• 最大耐受剂量（MTD）[时间框架：DLT将在周期结束时评估（每个周期为28天）]
  MTD被定义为最高剂量，最多有1例患者在6例中经历剂量限制毒性（DLT）
• 总回应率（ORR）[时间范围：2年]
  ORR被定义为实现完全响应或部分响应的客观响应

• 无进展生存（PFS）[时间范围：2年]
  第2阶段：PFS定义为从治疗开始到第一次发生疾病进展或从任何原因进行研究的持续时间，以较早者为准。
• MTD的总生存（OS）[时间范围：2年]
  第2阶段：MTD的OS定义为从研究治疗到死亡日期（无论原因）的时间。

这是一项开放标签的剂量升级阶段研究，然后是2A期剂量扩张阶段，用于研究Rigosertib和Nivolumab在转移性Kirsten大鼠肉瘤阳性（KRAS+）肺腺癌患者中的组合。研究患者将满足本协议中列举的纳入/排除标准。第一阶段剂量升级计划将从单个患者队列进行加速滴定设计（ATD）开始，直到经历了2级毒性。那时，ATD将被终止，剂量升级将基于剂量限制毒性（DLT）进入标准的3+3设计。 MTD（第1阶段主要终点）被定义为最高剂量，最多可在6例DLT体验中为1例患者。

Rigosertib升级将以三个剂量水平（剂量D1：280mg两次；剂量D2：560mg）早上（QAM），晚上280mg（QPM）；剂量D3：560mg每天两次; 28天周期），基于其他恶性肿瘤的先前剂量升级研究，而Nivolumab剂量将以标准剂量固定（每2周，静脉注射每2周240mg）。

一旦确定了MTD，将在扩展阶段加入另外计划的12名患者，以进一步研究毒性并确定组合组合的ORR（2A阶段主要终点），PFS和OS（次要终点），包括ORR（阶段2A阶段）。

• 非小细胞肺癌
• 腺癌
• 第四阶段

• 药物：Rigosertib
  Rigosertib将连续21天服用两次，然后进行7天的治疗（每个周期持续时间：28天）。 Rigosertib升级将以三个剂量水平（每天两次剂量D1：280mg；剂量D2：560mg QAM，280mg QPM；剂量D3：560mg每天两次）。
• 药物：Nivolumab
  Nivolumab将每次服用一次2周（每28天周期两次；标准固定剂量为240mg）。

纳入标准

• 愿意并且能够为审判提供书面知情同意书。
• 在签署知情同意的那天至少18岁。
• 在组织学或细胞学上确认对IV期转移性肺腺癌（AJCC 8版）的诊断，通过下一代测序（NGS）突变分析（NGS），确认诊断时KRAS突变或在第一线治疗时进行AT进展。
• 用反编程的死亡凸得到1（PD1）检查点抑制剂单一疗法或抗PD1检查点抑制剂结合铂二型双重化疗，用于IV期转移性肺腺癌。一线治疗的最后一个周期必须至少发生在试验药物给药之前的28天（即，冲洗期）
• 由当地现场研究者/放射学评估，每个恢复1.1有可测量的疾病。如果在这种病变中证明了进展，则认为位于先前受辐照区域的病变被认为可以测量。
• 预期寿命至少为3个月。
• 具有东方合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态为0-2。
• 如表1中的以下实验室值所示，具有足够的器官功能。必须在试验开始前14天内收集样品。
• 患者必须愿意并且能够在研究日历中指示的时间点提供血液样本（12个绿色顶部管，约100毫升）。
• 患者必须愿意并且能够进行核心针运动活检（目标4-8活检，最终数字由外科医生和放射科医生确定，在开始研究药物之前执行该手术是安全的肿瘤，以及在时间点上指示的时间点学习日历。
• 具有育儿潜力和男性的妇女必须同意在研究进入之前，在研究期间以及完成治疗后5个月（如果女性）和7个月（如果男性）完成治疗后使用足够的避孕。
• 育儿潜力的女性受试者必须在接受第一次剂量的研究药物之前的72小时内进行阴性血清妊娠试验。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的医生。符合以下标准的女性是任何女性（无论是性取向，经历了输卵管结扎还是剩余的孤岛）：尚未接受子宫切除术或双侧卵巢切除术；或至少连续12个月一直没有自然的绝经后（即连续12个月的任何时间都有月经）。

