• 肺活量测定法[时间范围：1天]
  肺活量测定法
• 支气管高反应性[时间范围：1天]
  BHR测试
• 身体箱，扩散[时间范围：1天]
  车身箱
• 临床参数[时间范围：1天]
  合并症
• 临床参数 - 问卷调查[时间范围：1天]
  圣乔治
• 放射学参数[时间范围：1天]
  高分辨率计算机断层扫描（HR-CT）
• 系统参数[时间范围：1天]
  评估100个健康对照的系统参数的血液水平与150名SEO-COPD患者（与主要结果有关）相比。
• 组织学参数[时间范围：1天]
  活检
• 免疫学参数[时间范围：1天]
  空气液体界面

慢性阻塞性肺疾病（COPD）的特征是慢性气流限制与气道对吸入有害颗粒或气体的异常炎症反应有关。它是全球死亡的第三大主要原因，每年约为300万人死亡，预计在未来十年（WHO 2015）中，患病率将进一步增加。在过去的二十年中，在理解COPD的病理生理学方面缺乏令人失望的基本突破，目前尚无药物治疗可以阻止其无情的进展。也不存在描述COPD的明确替代方法，而基于临床，基因组和表观基因组因子的COPD患者亚组的鉴定是有用的。具有遗传原因的高潜力的临床相关表型是严重的早发COPD（SEO-COPD），该表型在相对较小的年龄（≤53岁）下定义为严重的气流阻塞（FEV1≤40％）[1]。在UMCG中，我们连续流动严重的COPD患者，这些患者被转介给我们医院进行支气管镜肺量减少治疗或肺移植。这些患者中约有40％符合SEO-COPD的标准。作为先前批准的研究（“ COPD中的表型”，METC 2014/102）的一部分，这些患者在愿意参加这项研究并给予书面知情同意时，通常会表征这些患者。使用肺功能（IE肺活量测定法，身体盒），临床（即调查表，体格检查，腰椎比率测量），放射学（HRCT-SCAN）和全身参数（静脉血收集）进行表征。此外，正在提取以下其他样品：支气管活检，支气管刷和鼻刷。

这项研究增加了两个目标。主要目的是通过使用已经从SEO-COPD患者中提取的支气管刷和活检来确定SEO-COPD背后的遗传和表观遗传机制。次要目标是添加两个对照组（即温和中度COPD组和健康的非COPD对照组），与年龄和吸烟习惯相匹配（所有转介BLVRT或肺移植的COPD患者都是前吸烟者）。

希望这最终将探索COPD易感性及其遗传原因，从而对该COPD子集进行更量身定制的治疗方法。

2.介绍和理由

2.1慢性阻塞性肺部疾病慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见可预防的可预防疾病，但无法治愈。它的特征是持续的气流限制，通常是渐进的，并且与气道中的慢性炎症反应增强以及对有害颗粒或气体的肺部相关[2]。 COPD是发病率的主要原因，估计成为2030年全球第四大死亡原因[3]，导致经济和社会负担既是实质性又增加[2]。 COPD的诊断是基于气流限制的存在（即1秒内强迫呼气量（FEV1）和强制性生命力）。但是，气流限制本身并不能充分描述COPD的复杂性，因为在临床表现，生理学，成像，对治疗的反应，肺功能下降和存活的患者之间存在明显的异质性。当前，不存在描述COPD的明确替代方法，但是基于临床因素（表型）的COPD亚组的鉴定，最终通过反映基本病理生理过程的生物标志物扩展了可能会很有吸引力。这可能会导致对COPD和基本机制的异质性的更好见解。

2.2严重的早期发作的表型几项评论提出，潜在的表型可以基于临床表现，生理表现，放射学表征，COPD加剧，系统性炎症和合并症[4-6]。临床表现包括年龄，吸烟史，性别，种族，身体成分，加剧频率和呼吸困难水平。生理表现包括肺功能，随着时间的流逝（FEV1），肺部功能的降低，肺部体积，过度充气，过度反应性运动能力和肌肉功能。放射学表征包括对肺的计算机断层扫描（CT）扫描，例如气道壁厚或肺气肿评分的测量。具有相似特征的患者的簇可能构成表型，并且可以基于专家意见，也可以基于统计技术，例如无监督的聚类分析。

