• 响应率[时间范围：12/24个月]
  响应率（CR，VGPR，PR，MR）和总体反应率（CR，VGPR，PR，MR）在治疗开始后12和24个月进行评估。
• 最佳响应[时间范围：12个月]
  从归纳治疗开始到随访结束时，在时间间隔内确定最佳反应（至少达到MR）。
• 是时候最佳响应[时间范围：12个月]
  最佳反应的时间定义为从归纳开始到最佳反应患者取得的时间（CR，VGPR，PR，MR）。
• 是时候第一次回应[时间范围：12个月]
  首先响应的时间定义为从归纳开始到第一响应的时间（MR，PR，VGPR或CR）。
• 治疗失败的时间（TTF）[时间范围：7年]
  TTF被定义为因任何原因而开始诱导治疗以中断治疗的时间，包括任何原因，进展，毒性或新抗癌治疗的死亡。在最新的肿瘤评估日期，将对没有进展和复发的患者进行审查。
• 缓解持续时间（RD）[时间范围：7年]
  从任何原因的进展，复发或死亡日期起，将在患者（CR，VGPR，PR，MR）的患者中计算缓解持续时间。在最新的肿瘤评估日期，将对没有进展和复发的患者进行审查。
• 无进展生存（PFS）[时间范围：7年]
  PF将从治疗开始日期到以下事件进行计算：进展日期（附录A中定义）以及死亡日期（如果较早发生的日期）。在最新的肿瘤评估日期，将对没有进展和复发的患者进行审查。
• 导致特定的生存（CSS）[时间范围：7年]
  原因特定的生存定义为从诱导治疗到淋巴瘤或淋巴瘤相关原因死亡的时期；与WM无关的死亡被认为是竞争活动。
• 总体生存（OS）[时间范围：7年]
  总体生存定义为从归纳治疗到死亡的时期。直到分析时才死亡的患者将在上次接触日期进行审查。
• 不良事件的速度（安全）[时间范围：7年]
  两个治疗组中不良事件的数量和不良事件率的比较。
• 生活质量的变化[时间范围：10年]
  生活质量的变化将由事实待命问卷评估，并在两个治疗组中进行比较。

• 响应率[时间范围：12/24个月]
  响应率（CR，VGPR，PR，MR）和总体反应率（CR，VGPR，PR，MR）在治疗开始后12和24个月进行评估。
• 最佳响应[时间范围：12个月]
  从归纳治疗开始到随访结束时，在时间间隔内确定最佳反应（至少达到MR）。
• 是时候最佳响应[时间范围：12个月]
  最佳反应的时间定义为从归纳开始到最佳反应患者取得的时间（CR，VGPR，PR，MR）。
• 是时候第一次回应[时间范围：12个月]
  首先响应的时间定义为从归纳开始到第一响应的时间（MR，PR，VGPR或CR）。
• 治疗失败的时间（TTF）[时间范围：10年]
  TTF被定义为因任何原因而开始诱导治疗以中断治疗的时间，包括任何原因，进展，毒性或新抗癌治疗的死亡。在最新的肿瘤评估日期，将对没有进展和复发的患者进行审查。
• 缓解持续时间（RD）[时间范围：10年]
  从任何原因的进展，复发或死亡日期起，将在患者（CR，VGPR，PR，MR）的患者中计算缓解持续时间。在最新的肿瘤评估日期，将对没有进展和复发的患者进行审查。
• 无进展生存（PFS）[时间范围：10年]
  PF将从治疗开始日期到以下事件进行计算：进展日期（附录A中定义）以及死亡日期（如果较早发生的日期）。在最新的肿瘤评估日期，将对没有进展和复发的患者进行审查。
• 导致特定生存（CSS）[时间范围：10年]
  原因特定的生存定义为从诱导治疗到淋巴瘤或淋巴瘤相关原因死亡的时期；与WM无关的死亡被认为是竞争活动。
• 总生存（OS）[时间范围：10年]
  总体生存定义为从归纳治疗到死亡的时期。直到分析时才死亡的患者将在上次接触日期进行审查。
• 安全[时间范围：10年]
  安全包括治疗相关的不良事件。
• 生活质量[时间范围：10年]
  生活质量将由事实问卷评估。