排除标准

• 患者可能没有接受任何其他研究剂。如果作为第一线治疗的一部分收到，则在研究药物组合给药之前的最后一次管理必须大于4周。
• 由于先天性异常或对哺乳婴儿的损害，患者不得怀孕或护理。
• 肿瘤含有表皮生长因子受体（EGFR）敏化（激活）突变或变性淋巴瘤激酶（ALK）易位。将允许所有其他共同介绍。
• 已经知道未经治疗的中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎。先前治疗的脑转移的受试者可以通过重复放射学成像，临床稳定，并且在第一次剂量的研究药物之前至少14天无需进行类固醇治疗的情况，可以参与至少4周的迹象。
• 诊断为免疫缺陷或正在接受全身类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗，在第一次试验治疗前的第7天内。不排除慢性类固醇的患者（稳定剂量超过4周）等于≤10mg泼尼松。
• 患有活跃的自身免疫性疾病，在过去的一年中需要全身治疗（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。可以接受替代疗法（例如甲状腺素，胰岛素或生理皮质类固醇替代疗法，用于肾上腺或垂体不足等）。
• 在过去的三年中，有一种已知的额外恶性肿瘤正在进行和/或需要主动治疗。例外包括皮肤的基底细胞癌或皮肤的鳞状细胞癌，患有潜在的治疗疗法或原位宫颈癌或肛门癌，前列腺癌在稳定的荷尔蒙治疗剂量上，而没有上升的前列腺特异性抗原（PSA），以及乳腺癌患有治疗意图的人可能正在接受荷尔蒙治疗。
• 有任何病史或当前证据表明可能混淆试验结果的任何状况，治疗或实验室异常，干扰患者在整个试验期间的参与，或者不符合患者参与的最大利益，在治疗调查员的看来。
• HIV具有可检测的病毒载量，或者不稳定的抗病毒（HAART）方案的任何人，或分化4（CD4+）T细胞/微氧群在外围血液中的阳性。无需艾滋病毒测试。
• 同种异体造血细胞移植或固体器官移植的历史。
• 在计划开始研究药物后30天内接收现场疫苗
• 间质性肺疾病的病史（例如，特发性肺纤维化，组织肺炎）或活跃的非感染性肺炎，需要免疫抑制糖皮质激素以帮助管理。允许辐射场中的辐射肺炎病史。
• 被非自愿监禁的囚犯或受试者。
• 被强制拘留以治疗精神病或身体（例如传染病）疾病的受试者。

• 布里斯托尔（Bristol Myers）squibb
• OnConova Therapeutics，Inc。

• 最大耐受剂量（MTD）[时间框架：DLT将在周期结束时评估（每个周期为28天）]
  MTD被定义为最高剂量，最多有1例患者在6例中经历剂量限制毒性（DLT）
• 总回应率（ORR）[时间范围：2年]
  ORR被定义为实现完全响应或部分响应的客观响应

• 无进展生存（PFS）[时间范围：2年]
  第2阶段：PFS定义为从治疗开始到第一次发生疾病进展或从任何原因进行研究的持续时间，以较早者为准。
• MTD的总生存（OS）[时间范围：2年]
  第2阶段：MTD的OS定义为从研究治疗到死亡日期（无论原因）的时间。

这是一项开放标签的剂量升级阶段研究，然后是2A期剂量扩张阶段，用于研究Rigosertib和Nivolumab在转移性Kirsten大鼠肉瘤阳性（KRAS+）肺腺癌患者中的组合。研究患者将满足本协议中列举的纳入/排除标准。第一阶段剂量升级计划将从单个患者队列进行加速滴定设计（ATD）开始，直到经历了2级毒性。那时，ATD将被终止，剂量升级将基于剂量限制毒性（DLT）进入标准的3+3设计。 MTD（第1阶段主要终点）被定义为最高剂量，最多可在6例DLT体验中为1例患者。

Rigosertib升级将以三个剂量水平（剂量D1：280mg两次；剂量D2：560mg）早上（QAM），晚上280mg（QPM）；剂量D3：560mg每天两次; 28天周期），基于其他恶性肿瘤的先前剂量升级研究，而Nivolumab剂量将以标准剂量固定（每2周，静脉注射每2周240mg）。

一旦确定了MTD，将在扩展阶段加入另外计划的12名患者，以进一步研究毒性并确定组合组合的ORR（2A阶段主要终点），PFS和OS（次要终点），包括ORR（阶段2A阶段）。

• 非小细胞肺癌
• 腺癌
• 第四阶段

• 药物：Rigosertib
  Rigosertib将连续21天服用两次，然后进行7天的治疗（每个周期持续时间：28天）。 Rigosertib升级将以三个剂量水平（每天两次剂量D1：280mg；剂量D2：560mg QAM，280mg QPM；剂量D3：560mg每天两次）。
• 药物：Nivolumab
  Nivolumab将每次服用一次2周（每28天周期两次；标准固定剂量为240mg）。