特定临床相关性的表型是吸烟者的一部分，他们会在很小的时候就会出现严重的COPD，并且吸烟相对较少。在1998年，Silverman等人。通过严重的气流阻塞（即预测的1秒（FEV1）<40％的强迫呼气量）和年龄≤53岁[1]来定义这种表型。这种严重的早发COPD占个人，社会和经济负担的很大一部分归因于COPD。但是，尽管这组COPD患者具有临床相关性，但这种严重的早发COPD的定义仅基于FEV1和年龄。因此，这种可能过时的定义缺乏其他表型参数，即吸烟史，肺功能下降的斜率，放射学表征（例如肺气肿）以及其他可能导致这种表型的因素。这项提出的研究将评估SEO-COPD的不同表型，将其与基因型特征联系起来。

2.3严重早期发作COPD的基因型尽管被广泛认为吸烟是COPD的主要危险因素，但只有20-30％的吸烟者最终会发展出该疾病[1]。一小部分吸烟者会在很小的时候就会出现严重的COPD，并且蛋白质吸烟相对较少。问题是为什么这些患者特别容易受吸烟的不利影响。在这种情况下，Silverman等人的发现。特别令人感兴趣，表明这些严重的早期发作COPD患者的吸烟一级亲戚的FEV1明显低于相同年龄和吸烟习惯的对照，这表明遗传因素在COPD开发中发挥作用[1]。后者符合病例对照和双胞胎研究的发现，据估计，COPD发展风险的40-60％是遗传确定的[7,8]。到目前为止，关于推动严重早期发作COPD发展的起源和基本机制知之甚少。通过这项拟议的研究，我们将使用基因分型的新可能性探索这些机制。

2.4基因分型GWAS研究的新可能性已经确定了与发展COPD易感性相关的几种遗传变异[9-11]。尽管这些研究产生了重要的新见解，但它们的生物学解释受到限制。到目前为止，估计的变体估计仅解释归因于COPD的总遗传风险的一小部分（约8％）[12]。重要的是要意识到，迄今为止，GWAS研究中使用的基因分型平台主要包括常见的SNP，即具有较小等位基因频率的频率（MAF）> 5％，而MAF <5％的稀有变体的代表性不足。后者很重要，因为稀有变体可能与SEO-COPD有关。与SEO-COPD功能相关的稀有遗传变异的一个众所周知的例子是编码SERPINA1的区域中的非同义SNP，导致alpha-1-抗抗肽缺乏症[13,14]。尽管很重要，但只有一小部分患者留下了很大比例的SEO-COPD遗传力，但α-1-抗抑制蛋白蛋白酶缺乏症存在。这项拟议的研究将包括稀有变体，现在是一种可行的方法，在高通量全基因组测序技术方面的最新进展[15]。

2.5严重的早期发作的COPD患者提到UMCG，许多严重COPD患者每年都会从整个荷兰接受大学医学中心Groningen（UMCG），以进行肺移植（LTX）或支气管镜肺部减少疗法的咨询（ BLVRT）（每年约250）[16,17]。 BLVRT仅在我们的荷兰中心进行。作为先前批准的研究（“ COPD中的表型”，METC 2014/102）的一部分，在愿意参与并给予书面知情同意的情况下，将其转诊为BLVRT或肺移植的严重COPD患者的特征。使用肺功能（IE肺活量测定法，身体盒），临床（即调查表，体格检查，腰椎比率测量），放射学（HRCT-SCAN）和全身参数（静脉血收集）进行表征。此外，正在提取以下其他样品：支气管活检，支气管刷和鼻刷。

这项研究增加了两个目标。主要目的是通过使用已经从SEO-COPD患者中提取的支气管刷和活检来确定SEO-COPD背后的遗传和表观遗传机制。次要目标是添加两个对照组（即温和中度的COPD组和健康的非COPD对照组），与年龄和吸烟习惯相匹配（所有参考BLVRT或肺移植的COPD患者均为前吸烟者），目前均缺失。

希望这最终将阐明COPD易感性及其遗传原因，从而对该COPD子集进行更量身定制的治疗。

主要目标：

- 通过使用支气管刷和活检来鉴定SEO-COPD的遗传和表观遗传机制，并评估这些SEO-COPD患者与两个对照组（轻度中度COPD和非COPD受试者）的不同。

次要目标：

到：

• 确定哪些常见和罕见的遗传变异可能与疾病的发展和/或过度进展有关。
• 评估哪些COPD相关的基因和基因网络由MiR（Micro-RNA）和DNA甲基化位点控制。

通过先前批准的研究（“ COPD中的表型”，METC 2014/102），已经组装了大量的前吸烟SEO-COPD患者（n = 150），因此不是该方案的一部分。

这项研究很重要；我们将招募100名前吸烟者，轻度中度COPD患者（COPD黄金I-II）和100个非COPD对照，以匹配年龄，性别和吸烟状况，他们吸烟了类似数量的Packyears。