在WaldenströmMacroglobolinia（WM）中，常规化学疗法仅诱导低完全缓解（CR）率和与其他顽固淋巴瘤相比的短持续时间的反应。因此，需要创新的方法，这些方法结合了WM患者的出色活动和耐受性，主要是高龄。如今，化学疗法与抗CD20抗体利妥昔单抗联合使用仍然是WM患者的治疗骨干，建议在国家和国际治疗指南中作为第一行。对于不符合治疗治疗的患者，在这种淋巴瘤亚型中，幼稚的WM治疗景观发生了变化，并且迫切需要评估哪种无化疗方法为患者增加临床益处。基于其在WM中的高活性和低毒性，Ibrutinib批准了EMA治疗WM。但是，伊布鲁替尼也无法诱导CRS，而复发患者的VGPR（非常好的部分反应）率为16％。此外，ibrutinib的活性取决于MyD88MUT/CXCR4MUT患者的反应率较低的基因型，与61.9％的MyD88MUT/CXCR4WT患者相比，与61.9％的MyD88MUT/CXCR4WT患者相比，未经液未经量的MYD88和CXCR4患者（至少是91.7％） ， 分别）。第二阶段数据表明，蛋白酶体抑制剂Carfilzomib能够克服MyD88MUT/CXCR4MUT和MYD88WT/CXCR4WT患者的ibrutinib的下端预后，因为在将Carfilzomib与RitiTuximab和Dexamimab和Dexamimab和Dexamimab的所有基因型中，所有基因型的响应率都很高。基于此，研究人员假设与单独的WM患者相比，与单独的ibrutinib相比，在伊布鲁替尼（尤其是携带CXCR4突变的患者中，与单独的ibrutinib相比，将Carfilzomib添加到Ibrutinib中都会提高VGPR/CR率。此外，研究人员假设，Carfilzomib和Ibrutinib的组合在MyD88 WildType患者中也将高度活跃，并且这种组合在幼稚的患者中至少与复发/难治性患者一样有效。

这项研究是一项国际，第三阶段，多中心，开放标签和随机试验，比较了carfilzomib与ibrutinib（治疗臂A）与ibrutinib（治疗臂B）（治疗臂B）的男性或女性患者的男性或女性患者，并从头开始，并重新生效/耐受性，需要治疗的WM。

第三阶段的研究将包括一个开放标记的，分层为1：1 ARM A和ARM B之间的随机分组。分层因子是MyD88和CXCR4状态（正与负）和先前线的数量（0vs.≥1治疗线） 。将使用分层的中央块随机化。

该试验的主要目的是测试Carfilzomib和Ibrutinib对幼稚或复发WM的患者的疗效和毒性。

这项研究的目的是使用第六IWWM（CR/VGPR）更新的响应标准在治疗开始后12个月的CR或VGPR率。

将招募大约60名调查人员的184名患者。治疗结束后将随访患者。患者将在两个治疗组中接受依伯替尼，直到进展，不耐受性毒性或在研究持续时间达到第一位患者后最多7年。随访（5年或直到因毒性而停止治疗的患者的疾病进展）或生存随访（对于进展疾病的患者）将进行，直到研究持续时间在第一位患者进行后最多7年包含在审判中。

• 药物：carfilzomib + ibrutinib

  ibrutinib：

  连续治疗：

  每天420毫克PO，直到进行性疾病的证据或不再容忍。

  Carfilzomib：

  周期1（第1-28天）：

  20mg/m2 iv第1天； 28天周期的70 mg/m2 iv第8天，第15天

  2-12周期（28天周期）：

  28天周期的70mg/m2 iv第1、8、15

  13-24周期（28天周期）：

  28天周期的70mg/m2 iv第1,15天

• 药物：ibrutinib

  ibrutinib：

  连续治疗：

  每天420毫克PO，直到进行性疾病的证据或受试者不再容忍。

• 实验：ARM A：Carfilzomib + Ibrutinib
  患者将接受依鲁替尼治疗，直到进行性疾病或不再忍受。患者还将接受Carfilzomib两年。
  干预：药物：carfilzomib + ibrutinib
• 主动比较器：臂B：ibrutinib
  患者将接受依鲁替尼治疗，直到进行性疾病或不再忍受。
  干预：毒品：ibrutinib

