• 无进展生存期[时间范围：12个月]
  从研究药物的第一次给药到进展的时间
• 总体生存[时间范围：12个月]
  从研究药物的第一次给药到死亡的时间

尽管预防乳腺癌，诊断和治疗方面取得了进步，但有5-10％的乳腺癌患者在初次出现时患有转移性疾病，大约30％的乳腺癌患者在疾病过程中会出现转移性疾病。转移性级联反应是一个多步骤过程，它可以使肿瘤细胞从主要部位迁移到遥远的位置，在那里他们可以可能建立新的癌症生长。为了执行转移性级联反应，上皮癌细胞必须从原发性肿瘤中脱离，穿过周围循环，在远处进行外观，并产生新的肿瘤。

实验和临床数据表明，EMT程序的激活与CTC的产生之间存在密切的关系。 EMT与上皮癌细胞中的一组分子变化有关，这些变化导致运动性增加以及诱导与细胞外基质降解的蛋白酶的诱导，从而促进促进并侵入血液中。 EMT还与干细胞表型和对凋亡信号的抗性有关，促进EMT衍生的CTC在外国环境中生存。癌症干细胞表型与ALDH表达密切相关。几项研究表明，具有EMT表型的CTC与转移性和转移性环境中的下降有关。

在原发性乳腺癌的生物标志物研究中，在77例（18.0％）的患者中检测到CTC_EMT。与可检测的CTC_EMT患者相比，外周血中未检测到的CTC_EMT的患者的DFS明显高（HR = 0.42，95％CI 0.22-0.78，p = 0.0003）。在所有患者亚组中都证明了CTC_EMT的预后值，最明显的是激素受体阳性，HER2阴性亚组。在多元分析中，CTC_EMT的存在，腋窝淋巴结受累和激素受体状态与DF独立相关。 CTC_EMT的存在可能导致更好地识别复发风险增加的患者，尤其是在激素受体阳性，HER-2阴性原发性乳腺癌患者中。

据报道，二硫仑（DSF）与铜（CU）结合使用，在癌细胞中耐药性过高，并且基于微管抑制剂乙烯苯甲胺与化学疗法结合使用，在非小型细胞肺癌患者中似乎会延长生存期。

基于上述数据，建议在MBC中抑制ALDH有很强的理由。二硫兰/铜将ALDH灭活将导致难治性MBC患者的客观反应率提高。

• 药物：二硫仑
  每天服用400毫克
  其他名称：Antabus
• 药物：Vinorelbin
  25mg/m2第1和第8天，
  其他名称：Navelbine
• 药物：顺铂
  75mg/m2天1
• 药物：铜
  每天2毫克基本铜

纳入标准：1）组织学确认乳腺癌的女性患者。

2）外周血中的CTC_EMT阳性。 3）患有局部复发或转移性疾病激素受体阳性的患者HER2阴性，他们至少接受了两名（不超过五个）的乳腺癌化学治疗方案，其中至少两种用于治疗局部经常性和///////或转移性疾病。

4）先前的治疗必须在进入研究之前的以下标准记录：

• 方案必须包括任何组合或顺序的苯苯二甲酸（例如，阿霉素，表蛋白）和紫杉烷（例如，紫杉醇，紫杉醇，多西他赛）。如果某个患者禁忌使用这些药物中的任何一种，则不需要它们。
• 这些方案中的一两个可能已作为辅助和/或新辅助治疗，但必须至少有2种用于复发或转移性疾病。

• 必须证明患者对最近的化学疗法的难治性，该疗法记录在治疗后六（6）个月内的进展情况。

  5）患者可能还接受了抗激素治疗。 6）除了稳定的感觉神经病<= 2级和脱发外，所有化学疗法或辐射相关的毒性的分辨率都要降低1级或更低。

  7）年龄> = 18岁。 8）东部合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态为0至2。9）预期寿命> = 3个月。 10）根据Cockcroft和Gault公式计算出的肌酐清除率> = 40 ml/min所证明的足够的肾功能。

  11）绝对嗜中性粒细胞计数（ANC）> = 1.5 x 10^9/L，血红蛋白> = 9.0 g/dl（如果血红蛋白<10.0 g/dl可以通过生长因子或生长因子校正或输血）和血小板计数> = 100 x 10^9/l。

  12）胆红素<= 1.5倍（ULN）和碱性磷酸酶，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）<= 3 x ULN（在liver n x x的情况下） = 5 x ULN），除非有骨转移酶，否则必须将肝特异性碱性磷酸酶与总体分离，并用于评估肝功能而不是总碱性磷酸酶。如果碱性磷酸酶为> 3 x ULN（在没有肝转移酶的情况下）或> 5 x ULN（在存在肝转移的情况下），并且患者的患者具有骨转移，则必须将肝脏特异性碱磷酸酶与总体使用并使用评估肝功能而不是总碱性磷酸酶。

