• 通过不良事件数量来衡量的方案的安全性和耐受性[时间范围：从治疗开始到最后一天的治疗后120天（估计为16个月）]
  - 将根据不良事件的NCI常见术语标准（CTCAE）v5.0对等级进行评分。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：3个月]
  • PFS被定义为研究药物的首次剂量t疾病进展或死亡的第一个文献日期（以先到者为准）的时间。
  • 进行性疾病：）至少增加了20％的测量病变直径总和，作为参考的研究（包括基线）记录的最小直径和绝对增加≥5mm。新病变的出现也将构成PD（包括先前未评估的地区的病变）。
• 无进展生存率（PFS）[时间范围：6个月]
  • PFS被定义为研究药物的首次剂量t疾病进展或死亡的第一个文献日期（以先到者为准）的时间。
  • 进行性疾病：）至少增加了20％的测量病变直径总和，作为参考的研究（包括基线）记录的最小直径和绝对增加≥5mm。新病变的出现也将构成PD（包括先前未评估的地区的病变）。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：12个月]
  • PFS被定义为研究药物的首次剂量t疾病进展或死亡的第一个文献日期（以先到者为准）的时间。
  • 进行性疾病：）至少增加了20％的测量病变直径总和，作为参考的研究（包括基线）记录的最小直径和绝对增加≥5mm。新病变的出现也将构成PD（包括先前未评估的地区的病变）。
• 总生存（OS）[时间范围：最多2年]
  -os被定义为从研究药物的初次剂量到任何原因死亡日期的时间。
• 总生存（OS）[时间范围：6个月]
  -os被定义为从研究药物的初次剂量到任何原因死亡日期的时间。
• 总生存（OS）[时间范围：12个月]
  -os被定义为从研究药物的初次剂量到任何原因死亡日期的时间。
• 总生存期（OS）[时间范围：18个月]
  -os被定义为从研究药物的初次剂量到任何原因死亡日期的时间。

• 药物：兰瓦替尼
  Lenvatinib将由默克提供。
  其他名称：

  • 伦维玛
  • Lenvanix
• 药物：Pembrolizumab
  默克将提供pembrolizumab
  其他名称：

  • Keytruda
  • MK-3475
• 程序：研究血液收集
  - 在第一次剂量的研究药物，第4天第1天和治疗评估之前2周，请在第2周之前

纳入标准：

• 局部先进或转移性组织学确认的NCCRCC（2，7）。必须具有以下NCCRCC的以下子类型之一：

  • 乳头RCC
  • 铬虫RCC
  • TFE-3/B易位RCC
  • SDHB-LOSS RCC
  • TSC1-LOSS RCC
  • 肉瘤性RCC没有透明细胞成分
  • 未分类的RCC
• 除了辅助或新辅助治疗外，尚未获得任何先前的全身治疗线。

• 符合以下标准的放射学测量疾病：

  • 对于非淋巴结的最长直径至少1个病变，在短轴直径的最长直径或≥15mm的淋巴结中，该淋巴结可根据IRECIST（第12节）使用计算机层析成像（CT）或磁性磁性测量，或磁性序列测量共振成像（MRI）。
  • 患有外束放疗（EBRT）或局部区域疗法的病变，例如射频（RF）消融，必须显示随后的进行性疾病的证据（大小增加≥20％）才能被视为目标病变。接受EBRT的患者必须在上次RT治疗中至少要有2周的时间。
• 至少18岁。
• Karnofsky性能状态≥70％
• 筛查时血压（BP）≤150/90mmHg，使用或不使用降压药物，在第1天1天前1周内的1周内降压药物没有变化。
• 足够的肾功能定义为肌酐<1.5 x ULN或计算出的肌酐清除率≥40ml/min，每个Cockcroft和Gault公式的肌酐水平> 1.5 x ULN。

• 足够的骨髓功能：

  • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1500/mm3（≥1.5x 103/l）
  • 血小板≥100,000/mm3（≥100x 109/l）
  • 血红蛋白≥9.0g/dl
• 足够的血液凝血功能由国际标准化比率（INR）≤1.5来证明

• 足够的肝功能如下所证明：

  • 胆红素≤1.5倍正常的上限（ULN）
  • 碱性磷酸酶（ALP）≤3×ULN（在肝转移量≤5×ULN的情况下）
  • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3×ULN（对于肝转移≤5×ULN）
  • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3×ULN（在肝转移≤5×ULN的情况下）。