纳入标准：

每个患者必须符合以下所有纳入标准才能纳入本研究：

• 由共识小组定义的WM的经过验证的临床病理诊断是WM的第二个国际研讨会之一。在过去4个月内随机分组之前必须发生组织病理学。此外，在随机分组之前，必须将病理标本发送到国家病理参考中心，以确定MYD88和CYCR4的突变状态。免疫表型将在每个中心进行并在本地保存。 CD20的阳性可以从任何以前的骨髓免疫组织化学或流式细胞仪分析前进行4个月之前进行。骨髓和血细胞的流式细胞仪将包括至少一种双重染色并评估以下抗原的表达：表面免疫球蛋白，CD19，CD20，CD5，CD5，CD5，CD10，CD38和CD23。如果肿瘤细胞表达以下抗原：CD19，CD20，CD38，并且是否对CD5，CD10和CD23表达为阴性，则符合患者的资格。在排除其他低级B细胞恶性肿瘤后，可能包括CD5和/或CD23呈阳性以及与WM细胞呈阳性的肿瘤细胞患者。
• 从头开始，复发/难治性WM独立于基因型。
• MYD88和CXCR4突变状态的确定。

• 患者必须至少具有以下标准之一才能开始治疗，这部分由第二次国际Waldenströmmacrogogobobolinemia的国际研讨会的“共识小组”推荐：

  • 复发性发烧，夜汗，体重减轻，疲劳。
  • 高视率。
  • 淋巴道疾病是有症状的或笨重的（最大直径≥5cm）。
  • 有症状的肝肿大和/或脾肿大。
  • 有症状的有机肥大和/或器官或组织浸润。
  • WM引起的周围神经病。
  • 有症状的冷冻球蛋白血症。
  • 冷凝集素贫血。
  • IgM相关的免疫溶血性贫血和/或血小板减少症。
  • 肾病与WM有关。
  • 与WM有关的淀粉样变性。
  • 血红蛋白≤10g/dL（在获得筛查血红蛋白之前至少7天内不应在7天内接受红细胞输血）。
  • 血小板计数<100 x 109/L（由BM浸润引起的淋巴瘤引起）。
  • 血清单克隆蛋白> 5 g/dL，即使没有明显的临床症状。
  • IgM血清浓度≥5G/dL。
  • 和其他WM相关症状。
• 世界卫生组织（WHO）/ECOG绩效状态0至2。
• 左心室射血分数≥40％，如经胸膜超声心动图（TTE）评估。

• 其他标准

  • 年龄≥18岁（男性和女性）。
  • 预期寿命> 3个月。
  • 基线血小板计数≥50x 109/L，绝对中性粒细胞计数≥0.75x 109/l。 （如果不是由于淋巴瘤的BM浸润）。
  • 在随机分组前30天内进行的筛选访问时，符合以下治疗前实验室标准：
• ASAT（SGPOT）：<ULN的3.0倍。
• Alat（sgpt）：<ULN的3.0倍。
• 总胆红素：<1.5倍ULN，除非与该疾病明显相关（除非是由于吉尔伯特综合症）。
• 血清肌酐：≤2mg/dl。
• 生育潜力的妇女（WOCBP）必须同意在治疗结束后长达6个月的治疗期间使用高效的节育方法。一种高效的节育方法定义为始终且正确地使用诸如抑制排卵相关的荷尔蒙避孕（雌激素和孕激素）的联合（雌激素和孕激素）的组合（雌激素和孕激素）时，会导致较低的失败率（即每年少于1％）的方法（即少于1％） ，玻璃体内或透皮），仅孕激素的仅激素避孕与抑制排卵（口服，可注射或可植入的），宫内剂装置（IUD），腹腔内激素释放系统（IUS），双侧管式粘膜，血管掩盖，血管性伴侣或性伴侣。绝经后状态被定义为没有其他医疗原因的12个月的月经。根据CTFG建议，需要进行避孕和妊娠测试。
• 男性必须同意在治疗期间和（使用避孕套）后6个月内不同意孩子，并且必须同意建议女性伴侣使用高效的节育方法。最后剂量治疗后，雄性必须至少避免精子捐赠6个月。
• 在执行任何与研究相关的程序之前，自愿书面的知情同意书，而不是正常医疗服务的一部分，并且了解情况，如果受试者可以随时撤回同意，而不会偏见未来的医疗服务。