• COPD
• 慢性阻塞性肺疾病
• 严重的早发COPD
• seo-copd

• COPD黄金I -II

  纳入温和中度COPD患者（n = 100）：

  • 年龄在45-65岁之间。
  • 金分类I或II根据全球慢性阻塞性肺疾病（金）标准（支气管扩张后FEV1/FVC <0.7）[2]。
  • 停止吸烟≥6个月。
  • ≥5个吸烟的包装。
  • 缺乏哮喘。
  • 书面知情同意。
• 控件

  包括健康对照（n = 100）：

  • 年龄在45-65岁之间。
  • 根据全球慢性阻塞性肺疾病（金）标准（支气管扩张后FEV1/FVC <0.7）的全球倡议的COPD [2]。
  • 停止吸烟≥6个月。
  • ≥5个吸烟的包装。
  • 缺乏哮喘。
  • 书面知情同意。

纳入温和中度COPD患者（n = 100）：

• 年龄在45-65岁之间。
• 金分类I或II根据全球慢性阻塞性肺疾病（金）标准（支气管扩张后FEV1/FVC <0.7）[2]。
• 停止吸烟≥6个月。
• ≥5个吸烟的包装。
• 缺乏哮喘。
• 书面知情同意。

包括健康对照（n = 100）：

• 年龄在45-65岁之间。
• 根据全球慢性阻塞性肺疾病（金）标准（支气管扩张后FEV1/FVC <0.7）的全球倡议的COPD [2]。
• 停止吸烟≥6个月。
• ≥5个吸烟的包装。
• 缺乏哮喘。
• 书面知情同意。

4.3排除标准

适用于温和中度COPD患者和健康对照组的排除：

• 受试者必须能够遵守研究访问时间表和其他协议要求。
• 在过去的三个月中，存在急性感染（例如肝炎，肺炎，肺肾炎）。
• 严重，进行或不受控制的肾脏，肝，血液学，内分泌，肺，心脏，神经系统或脑病的体征或症状。
• 在过去的5年内恶性肿瘤（除了没有复发证据的皮肤的鳞状或基底细胞癌外）。
• 已知的最近滥用药物。
• 没有有效避孕的生育潜力的女性。

• 肺活量测定法[时间范围：1天]
  肺活量测定法
• 支气管高反应性[时间范围：1天]
  BHR测试
• 身体箱，扩散[时间范围：1天]
  车身箱
• 临床参数[时间范围：1天]
  合并症
• 临床参数 - 问卷调查[时间范围：1天]
  圣乔治
• 放射学参数[时间范围：1天]
  高分辨率计算机断层扫描（HR-CT）
• 系统参数[时间范围：1天]
  评估100个健康对照的系统参数的血液水平与150名SEO-COPD患者（与主要结果有关）相比。
• 组织学参数[时间范围：1天]
  活检
• 免疫学参数[时间范围：1天]
  空气液体界面

慢性阻塞性肺疾病（COPD）的特征是慢性气流限制与气道对吸入有害颗粒或气体的异常炎症反应有关。它是全球死亡的第三大主要原因，每年约为300万人死亡，预计在未来十年（WHO 2015）中，患病率将进一步增加。在过去的二十年中，在理解COPD的病理生理学方面缺乏令人失望的基本突破，目前尚无药物治疗可以阻止其无情的进展。也不存在描述COPD的明确替代方法，而基于临床，基因组和表观基因组因子的COPD患者亚组的鉴定是有用的。具有遗传原因的高潜力的临床相关表型是严重的早发COPD（SEO-COPD），该表型在相对较小的年龄（≤53岁）下定义为严重的气流阻塞（FEV1≤40％）[1]。在UMCG中，我们连续流动严重的COPD患者，这些患者被转介给我们医院进行支气管镜肺量减少治疗或肺移植。这些患者中约有40％符合SEO-COPD的标准。作为先前批准的研究（“ COPD中的表型”，METC 2014/102）的一部分，这些患者在愿意参加这项研究并给予书面知情同意时，通常会表征这些患者。使用肺功能（IE肺活量测定法，身体盒），临床（即调查表，体格检查，腰椎比率测量），放射学（HRCT-SCAN）和全身参数（静脉血收集）进行表征。此外，正在提取以下其他样品：支气管活检，支气管刷和鼻刷。