如果ALP为> 3×ULN（在没有肝转移）或> 5×ULN（在存在肝转移的情况下），并且已知受试者具有骨转移，则必须将肝脏特异性ALP同工酶与总和用于评估肝功能而不是总ALP。

• 患有已知脑转移的受试者，如果他们完成了主要的脑疗法（例如全脑放疗，立体定向放射外科手术或完整的外科手术切除），并且如果它们在临床上保持稳定，无症状和类固醇至少2个月之前，则将有资格开始学习治疗。
• 筛查访问时，所有生育潜力的女性都必须具有阴性血清或尿液妊娠试验（最低敏感性25 IU/L或β-Human绒毛膜促性腺激素[β-HCG]的同等单位）。生育潜力*的女性必须同意在整个研究期间使用高效的避孕方法，并在研究中停用120天
• 作为生育潜力妇女的伴侣的男性受试者必须遵循第6.5节中至少1个月经周期中所述的一种避孕方法，整个研究期间以及最后一次研究后的120天药物，除非男性受试者完全戒酒或已通过确认的Azoospermia进行了成功的血管切除术，否则雌性伴侣已通过手术进行了消毒或以其他方式被证明是无菌的。
• 在研究药物进行生物标志物分析之前，必须使用档案肿瘤组织或新近的活检。在无法提供档案组织的情况下，可以在试验PI进行咨询和一致的情况下进行活检的患者进行活检标本无法访问的患者。

注意：如果提交未染色的切割幻灯片，则应在切割幻灯片后的14天内将新鲜切割的幻灯片提交给测试实验室。

- 能够理解和愿意签署IRB批准的书面知情同意文件（或合法授权代表的书面）。

排除标准：

• 主要的透明细胞肾细胞癌（RCC）
• 未经控制或未经处理的脑转移
• 在研究药物的第一个剂量之前的4周内或计划进行大手术。受试者必须在开始治疗之前从大手术中从任何毒性和/或并发症中恢复过来。
• 在尿液分析上具有> 1+蛋白尿的受试者将接受24小时的尿液收集，以定量评估蛋白尿。尿液蛋白≥1g/24小时的受试者不合格。
• 胃肠道吸收不良，胃肠道吻合术或任何其他可能影响Lenvatinib吸收的疾病。
• 纽约心脏协会的二级或更高级，不稳定的心绞痛，过去6个月内的心肌梗塞或与心脏心律不齐相关的严重心血管障碍相关的纽约心脏协会心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭。
• QTC间隔延长至> 480毫秒。
• 在研究药物的第3周内，活性heaso骨（至少为0.5茶匙的鲜红色血液为0.5茶匙）。
• 主动感染（任何需要全身治疗的感染）。
• 已知受试者对人类免疫缺陷病毒（HIV），丙型肝炎或丙型肝炎呈阳性
• 严重的非污染伤口，溃疡或骨折。
• 已知对任何一种研究药物（或任何赋形剂）的已知不耐受性。
• 器官同种异体移植病史（受试者具有同种异体组织/固体器官移植）。
• 研究进入前4周内的生物反应修饰剂（例如，粒细胞刺激因子）。只要在第一次剂量的研究治疗前2个月内未进行剂量调整，就可以允许慢性红细胞生成素治疗。
• 研究人员认为，任何医疗或其他状况都将排除参与临床试验。
• 是怀孕或母乳喂养，或者期望在试验期间预计的期限内怀孕或父亲，从最后一次试验治疗后的120天开始进行筛查或筛查。如果所需的尿液妊娠试验在治疗开始前的72小时内为阳性（或不能确认为阴性），则需要进行血清妊娠试验。
• 不包括导致这项研究入学的主要肿瘤，在过去36个月内，除了明确治疗的黑色素瘤外，除了明确治疗的黑色素瘤，皮肤的基底或鳞状细胞癌，或膀胱或子宫颈的癌） 。
• 诊断为免疫缺陷或接受全身性类固醇治疗或研究治疗的第7天内的任何其他形式的免疫抑制疗法。批准了多达10 mg/天的泼尼松或同等用途的使用，并且不会将患者排除在试验之外。
• 活跃的自身免疫性疾病需要在过去2年内进行全身治疗（即使用改性剂，每天> 10 mg泼尼松或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被认为是系统治疗的一种形式。批准了多达10 mg/天的泼尼松或同等用途的使用，并且不会将患者排除在试验之外。
• 具有（非感染性的）肺炎病史，需要维持类固醇（> 10 mg的泼尼松）或当前的肺炎。
• 在计划治疗开始后的30天内，已接种了现场病毒疫苗。允许不含活病毒的季节性流感疫苗。