  13）在研究期间，愿意并且能够遵守研究方案的患者。

  14）在任何特定于研究的筛查程序之前，有书面知情同意书，并认为患者可以随时撤回同意，而不会偏见。

排除标准：

1. 在研究治疗开始前指定期内接受以下任何治疗的患者：化学疗法，放射线，曲妥珠单抗或激素治疗在三周内，在四周内进行任何研究药物，放射治疗包括骨髓> 30％。
2. 对酒精或毒品成瘾。
3. 对甲硝唑，华法林和/或茶碱药物的需求，其新陈代谢可能受到二硫酸和铜的影响，请参见表4。
4. 服用由细胞色素P450 2E1代谢的药物的患者，包括氯唑唑酮或硫烷及其衍生物，请参见表4。
5. 肺淋巴管的参与会导致需要主动治疗的肺功能障碍，包括使用氧气。
6. 除非他们完成了局部疗法并停止使用皮质类固醇对这种适应症的使用至少4周，否则患有大脑或硬膜下转移的患者不符合资格。在开始研究治疗之前，任何脑转移的迹象（例如，放射学）和/或脑转移症状必须稳定至少4周；放射线照相稳定性应通过比较在筛选期间进行的对比增强的计算机断层扫描或磁共振成像与至少4周前进行的先前扫描进行的磁共振成像。
7. 脑膜癌症患者。
8. 怀孕或母乳喂养的妇女；有生育潜力的妇女在筛查时进行妊娠试验阳性或没有妊娠试验；除非（1）手术无菌或（2）使用适当的避孕措施，否则有生育潜力的妇女。绝经妇女必须闭经至少12个月，才能被视为非童子症的潜力。
9. 严重/不受控制的际疾病/感染。
10. 需要免疫抑制的器官同种异体移植患者。
11. 已知阳性艾滋病毒状况的患者。
12. 血色素沉着病。
13. 除了先前的乳腺癌，宫颈癌或非黑色素瘤皮肤癌外，其他恶性肿瘤的患者，除非对先前的恶性肿瘤进行诊断并明确治疗> = 5年，否则没有随后的复发证据。
14. 患有神经病的患者> 2级。
15. 研究人员认为，患有其他重大疾病或疾病的患者将使患者排除在研究之外。

• 无进展生存期[时间范围：12个月]
  从研究药物的第一次给药到进展的时间
• 总体生存[时间范围：12个月]
  从研究药物的第一次给药到死亡的时间

尽管预防乳腺癌，诊断和治疗方面取得了进步，但有5-10％的乳腺癌患者在初次出现时患有转移性疾病，大约30％的乳腺癌患者在疾病过程中会出现转移性疾病。转移性级联反应是一个多步骤过程，它可以使肿瘤细胞从主要部位迁移到遥远的位置，在那里他们可以可能建立新的癌症生长。为了执行转移性级联反应，上皮癌细胞必须从原发性肿瘤中脱离，穿过周围循环，在远处进行外观，并产生新的肿瘤。

实验和临床数据表明，EMT程序的激活与CTC的产生之间存在密切的关系。 EMT与上皮癌细胞中的一组分子变化有关，这些变化导致运动性增加以及诱导与细胞外基质降解的蛋白酶的诱导，从而促进促进并侵入血液中。 EMT还与干细胞表型和对凋亡信号的抗性有关，促进EMT衍生的CTC在外国环境中生存。癌症干细胞表型与ALDH表达密切相关。几项研究表明，具有EMT表型的CTC与转移性和转移性环境中的下降有关。

在原发性乳腺癌的生物标志物研究中，在77例（18.0％）的患者中检测到CTC_EMT。与可检测的CTC_EMT患者相比，外周血中未检测到的CTC_EMT的患者的DFS明显高（HR = 0.42，95％CI 0.22-0.78，p = 0.0003）。在所有患者亚组中都证明了CTC_EMT的预后值，最明显的是激素受体阳性，HER2阴性亚组。在多元分析中，CTC_EMT的存在，腋窝淋巴结受累和激素受体状态与DF独立相关。 CTC_EMT的存在可能导致更好地识别复发风险增加的患者，尤其是在激素受体阳性，HER-2阴性原发性乳腺癌患者中。

据报道，二硫仑（DSF）与铜（CU）结合使用，在癌细胞中耐药性过高，并且基于微管抑制剂乙烯苯甲胺与化学疗法结合使用，在非小型细胞肺癌患者中似乎会延长生存期。

基于上述数据，建议在MBC中抑制ALDH有很强的理由。二硫兰/铜将ALDH灭活将导致难治性MBC患者的客观反应率提高。

• 药物：二硫仑
  每天服用400毫克
  其他名称：Antabus
• 药物：Vinorelbin
  25mg/m2第1和第8天，
  其他名称：Navelbine
• 药物：顺铂
  75mg/m2天1
• 药物：铜
  每天2毫克基本铜

