室测试，其他研究程序和研究限制的意愿和能力
• 亲自签署的知情同意的证据表明，受试者意识到疾病的肿瘤性质，并已被告知要遵循的程序，治疗的实验性质，替代方法，潜在的益处，可能的副作用，潜在的风险，潜在的风险和不适以及研究参与的其他相关方面

排除标准：

以下任何一个的存在将排除在注册中的主题：

• ECOG性能状态≥2
• 恶性肿瘤的病史除了以下几点：经过足够治疗的局部基底细胞或皮肤的鳞状细胞癌，原位宫颈癌，浅膀胱癌，无知的转移性疾病的无症状前列腺癌，无需治疗或不需要治疗或仅需要激素治疗和荷尔蒙治疗和疗法治疗，并在研究入学率访问之前，正常前列腺特异性抗原≥1年，其他恶性肿瘤治疗的其他恶性肿瘤目前已完全缓解，≥3年
• 中枢神经系统淋巴瘤，瘦脑淋巴瘤或转化为高级或弥漫性大B细胞淋巴瘤的组织学证据

• 已经在研究第1天前2周内进行了先前的化学疗法（全身性抗癌治疗），针对性的小分子治疗或放射治疗，或者由于先前管理的代理人

  • 注意：≤2级神经病的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究
  • 注意：如果受试者接受了重大手术，则必须在开始治疗之前从干预措施中从并发症中恢复过来
• 研究入学时，正在进行的全身细菌，真菌或病毒感染的证据
• 持续的药物诱导的肝损伤，慢性活性丙型肝炎（HBV），酒精性肝病，非酒精性脂肪性肝炎，原发性胆道胆管炎，胆石症引起的肝外阻塞，肝脏肝硬化或门静脉高压
• 在进入本研究之前的4周内或在研究产品的半衰期（T1/2）之内，与任何其他研究剂的治疗或与研究产品一起参加了另一项临床试验，以更长的者为准
• 母乳喂养或怀孕
• 心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭>纽约心脏协会（NYHA）2类
• 不稳定的心绞痛（静止的心绞痛症状），新的心绞痛（在过去3个月内开始）
• 在开始学习药物之前不到6个月的心肌梗塞
• 尽管医疗管理最佳，但不受控制的动脉高血压
• 研究人员认为，事先或正在进行的临床意义疾病，医学状况，手术病史，身体发现，心电图（ECG）发现或实验室异常，这些异常可能会对受试者的安全产生不利影响或损害研究结果的评估
• 在开始治疗前30天内，用实时疫苗接种疫苗接种
• 在研究药物开始之前的3个月内，动脉或血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成或栓塞事件，例如脑血管事故（包括短暂性缺血性攻击），深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成或肺栓塞
• 非愈合的伤口，溃疡或骨折
• 任何严重程度和/或严重受损肺功能的病史或同时发生的间质性肺疾病（研究人员判断）
• 已经接受了抗PD-1，抗PD-L1或抗PD L2药物或针对其他刺激性或共抑制性T细胞受体的药物（例如CTLA-4，OX 40，CD137） ）
• 在开始研究后的2周内，已经接受了先前的放疗。参与者必须从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，并且没有放射性肺炎。允许进行1周的姑息辐射（放射疗法≤2周）
• 已知有活跃的中枢神经系统转移和/或癌脑膜炎。先前治疗的脑转移的参与者只要放射学稳定，就可以参与参与，即通过重复成像至少有4周的进展证据（请注意，应在研究筛查期间进行重复成像），临床稳定，并且不需要类固醇治疗以进行类固醇治疗以进行第一次剂量研究治疗之前至少14天
• 有需要类固醇或当前肺炎的非感染性肺炎病史
• 过敏反应的历史与先前给药的单克隆抗体或严重超敏反应（≥Grade3）和/或其任何赋形剂有关
• 患有活跃的自身免疫性疾病，在过去的两年中需要进行全身治疗（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被视为一种全身治疗的形式
• 有活性结核病的已知史（结核菌芽孢杆菌）
• 同种异体干细胞移植的病史
• 持续的酒精或吸毒成瘾或已知的精神病或药物滥用障碍，这些疾病会干扰审判的要求
• Stevens-Johnson综合征（SJS）和有毒表皮坏死术（TEN）的诊断

• X-Act Cologne临床研究GmbH
• ZentrumfürKlinischeStudien ulm
• 默克·夏普（Merck Sharp＆Dohme Corp.）
• Celltrion Healthcare Co.，Ltd