排除标准：

以下任何一个的存在将排除在注册中的主题：

• 以下物质的先前治疗不允许参加试验：

  • 事先暴露于Ibrutinib或BTK抑制剂
  • 事先接触Carfilzomib。如果患者不是难治性的，则允许事先暴露于其他蛋白酶体抑制剂，即缓解持续时间≥6个月。还允许以等于≤20毫克/天泼尼松的剂量给予的皮质类固醇的先前血浆置换和短期给药≤6周。
• 严重的医学或精神病（尤其是接受治疗）可能会干扰参与这项临床研究。
• 不受控制的细菌，病毒或真菌感染。
• 活性HIV，HBV或HCV感染。
• 已知的间质性肺疾病。
• 中枢神经系统受淋巴瘤的参与。
• 非淋巴性恶性肿瘤的病史除非以下：以下情况：对皮肤的局部基底细胞或鳞状细胞癌，原位宫颈癌，浅表膀胱癌，无知的前列腺癌，无知的转移性疾病，无需治疗或不需要治疗或不需要治疗或不需要治疗在研究入学率访问前≥1年，荷尔蒙治疗和正常前列腺特异性抗原，其他1或2阶段的癌症接受治疗的治疗，目前已完全缓解，≥3年。

• 不受控制的疾病，包括但不限于：

  • 不受控制的糖尿病（如代谢异常和/或严重糖尿病相关的不受控制器官并发症所指示）。
  • 随机分组前6个月内，不稳定的心绞痛，血管成形术，支架或心肌梗塞。
  • 有症状或需要治疗或无症状的持续性心脏心动过速的临床意义心律不齐。
  • 已知的心包疾病。
• 吸收不良综合征，疾病严重影响胃肠道功能，或切除胃或小肠，溃疡性结肠炎，有症状的炎症性肠病或部分或完全或完全的肠梗阻。
• 原发性淀粉样变性。
• 在随机分组前30天内最近进行的大型手术。
• 在随机分组前21天内，具有认可或研究抗癌治疗的化学疗法。
• 在随机分组前7天内局灶性辐射疗法。在随机分组前21天内涉及大量骨髓的扩展场的辐射疗法（即先前的辐射必须少于骨髓的30％）。
• 禁忌任何必需的伴随药物或支持治疗，包括对抗病毒药的超敏反应。
• 浸润性肺部疾病，已知的肺动脉高压。
• 在随机分组前14天内需要进行全身性抗生素，抗病毒（针对乙型肝炎B）或抗真菌剂的主动感染。在开始研究治疗之前，必须完全解决此类感染。
• 胸腔积液需要在随机分组前14天内进行胸腔化。
• 腹水需要在随机分组前14天内需要超肠分裂。
• 不受控制的高血压（尽管最佳治疗都遵循欧洲高血压学会/欧洲心脏病学会[ESH/ESC] 2013年指南，但仍定义为平均收缩压> 159 mmHg或舒张压> 99 mmHg。
• 随机分组前6个月内，中风或内出血' target='_blank'>颅内出血病史
• 已知的慢性阻塞性肺疾病（COPD），在1秒（FEV1）<50％的预测正常情况下强迫呼气量。
• 在过去的两年内已知的严重持久性哮喘（另请参见https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/asthsumm.pdf），或者当前在任何分类或筛查时具有无法控制的哮喘FEV1的预测正常<50％。
• 已知的肝硬化。
• 自体干细胞移植不到随机分组前90天。
• 随机分组前不到100天，同种异体干细胞移植。
• 在随机分组前30天内进行活疫苗接种疫苗。
• 研究人员或赞助商认为，任何其他具有临床意义的疾病，病情或疾病的病史或证据（除了上述疾病外），如果咨询了，则会构成安全或干扰研究评估的风险程序或完成。
• 怀孕的妇女以及正在母乳喂养并且不同意停止母乳喂养的妇女。
• 在这项研究中随机分组前的30天内参加了另一项介入的临床试验