• 通过不良事件数量来衡量的方案的安全性和耐受性[时间范围：从治疗开始到最后一天的治疗后120天（估计为16个月）]
  - 将根据不良事件的NCI常见术语标准（CTCAE）v5.0对等级进行评分。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：3个月]
  • PFS被定义为研究药物的首次剂量t疾病进展或死亡的第一个文献日期（以先到者为准）的时间。
  • 进行性疾病：）至少增加了20％的测量病变直径总和，作为参考的研究（包括基线）记录的最小直径和绝对增加≥5mm。新病变的出现也将构成PD（包括先前未评估的地区的病变）。
• 无进展生存率（PFS）[时间范围：6个月]
  • PFS被定义为研究药物的首次剂量t疾病进展或死亡的第一个文献日期（以先到者为准）的时间。
  • 进行性疾病：）至少增加了20％的测量病变直径总和，作为参考的研究（包括基线）记录的最小直径和绝对增加≥5mm。新病变的出现也将构成PD（包括先前未评估的地区的病变）。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：12个月]
  • PFS被定义为研究药物的首次剂量t疾病进展或死亡的第一个文献日期（以先到者为准）的时间。
  • 进行性疾病：）至少增加了20％的测量病变直径总和，作为参考的研究（包括基线）记录的最小直径和绝对增加≥5mm。新病变的出现也将构成PD（包括先前未评估的地区的病变）。
• 总生存（OS）[时间范围：最多2年]
  -os被定义为从研究药物的初次剂量到任何原因死亡日期的时间。
• 总生存（OS）[时间范围：6个月]
  -os被定义为从研究药物的初次剂量到任何原因死亡日期的时间。
• 总生存（OS）[时间范围：12个月]
  -os被定义为从研究药物的初次剂量到任何原因死亡日期的时间。
• 总生存期（OS）[时间范围：18个月]
  -os被定义为从研究药物的初次剂量到任何原因死亡日期的时间。

• 药物：兰瓦替尼
  Lenvatinib将由默克提供。
  其他名称：

  • 伦维玛
  • Lenvanix
• 药物：Pembrolizumab
  默克将提供pembrolizumab
  其他名称：

  • Keytruda
  • MK-3475
• 程序：研究血液收集
  - 在第一次剂量的研究药物，第4天第1天和治疗评估之前2周，请在第2周之前

纳入标准：

• 局部先进或转移性组织学确认的NCCRCC（2，7）。必须具有以下NCCRCC的以下子类型之一：

  • 乳头RCC
  • 铬虫RCC
  • TFE-3/B易位RCC
  • SDHB-LOSS RCC
  • TSC1-LOSS RCC
  • 肉瘤性RCC没有透明细胞成分
  • 未分类的RCC
• 除了辅助或新辅助治疗外，尚未获得任何先前的全身治疗线。

• 符合以下标准的放射学测量疾病：

  • 对于非淋巴结的最长直径至少1个病变，在短轴直径的最长直径或≥15mm的淋巴结中，该淋巴结可根据IRECIST（第12节）使用计算机层析成像（CT）或磁性磁性测量，或磁性序列测量共振成像（MRI）。
  • 患有外束放疗（EBRT）或局部区域疗法的病变，例如射频（RF）消融，必须显示随后的进行性疾病的证据（大小增加≥20％）才能被视为目标病变。接受EBRT的患者必须在上次RT治疗中至少要有2周的时间。
• 至少18岁。
• Karnofsky性能状态≥70％
• 筛查时血压（BP）≤150/90mmHg，使用或不使用降压药物，在第1天1天前1周内的1周内降压药物没有变化。
• 足够的肾功能定义为肌酐<1.5 x ULN或计算出的肌酐清除率≥40ml/min，每个Cockcroft和Gault公式的肌酐水平> 1.5 x ULN。

• 足够的骨髓功能：

  • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1500/mm3（≥1.5x 103/l）
  • 血小板≥100,000/mm3（≥100x 109/l）
  • 血红蛋白≥9.0g/dl
• 足够的血液凝血功能由国际标准化比率（INR）≤1.5来证明

• 足够的肝功能如下所证明：

  • 胆红素≤1.5倍正常的上限（ULN）
  • 碱性磷酸酶（ALP）≤3×ULN（在肝转移量≤5×ULN的情况下）
  • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3×ULN（对于肝转移≤5×ULN）
  • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3×ULN（在肝转移≤5×ULN的情况下）。