这项研究增加了两个目标。主要目的是通过使用已经从SEO-COPD患者中提取的支气管刷和活检来确定SEO-COPD背后的遗传和表观遗传机制。次要目标是添加两个对照组（即温和中度COPD组和健康的非COPD对照组），与年龄和吸烟习惯相匹配（所有转介BLVRT或肺移植的COPD患者都是前吸烟者）。

希望这最终将探索COPD易感性及其遗传原因，从而对该COPD子集进行更量身定制的治疗方法。

2.介绍和理由

2.1慢性阻塞性肺部疾病慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见可预防的可预防疾病，但无法治愈。它的特征是持续的气流限制，通常是渐进的，并且与气道中的慢性炎症反应增强以及对有害颗粒或气体的肺部相关[2]。 COPD是发病率的主要原因，估计成为2030年全球第四大死亡原因[3]，导致经济和社会负担既是实质性又增加[2]。 COPD的诊断是基于气流限制的存在（即1秒内强迫呼气量（FEV1）和强制性生命力）。但是，气流限制本身并不能充分描述COPD的复杂性，因为在临床表现，生理学，成像，对治疗的反应，肺功能下降和存活的患者之间存在明显的异质性。当前，不存在描述COPD的明确替代方法，但是基于临床因素（表型）的COPD亚组的鉴定，最终通过反映基本病理生理过程的生物标志物扩展了可能会很有吸引力。这可能会导致对COPD和基本机制的异质性的更好见解。

2.2严重的早期发作的表型几项评论提出，潜在的表型可以基于临床表现，生理表现，放射学表征，COPD加剧，系统性炎症和合并症[4-6]。临床表现包括年龄，吸烟史，性别，种族，身体成分，加剧频率和呼吸困难水平。生理表现包括肺功能，随着时间的流逝（FEV1），肺部功能的降低，肺部体积，过度充气，过度反应性运动能力和肌肉功能。放射学表征包括对肺的计算机断层扫描（CT）扫描，例如气道壁厚或肺气肿评分的测量。具有相似特征的患者的簇可能构成表型，并且可以基于专家意见，也可以基于统计技术，例如无监督的聚类分析。

特定临床相关性的表型是吸烟者的一部分，他们会在很小的时候就会出现严重的COPD，并且吸烟相对较少。在1998年，Silverman等人。通过严重的气流阻塞（即预测的1秒（FEV1）<40％的强迫呼气量）和年龄≤53岁[1]来定义这种表型。这种严重的早发COPD占个人，社会和经济负担的很大一部分归因于COPD。但是，尽管这组COPD患者具有临床相关性，但这种严重的早发COPD的定义仅基于FEV1和年龄。因此，这种可能过时的定义缺乏其他表型参数，即吸烟史，肺功能下降的斜率，放射学表征（例如肺气肿）以及其他可能导致这种表型的因素。这项提出的研究将评估SEO-COPD的不同表型，将其与基因型特征联系起来。

2.3严重早期发作COPD的基因型尽管被广泛认为吸烟是COPD的主要危险因素，但只有20-30％的吸烟者最终会发展出该疾病[1]。一小部分吸烟者会在很小的时候就会出现严重的COPD，并且蛋白质吸烟相对较少。问题是为什么这些患者特别容易受吸烟的不利影响。在这种情况下，Silverman等人的发现。特别令人感兴趣，表明这些严重的早期发作COPD患者的吸烟一级亲戚的FEV1明显低于相同年龄和吸烟习惯的对照，这表明遗传因素在COPD开发中发挥作用[1]。后者符合病例对照和双胞胎研究的发现，据估计，COPD发展风险的40-60％是遗传确定的[7,8]。到目前为止，关于推动严重早期发作COPD发展的起源和基本机制知之甚少。通过这项拟议的研究，我们将使用基因分型的新可能性探索这些机制。

2.4基因分型GWAS研究的新可能性已经确定了与发展COPD易感性相关的几种遗传变异[9-11]。尽管这些研究产生了重要的新见解，但它们的生物学解释受到限制。到目前为止，估计的变体估计仅解释归因于COPD的总遗传风险的一小部分（约8％）[12]。重要的是要意识到，迄今为止，GWAS研究中使用的基因分型平台主要包括常见的SNP，即具有较小等位基因频率的频率（MAF）> 5％，而MAF <5％的稀有变体的代表性不足。后者很重要，因为稀有变体可能与SEO-COPD有关。与SEO-COPD功能相关的稀有遗传变异的一个众所周知的例子是编码SERPINA1的区域中的非同义SNP，导致alpha-1-抗抗肽缺乏症[13,14]。尽管很重要，但只有一小部分患者留下了很大比例的SEO-COPD遗传力，但α-1-抗抑制蛋白蛋白酶缺乏症存在。这项拟议的研究将包括稀有变体，现在是一种可行的方法，在高通量全基因组测序技术方面的最新进展[15]。