• 安进
• Janssen，LP

• 响应率[时间范围：12/24个月]
  响应率（CR，VGPR，PR，MR）和总体反应率（CR，VGPR，PR，MR）在治疗开始后12和24个月进行评估。
• 最佳响应[时间范围：12个月]
  从归纳治疗开始到随访结束时，在时间间隔内确定最佳反应（至少达到MR）。
• 是时候最佳响应[时间范围：12个月]
  最佳反应的时间定义为从归纳开始到最佳反应患者取得的时间（CR，VGPR，PR，MR）。
• 是时候第一次回应[时间范围：12个月]
  首先响应的时间定义为从归纳开始到第一响应的时间（MR，PR，VGPR或CR）。
• 治疗失败的时间（TTF）[时间范围：7年]
  TTF被定义为因任何原因而开始诱导治疗以中断治疗的时间，包括任何原因，进展，毒性或新抗癌治疗的死亡。在最新的肿瘤评估日期，将对没有进展和复发的患者进行审查。
• 缓解持续时间（RD）[时间范围：7年]
  从任何原因的进展，复发或死亡日期起，将在患者（CR，VGPR，PR，MR）的患者中计算缓解持续时间。在最新的肿瘤评估日期，将对没有进展和复发的患者进行审查。
• 无进展生存（PFS）[时间范围：7年]
  PF将从治疗开始日期到以下事件进行计算：进展日期（附录A中定义）以及死亡日期（如果较早发生的日期）。在最新的肿瘤评估日期，将对没有进展和复发的患者进行审查。
• 导致特定的生存（CSS）[时间范围：7年]
  原因特定的生存定义为从诱导治疗到淋巴瘤或淋巴瘤相关原因死亡的时期；与WM无关的死亡被认为是竞争活动。
• 总体生存（OS）[时间范围：7年]
  总体生存定义为从归纳治疗到死亡的时期。直到分析时才死亡的患者将在上次接触日期进行审查。
• 不良事件的速度（安全）[时间范围：7年]
  两个治疗组中不良事件的数量和不良事件率的比较。
• 生活质量的变化[时间范围：10年]
  生活质量的变化将由事实待命问卷评估，并在两个治疗组中进行比较。

• 响应率[时间范围：12/24个月]
  响应率（CR，VGPR，PR，MR）和总体反应率（CR，VGPR，PR，MR）在治疗开始后12和24个月进行评估。
• 最佳响应[时间范围：12个月]
  从归纳治疗开始到随访结束时，在时间间隔内确定最佳反应（至少达到MR）。
• 是时候最佳响应[时间范围：12个月]
  最佳反应的时间定义为从归纳开始到最佳反应患者取得的时间（CR，VGPR，PR，MR）。
• 是时候第一次回应[时间范围：12个月]
  首先响应的时间定义为从归纳开始到第一响应的时间（MR，PR，VGPR或CR）。
• 治疗失败的时间（TTF）[时间范围：10年]
  TTF被定义为因任何原因而开始诱导治疗以中断治疗的时间，包括任何原因，进展，毒性或新抗癌治疗的死亡。在最新的肿瘤评估日期，将对没有进展和复发的患者进行审查。
• 缓解持续时间（RD）[时间范围：10年]
  从任何原因的进展，复发或死亡日期起，将在患者（CR，VGPR，PR，MR）的患者中计算缓解持续时间。在最新的肿瘤评估日期，将对没有进展和复发的患者进行审查。
• 无进展生存（PFS）[时间范围：10年]
  PF将从治疗开始日期到以下事件进行计算：进展日期（附录A中定义）以及死亡日期（如果较早发生的日期）。在最新的肿瘤评估日期，将对没有进展和复发的患者进行审查。
• 导致特定生存（CSS）[时间范围：10年]
  原因特定的生存定义为从诱导治疗到淋巴瘤或淋巴瘤相关原因死亡的时期；与WM无关的死亡被认为是竞争活动。
• 总生存（OS）[时间范围：10年]
  总体生存定义为从归纳治疗到死亡的时期。直到分析时才死亡的患者将在上次接触日期进行审查。
• 安全[时间范围：10年]
  安全包括治疗相关的不良事件。
• 生活质量[时间范围：10年]
  生活质量将由事实问卷评估。