纳入标准

• 愿意并且能够为审判提供书面知情同意书。
• 在签署知情同意的那天至少18岁。
• 在组织学或细胞学上确认对IV期转移性肺腺癌（AJCC 8版）的诊断，通过下一代测序（NGS）突变分析（NGS），确认诊断时KRAS突变或在第一线治疗时进行AT进展。
• 用反编程的死亡凸得到1（PD1）检查点抑制剂单一疗法或抗PD1检查点抑制剂结合铂二型双重化疗，用于IV期转移性肺腺癌。一线治疗的最后一个周期必须至少发生在试验药物给药之前的28天（即，冲洗期）
• 由当地现场研究者/放射学评估，每个恢复1.1有可测量的疾病。如果在这种病变中证明了进展，则认为位于先前受辐照区域的病变被认为可以测量。
• 预期寿命至少为3个月。
• 具有东方合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态为0-2。
• 如表1中的以下实验室值所示，具有足够的器官功能。必须在试验开始前14天内收集样品。
• 患者必须愿意并且能够在研究日历中指示的时间点提供血液样本（12个绿色顶部管，约100毫升）。
• 患者必须愿意并且能够进行核心针运动活检（目标4-8活检，最终数字由外科医生和放射科医生确定，在开始研究药物之前执行该手术是安全的肿瘤，以及在时间点上指示的时间点学习日历。
• 具有育儿潜力和男性的妇女必须同意在研究进入之前，在研究期间以及完成治疗后5个月（如果女性）和7个月（如果男性）完成治疗后使用足够的避孕。
• 育儿潜力的女性受试者必须在接受第一次剂量的研究药物之前的72小时内进行阴性血清妊娠试验。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的医生。符合以下标准的女性是任何女性（无论是性取向，经历了输卵管结扎还是剩余的孤岛）：尚未接受子宫切除术或双侧卵巢切除术；或至少连续12个月一直没有自然的绝经后（即连续12个月的任何时间都有月经）。

排除标准

• 患者可能没有接受任何其他研究剂。如果作为第一线治疗的一部分收到，则在研究药物组合给药之前的最后一次管理必须大于4周。
• 由于先天性异常或对哺乳婴儿的损害，患者不得怀孕或护理。
• 肿瘤含有表皮生长因子受体（EGFR）敏化（激活）突变或变性淋巴瘤激酶（ALK）易位。将允许所有其他共同介绍。
• 已经知道未经治疗的中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎。先前治疗的脑转移的受试者可以通过重复放射学成像，临床稳定，并且在第一次剂量的研究药物之前至少14天无需进行类固醇治疗的情况，可以参与至少4周的迹象。
• 诊断为免疫缺陷或正在接受全身类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗，在第一次试验治疗前的第7天内。不排除慢性类固醇的患者（稳定剂量超过4周）等于≤10mg泼尼松。
• 患有活跃的自身免疫性疾病，在过去的一年中需要全身治疗（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。可以接受替代疗法（例如甲状腺素，胰岛素或生理皮质类固醇替代疗法，用于肾上腺或垂体不足等）。
• 在过去的三年中，有一种已知的额外恶性肿瘤正在进行和/或需要主动治疗。例外包括皮肤的基底细胞癌或皮肤的鳞状细胞癌，患有潜在的治疗疗法或原位宫颈癌或肛门癌，前列腺癌在稳定的荷尔蒙治疗剂量上，而没有上升的前列腺特异性抗原（PSA），以及乳腺癌患有治疗意图的人可能正在接受荷尔蒙治疗。
• 有任何病史或当前证据表明可能混淆试验结果的任何状况，治疗或实验室异常，干扰患者在整个试验期间的参与，或者不符合患者参与的最大利益，在治疗调查员的看来。
• HIV具有可检测的病毒载量，或者不稳定的抗病毒（HAART）方案的任何人，或分化4（CD4+）T细胞/微氧群在外围血液中的阳性。无需艾滋病毒测试。
• 同种异体造血细胞移植或固体器官移植的历史。
• 在计划开始研究药物后30天内接收现场疫苗
• 间质性肺疾病的病史（例如，特发性肺纤维化，组织肺炎）或活跃的非感染性肺炎，需要免疫抑制糖皮质激素以帮助管理。允许辐射场中的辐射肺炎病史。
• 被非自愿监禁的囚犯或受试者。
• 被强制拘留以治疗精神病或身体（例如传染病）疾病的受试者。

• 布里斯托尔（Bristol Myers）squibb
• OnConova Therapeutics，Inc。