2.5严重的早期发作的COPD患者提到UMCG，许多严重COPD患者每年都会从整个荷兰接受大学医学中心Groningen（UMCG），以进行肺移植（LTX）或支气管镜肺部减少疗法的咨询（ BLVRT）（每年约250）[16,17]。 BLVRT仅在我们的荷兰中心进行。作为先前批准的研究（“ COPD中的表型”，METC 2014/102）的一部分，在愿意参与并给予书面知情同意的情况下，将其转诊为BLVRT或肺移植的严重COPD患者的特征。使用肺功能（IE肺活量测定法，身体盒），临床（即调查表，体格检查，腰椎比率测量），放射学（HRCT-SCAN）和全身参数（静脉血收集）进行表征。此外，正在提取以下其他样品：支气管活检，支气管刷和鼻刷。

这项研究增加了两个目标。主要目的是通过使用已经从SEO-COPD患者中提取的支气管刷和活检来确定SEO-COPD背后的遗传和表观遗传机制。次要目标是添加两个对照组（即温和中度的COPD组和健康的非COPD对照组），与年龄和吸烟习惯相匹配（所有参考BLVRT或肺移植的COPD患者均为前吸烟者），目前均缺失。

希望这最终将阐明COPD易感性及其遗传原因，从而对该COPD子集进行更量身定制的治疗。

主要目标：

- 通过使用支气管刷和活检来鉴定SEO-COPD的遗传和表观遗传机制，并评估这些SEO-COPD患者与两个对照组（轻度中度COPD和非COPD受试者）的不同。

次要目标：

到：

• 确定哪些常见和罕见的遗传变异可能与疾病的发展和/或过度进展有关。
• 评估哪些COPD相关的基因和基因网络由MiR（Micro-RNA）和DNA甲基化位点控制。

通过先前批准的研究（“ COPD中的表型”，METC 2014/102），已经组装了大量的前吸烟SEO-COPD患者（n = 150），因此不是该方案的一部分。

这项研究很重要；我们将招募100名前吸烟者，轻度中度COPD患者（COPD黄金I-II）和100个非COPD对照，以匹配年龄，性别和吸烟状况，他们吸烟了类似数量的Packyears。

• COPD
• 慢性阻塞性肺疾病
• 严重的早发COPD
• seo-copd

• COPD黄金I -II

  纳入温和中度COPD患者（n = 100）：

  • 年龄在45-65岁之间。
  • 金分类I或II根据全球慢性阻塞性肺疾病（金）标准（支气管扩张后FEV1/FVC <0.7）[2]。
  • 停止吸烟≥6个月。
  • ≥5个吸烟的包装。
  • 缺乏哮喘。
  • 书面知情同意。
• 控件

  包括健康对照（n = 100）：

  • 年龄在45-65岁之间。
  • 根据全球慢性阻塞性肺疾病（金）标准（支气管扩张后FEV1/FVC <0.7）的全球倡议的COPD [2]。
  • 停止吸烟≥6个月。
  • ≥5个吸烟的包装。
  • 缺乏哮喘。
  • 书面知情同意。

纳入温和中度COPD患者（n = 100）：

• 年龄在45-65岁之间。
• 金分类I或II根据全球慢性阻塞性肺疾病（金）标准（支气管扩张后FEV1/FVC <0.7）[2]。
• 停止吸烟≥6个月。
• ≥5个吸烟的包装。
• 缺乏哮喘。
• 书面知情同意。

包括健康对照（n = 100）：

• 年龄在45-65岁之间。
• 根据全球慢性阻塞性肺疾病（金）标准（支气管扩张后FEV1/FVC <0.7）的全球倡议的COPD [2]。
• 停止吸烟≥6个月。
• ≥5个吸烟的包装。
• 缺乏哮喘。
• 书面知情同意。

4.3排除标准

适用于温和中度COPD患者和健康对照组的排除：

• 受试者必须能够遵守研究访问时间表和其他协议要求。
• 在过去的三个月中，存在急性感染（例如肝炎，肺炎，肺肾炎）。
• 严重，进行或不受控制的肾脏，肝，血液学，内分泌，肺，心脏，神经系统或脑病的体征或症状。
• 在过去的5年内恶性肿瘤（除了没有复发证据的皮肤的鳞状或基底细胞癌外）。
• 已知的最近滥用药物。
• 没有有效避孕的生育潜力的女性。