在WaldenströmMacroglobolinia（WM）中，常规化学疗法仅诱导低完全缓解（CR）率和与其他顽固淋巴瘤相比的短持续时间的反应。因此，需要创新的方法，这些方法结合了WM患者的出色活动和耐受性，主要是高龄。如今，化学疗法与抗CD20抗体利妥昔单抗联合使用仍然是WM患者的治疗骨干，建议在国家和国际治疗指南中作为第一行。对于不符合治疗治疗的患者，在这种淋巴瘤亚型中，幼稚的WM治疗景观发生了变化，并且迫切需要评估哪种无化疗方法为患者增加临床益处。基于其在WM中的高活性和低毒性，Ibrutinib批准了EMA治疗WM。但是，伊布鲁替尼也无法诱导CRS，而复发患者的VGPR（非常好的部分反应）率为16％。此外，ibrutinib的活性取决于MyD88MUT/CXCR4MUT患者的反应率较低的基因型，与61.9％的MyD88MUT/CXCR4WT患者相比，与61.9％的MyD88MUT/CXCR4WT患者相比，未经液未经量的MYD88和CXCR4患者（至少是91.7％） ， 分别）。第二阶段数据表明，蛋白酶体抑制剂Carfilzomib能够克服MyD88MUT/CXCR4MUT和MYD88WT/CXCR4WT患者的ibrutinib的下端预后，因为在将Carfilzomib与RitiTuximab和Dexamimab和Dexamimab和Dexamimab的所有基因型中，所有基因型的响应率都很高。基于此，研究人员假设与单独的WM患者相比，与单独的ibrutinib相比，在伊布鲁替尼（尤其是携带CXCR4突变的患者中，与单独的ibrutinib相比，将Carfilzomib添加到Ibrutinib中都会提高VGPR/CR率。此外，研究人员假设，Carfilzomib和Ibrutinib的组合在MyD88 WildType患者中也将高度活跃，并且这种组合在幼稚的患者中至少与复发/难治性患者一样有效。

这项研究是一项国际，第三阶段，多中心，开放标签和随机试验，比较了carfilzomib与ibrutinib（治疗臂A）与ibrutinib（治疗臂B）（治疗臂B）的男性或女性患者的男性或女性患者，并从头开始，并重新生效/耐受性，需要治疗的WM。

第三阶段的研究将包括一个开放标记的，分层为1：1 ARM A和ARM B之间的随机分组。分层因子是MyD88和CXCR4状态（正与负）和先前线的数量（0vs.≥1治疗线） 。将使用分层的中央块随机化。

该试验的主要目的是测试Carfilzomib和Ibrutinib对幼稚或复发WM的患者的疗效和毒性。

这项研究的目的是使用第六IWWM（CR/VGPR）更新的响应标准在治疗开始后12个月的CR或VGPR率。

将招募大约60名调查人员的184名患者。治疗结束后将随访患者。患者将在两个治疗组中接受依伯替尼，直到进展，不耐受性毒性或在研究持续时间达到第一位患者后最多7年。随访（5年或直到因毒性而停止治疗的患者的疾病进展）或生存随访（对于进展疾病的患者）将进行，直到研究持续时间在第一位患者进行后最多7年包含在审判中。

• 药物：carfilzomib + ibrutinib

  ibrutinib：

  连续治疗：

  每天420毫克PO，直到进行性疾病的证据或不再容忍。

  Carfilzomib：

  周期1（第1-28天）：

  20mg/m2 iv第1天； 28天周期的70 mg/m2 iv第8天，第15天

  2-12周期（28天周期）：

  28天周期的70mg/m2 iv第1、8、15

  13-24周期（28天周期）：

  28天周期的70mg/m2 iv第1,15天

• 药物：ibrutinib

  ibrutinib：

  连续治疗：

  每天420毫克PO，直到进行性疾病的证据或受试者不再容忍。

• 实验：ARM A：Carfilzomib + Ibrutinib
  患者将接受依鲁替尼治疗，直到进行性疾病或不再忍受。患者还将接受Carfilzomib两年。
  干预：药物：carfilzomib + ibrutinib
• 主动比较器：臂B：ibrutinib
  患者将接受依鲁替尼治疗，直到进行性疾病或不再忍受。
  干预：毒品：ibrutinib