如果ALP为> 3×ULN（在没有肝转移）或> 5×ULN（在存在肝转移的情况下），并且已知受试者具有骨转移，则必须将肝脏特异性ALP同工酶与总和用于评估肝功能而不是总ALP。

• 患有已知脑转移的受试者，如果他们完成了主要的脑疗法（例如全脑放疗，立体定向放射外科手术或完整的外科手术切除），并且如果它们在临床上保持稳定，无症状和类固醇至少2个月之前，则将有资格开始学习治疗。
• 筛查访问时，所有生育潜力的女性都必须具有阴性血清或尿液妊娠试验（最低敏感性25 IU/L或β-Human绒毛膜促性腺激素[β-HCG]的同等单位）。生育潜力*的女性必须同意在整个研究期间使用高效的避孕方法，并在研究中停用120天
• 作为生育潜力妇女的伴侣的男性受试者必须遵循第6.5节中至少1个月经周期中所述的一种避孕方法，整个研究期间以及最后一次研究后的120天药物，除非男性受试者完全戒酒或已通过确认的Azoospermia进行了成功的血管切除术，否则雌性伴侣已通过手术进行了消毒或以其他方式被证明是无菌的。
• 在研究药物进行生物标志物分析之前，必须使用档案肿瘤组织或新近的活检。在无法提供档案组织的情况下，可以在试验PI进行咨询和一致的情况下进行活检的患者进行活检标本无法访问的患者。

注意：如果提交未染色的切割幻灯片，则应在切割幻灯片后的14天内将新鲜切割的幻灯片提交给测试实验室。

- 能够理解和愿意签署IRB批准的书面知情同意文件（或合法授权代表的书面）。

排除标准：

• 主要的透明细胞肾细胞癌（RCC）
• 未经控制或未经处理的脑转移
• 在研究药物的第一个剂量之前的4周内或计划进行大手术。受试者必须在开始治疗之前从大手术中从任何毒性和/或并发症中恢复过来。
• 在尿液分析上具有> 1+蛋白尿的受试者将接受24小时的尿液收集，以定量评估蛋白尿。尿液蛋白≥1g/24小时的受试者不合格。
• 胃肠道吸收不良，胃肠道吻合术或任何其他可能影响Lenvatinib吸收的疾病。
• 纽约心脏协会的二级或更高级，不稳定的心绞痛，过去6个月内的心肌梗塞或与心脏心律不齐相关的严重心血管障碍相关的纽约心脏协会心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭。
• QTC间隔延长至> 480毫秒。
• 在研究药物的第3周内，活性heaso骨（至少为0.5茶匙的鲜红色血液为0.5茶匙）。
• 主动感染（任何需要全身治疗的感染）。
• 已知受试者对人类免疫缺陷病毒（HIV），丙型肝炎或丙型肝炎呈阳性
• 严重的非污染伤口，溃疡或骨折。
• 已知对任何一种研究药物（或任何赋形剂）的已知不耐受性。
• 器官同种异体移植病史（受试者具有同种异体组织/固体器官移植）。
• 研究进入前4周内的生物反应修饰剂（例如，粒细胞刺激因子）。只要在第一次剂量的研究治疗前2个月内未进行剂量调整，就可以允许慢性红细胞生成素治疗。
• 研究人员认为，任何医疗或其他状况都将排除参与临床试验。
• 是怀孕或母乳喂养，或者期望在试验期间预计的期限内怀孕或父亲，从最后一次试验治疗后的120天开始进行筛查或筛查。如果所需的尿液妊娠试验在治疗开始前的72小时内为阳性（或不能确认为阴性），则需要进行血清妊娠试验。
• 不包括导致这项研究入学的主要肿瘤，在过去36个月内，除了明确治疗的黑色素瘤外，除了明确治疗的黑色素瘤，皮肤的基底或鳞状细胞癌，或膀胱或子宫颈的癌） 。
• 诊断为免疫缺陷或接受全身性类固醇治疗或研究治疗的第7天内的任何其他形式的免疫抑制疗法。批准了多达10 mg/天的泼尼松或同等用途的使用，并且不会将患者排除在试验之外。
• 活跃的自身免疫性疾病需要在过去2年内进行全身治疗（即使用改性剂，每天> 10 mg泼尼松或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被认为是系统治疗的一种形式。批准了多达10 mg/天的泼尼松或同等用途的使用，并且不会将患者排除在试验之外。
• 具有（非感染性的）肺炎病史，需要维持类固醇（> 10 mg的泼尼松）或当前的肺炎。
• 在计划治疗开始后的30天内，已接种了现场病毒疫苗。允许不含活病毒的季节性流感疫苗。