纳入标准：1）组织学确认乳腺癌的女性患者。

2）外周血中的CTC_EMT阳性。 3）患有局部复发或转移性疾病激素受体阳性的患者HER2阴性，他们至少接受了两名（不超过五个）的乳腺癌化学治疗方案，其中至少两种用于治疗局部经常性和///////或转移性疾病。

4）先前的治疗必须在进入研究之前的以下标准记录：

• 方案必须包括任何组合或顺序的苯苯二甲酸（例如，阿霉素，表蛋白）和紫杉烷（例如，紫杉醇，紫杉醇，多西他赛）。如果某个患者禁忌使用这些药物中的任何一种，则不需要它们。
• 这些方案中的一两个可能已作为辅助和/或新辅助治疗，但必须至少有2种用于复发或转移性疾病。

• 必须证明患者对最近的化学疗法的难治性，该疗法记录在治疗后六（6）个月内的进展情况。

  5）患者可能还接受了抗激素治疗。 6）除了稳定的感觉神经病<= 2级和脱发外，所有化学疗法或辐射相关的毒性的分辨率都要降低1级或更低。

  7）年龄> = 18岁。 8）东部合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态为0至2。9）预期寿命> = 3个月。 10）根据Cockcroft和Gault公式计算出的肌酐清除率> = 40 ml/min所证明的足够的肾功能。

  11）绝对嗜中性粒细胞计数（ANC）> = 1.5 x 10^9/L，血红蛋白> = 9.0 g/dl（如果血红蛋白<10.0 g/dl可以通过生长因子或生长因子校正或输血）和血小板计数> = 100 x 10^9/l。

  12）胆红素<= 1.5倍（ULN）和碱性磷酸酶，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）<= 3 x ULN（在liver n x x的情况下） = 5 x ULN），除非有骨转移酶，否则必须将肝特异性碱性磷酸酶与总体分离，并用于评估肝功能而不是总碱性磷酸酶。如果碱性磷酸酶为> 3 x ULN（在没有肝转移酶的情况下）或> 5 x ULN（在存在肝转移的情况下），并且患者的患者具有骨转移，则必须将肝脏特异性碱磷酸酶与总体使用并使用评估肝功能而不是总碱性磷酸酶。

  13）在研究期间，愿意并且能够遵守研究方案的患者。

  14）在任何特定于研究的筛查程序之前，有书面知情同意书，并认为患者可以随时撤回同意，而不会偏见。

排除标准：

1. 在研究治疗开始前指定期内接受以下任何治疗的患者：化学疗法，放射线，曲妥珠单抗或激素治疗在三周内，在四周内进行任何研究药物，放射治疗包括骨髓> 30％。
2. 对酒精或毒品成瘾。
3. 对甲硝唑，华法林和/或茶碱药物的需求，其新陈代谢可能受到二硫酸和铜的影响，请参见表4。
4. 服用由细胞色素P450 2E1代谢的药物的患者，包括氯唑唑酮或硫烷及其衍生物，请参见表4。
5. 肺淋巴管的参与会导致需要主动治疗的肺功能障碍，包括使用氧气。
6. 除非他们完成了局部疗法并停止使用皮质类固醇对这种适应症的使用至少4周，否则患有大脑或硬膜下转移的患者不符合资格。在开始研究治疗之前，任何脑转移的迹象（例如，放射学）和/或脑转移症状必须稳定至少4周；放射线照相稳定性应通过比较在筛选期间进行的对比增强的计算机断层扫描或磁共振成像与至少4周前进行的先前扫描进行的磁共振成像。
7. 脑膜癌症患者。
8. 怀孕或母乳喂养的妇女；有生育潜力的妇女在筛查时进行妊娠试验阳性或没有妊娠试验；除非（1）手术无菌或（2）使用适当的避孕措施，否则有生育潜力的妇女。绝经妇女必须闭经至少12个月，才能被视为非童子症的潜力。
9. 严重/不受控制的际疾病/感染。
10. 需要免疫抑制的器官同种异体移植患者。
11. 已知阳性艾滋病毒状况的患者。
12. 血色素沉着病。
13. 除了先前的乳腺癌，宫颈癌或非黑色素瘤皮肤癌外，其他恶性肿瘤的患者，除非对先前的恶性肿瘤进行诊断并明确治疗> = 5年，否则没有随后的复发证据。
14. 患有神经病的患者> 2级。
15. 研究人员认为，患有其他重大疾病或疾病的患者将使患者排除在研究之外。