纳入标准：

每个患者必须符合以下所有纳入标准才能纳入本研究：

• 由共识小组定义的WM的经过验证的临床病理诊断是WM的第二个国际研讨会之一。在过去4个月内随机分组之前必须发生组织病理学。此外，在随机分组之前，必须将病理标本发送到国家病理参考中心，以确定MYD88和CYCR4的突变状态。免疫表型将在每个中心进行并在本地保存。 CD20的阳性可以从任何以前的骨髓免疫组织化学或流式细胞仪分析前进行4个月之前进行。骨髓和血细胞的流式细胞仪将包括至少一种双重染色并评估以下抗原的表达：表面免疫球蛋白，CD19，CD20，CD5，CD5，CD5，CD10，CD38和CD23。如果肿瘤细胞表达以下抗原：CD19，CD20，CD38，并且是否对CD5，CD10和CD23表达为阴性，则符合患者的资格。在排除其他低级B细胞恶性肿瘤后，可能包括CD5和/或CD23呈阳性以及与WM细胞呈阳性的肿瘤细胞患者。
• 从头开始，复发/难治性WM独立于基因型。
• MYD88和CXCR4突变状态的确定。

• 患者必须至少具有以下标准之一才能开始治疗，这部分由第二次国际Waldenströmmacrogogobobolinemia的国际研讨会的“共识小组”推荐：

  • 复发性发烧，夜汗，体重减轻，疲劳。
  • 高视率。
  • 淋巴道疾病是有症状的或笨重的（最大直径≥5cm）。
  • 有症状的肝肿大和/或脾肿大。
  • 有症状的有机肥大和/或器官或组织浸润。
  • WM引起的周围神经病。
  • 有症状的冷冻球蛋白血症。
  • 冷凝集素贫血。
  • IgM相关的免疫溶血性贫血和/或血小板减少症。
  • 肾病与WM有关。
  • 与WM有关的淀粉样变性。
  • 血红蛋白≤10g/dL（在获得筛查血红蛋白之前至少7天内不应在7天内接受红细胞输血）。
  • 血小板计数<100 x 109/L（由BM浸润引起的淋巴瘤引起）。
  • 血清单克隆蛋白> 5 g/dL，即使没有明显的临床症状。
  • IgM血清浓度≥5G/dL。
  • 和其他WM相关症状。
• 世界卫生组织（WHO）/ECOG绩效状态0至2。
• 左心室射血分数≥40％，如经胸膜超声心动图（TTE）评估。

• 其他标准

  • 年龄≥18岁（男性和女性）。
  • 预期寿命> 3个月。
  • 基线血小板计数≥50x 109/L，绝对中性粒细胞计数≥0.75x 109/l。 （如果不是由于淋巴瘤的BM浸润）。
  • 在随机分组前30天内进行的筛选访问时，符合以下治疗前实验室标准：
• ASAT（SGPOT）：<ULN的3.0倍。
• Alat（sgpt）：<ULN的3.0倍。
• 总胆红素：<1.5倍ULN，除非与该疾病明显相关（除非是由于吉尔伯特综合症）。
• 血清肌酐：≤2mg/dl。
• 生育潜力的妇女（WOCBP）必须同意在治疗结束后长达6个月的治疗期间使用高效的节育方法。一种高效的节育方法定义为始终且正确地使用诸如抑制排卵相关的荷尔蒙避孕（雌激素和孕激素）的联合（雌激素和孕激素）的组合（雌激素和孕激素）时，会导致较低的失败率（即每年少于1％）的方法（即少于1％） ，玻璃体内或透皮），仅孕激素的仅激素避孕与抑制排卵（口服，可注射或可植入的），宫内剂装置（IUD），腹腔内激素释放系统（IUS），双侧管式粘膜，血管掩盖，血管性伴侣或性伴侣。绝经后状态被定义为没有其他医疗原因的12个月的月经。根据CTFG建议，需要进行避孕和妊娠测试。
• 男性必须同意在治疗期间和（使用避孕套）后6个月内不同意孩子，并且必须同意建议女性伴侣使用高效的节育方法。最后剂量治疗后，雄性必须至少避免精子捐赠6个月。
• 在执行任何与研究相关的程序之前，自愿书面的知情同意书，而不是正常医疗服务的一部分，并且了解情况，如果受试者可以随时撤回同意，而不会偏见未来的医疗服务。

排除标准：

以下任何一个的存在将排除在注册中的主题：

• 以下物质的先前治疗不允许参加试验：

  • 事先暴露于Ibrutinib或BTK抑制剂
  • 事先接触Carfilzomib。如果患者不是难治性的，则允许事先暴露于其他蛋白酶体抑制剂，即缓解持续时间≥6个月。还允许以等于≤20毫克/天泼尼松的剂量给予的皮质类固醇的先前血浆置换和短期给药≤6周。
• 严重的医学或精神病（尤其是接受治疗）可能会干扰参与这项临床研究。
• 不受控制的细菌，病毒或真菌感染。
• 活性HIV，HBV或HCV感染。
• 已知的间质性肺疾病。
• 中枢神经系统受淋巴瘤的参与。
• 非淋巴性恶性肿瘤的病史除非以下：以下情况：对皮肤的局部基底细胞或鳞状细胞癌，原位宫颈癌，浅表膀胱癌，无知的前列腺癌，无知的转移性疾病，无需治疗或不需要治疗或不需要治疗或不需要治疗在研究入学率访问前≥1年，荷尔蒙治疗和正常前列腺特异性抗原，其他1或2阶段的癌症接受治疗的治疗，目前已完全缓解，≥3年。

• 不受控制的疾病，包括但不限于：

  • 不受控制的糖尿病（如代谢异常和/或严重糖尿病相关的不受控制器官并发症所指示）。
  • 随机分组前6个月内，不稳定的心绞痛，血管成形术，支架或心肌梗塞。
  • 有症状或需要治疗或无症状的持续性心脏心动过速' target='_blank'>心动过速的临床意义心律不齐。
  • 已知的心包疾病。
• 吸收不良综合征，疾病严重影响胃肠道功能，或切除胃或小肠，溃疡性结肠炎，有症状的炎症性肠病或部分或完全或完全的肠梗阻。
• 原发性淀粉样变性。
• 在随机分组前30天内最近进行的大型手术。
• 在随机分组前21天内，具有认可或研究抗癌治疗的化学疗法。
• 在随机分组前7天内局灶性辐射疗法。在随机分组前21天内涉及大量骨髓的扩展场的辐射疗法（即先前的辐射必须少于骨髓的30％）。
• 禁忌任何必需的伴随药物或支持治疗，包括对抗病毒药的超敏反应。
• 浸润性肺部疾病，已知的肺动脉高压。
• 在随机分组前14天内需要进行全身性抗生素，抗病毒（针对乙型肝炎B）或抗真菌剂的主动感染。在开始研究治疗之前，必须完全解决此类感染。
• 胸腔积液需要在随机分组前14天内进行胸腔化。
• 腹水需要在随机分组前14天内需要超肠分裂。
• 不受控制的高血压（尽管最佳治疗都遵循欧洲高血压学会/欧洲心脏病学会[ESH/ESC] 2013年指南，但仍定义为平均收缩压> 159 mmHg或舒张压> 99 mmHg。
• 随机分组前6个月内，中风或内出血' target='_blank'>颅内出血病史
• 已知的慢性阻塞性肺疾病（COPD），在1秒（FEV1）<50％的预测正常情况下强迫呼气量。
• 在过去的两年内已知的严重持久性哮喘（另请参见https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/asthsumm.pdf），或者当前在任何分类或筛查时具有无法控制的哮喘FEV1的预测正常<50％。
• 已知的肝硬化。
• 自体干细胞移植不到随机分组前90天。
• 随机分组前不到100天，同种异体干细胞移植。
• 在随机分组前30天内进行活疫苗接种疫苗。
• 研究人员或赞助商认为，任何其他具有临床意义的疾病，病情或疾病的病史或证据（除了上述疾病外），如果咨询了，则会构成安全或干扰研究评估的风险程序或完成。
• 怀孕的妇女以及正在母乳喂养并且不同意停止母乳喂养的妇女。
• 在这项研究中随机分组前的30天内参加了另一项介入的临床试验

• 安进
• Janssen，LP