• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从初次治疗到2年，首次记录进展的时间，审查日期为几个月或死亡的日期]
  评估接受环磷酰胺和pembrolizumab组合的患者的中位PFS。 PFS事件定义为疾病进展或任何原因导致死亡。用于分析的事件日期将是疾病进展或死亡的首次出现，分析将使用以下公式：无进展的生存（月）=（退出日期 - 首次治疗日期）/30.4
• 总生存期（OS）[时间范围：从初次治疗到2年或因任何原因而死亡]
  评估接受环磷酰胺和pembrolizumab组合的患者中位OS。 OS事件被定义为任何原因的死亡。用于分析的事件日期将是确认的死亡日期，分析将使用以下公式：总生存率（月份）=（退出日期 - 初次治疗日期）/30.4
• 通过发生严重的不良事件和3级严重程度及以上的不良事件评估的治疗急性不良事件的发生率[时间范围：从治疗开始到治疗后30天]
  评估口服环磷酰胺和pembrolizumab的组合的安全性。总体和首选期限（如果缺少严重性，将假定最坏的情况），将总结报告严重不良事件（SAE）和3级或更高毒性的患者数量。

CAPER试验将研究患有局部晚期（无法手术）或转移性清晰细胞肾细胞癌患者，他们先前接受过免疫疗法治疗并经历了疾病进展。免疫疗法旨在提高人体的自然防御能力来对抗癌症，但是肿瘤微环境可能会显着影响这种方法在减少癌症生长和扩散方面的有效性。 CAPER试验旨在评估口服监测环磷酰胺（每天50mg一次）是否可以改变肿瘤环境，并最终导致对先前免疫疗法失败的患者对pembrolizumab的反应。

加入该研究的患者最初将在“磨合期”中每天服用每天21天的环磷酰胺50mg片剂。此后，他们将继续每天50毫克环磷酰胺，以及每3周进行一次静脉注射pembrolizumab治疗。患者将继续两种治疗，直到发生疾病进展，意外毒性，患者戒断或完成24个月的治疗。

患者将接受CT扫描以评估试验治疗期间每9周的反应。

研究活检将在基线（治疗前），口服环磷酰胺的21天磨合后以及第一次CT扫描时进行（第9周治疗）。治疗期间，患者还将在连续时间点收集其他研究血液样本。活检和血液样本将允许评估肿瘤微环境中环磷酰胺和pembrolizumab诱导的变化以及循环因子（例如细胞因子）的变化。

• 药物：环磷酰胺50mg
  细胞毒性化疗
  其他名称：环磷酰胺一水合物
• 药物：Pembrolizumab 25 mg/1 ml静脉注射溶液[KeyTruda]
  有效的人源化免疫球蛋白（IG）G4单克隆抗体（MAB）具有高特异性与程序性细胞死亡1（PD-1）受体的特异性
  其他名称：KeyTruda，MK-3475

纳入标准

仅当适用以下所有标准时，参与者才有资格被包括在研究中：

1. 主要（> 50％）清晰细胞类型的RCC的组织学确认。
2. 存在转移 /局部晚期无法手术疾病。

3. 当前通过CT / MRI成像在第一次剂量的研究药物之前进行的CT / MRI成像确定的有关免疫肿瘤（IO）治疗的疾病进展的证据。最后剂量的IO治疗必须在研究药物的第一个剂量之前的42天内进行。 IO治疗可能包括：

   1. 一线ipilimumab / nivolumab组合或
   2. 第二 /第三线单位nivolumab或
   3. 临床试验中的其他PD-1 / PD-L1 /抗CTLA-4治疗
4. 可衡量的疾病，根据1.1版本标准。
5. 易于进入且适合重复活检的疾病部位（骨转移不适合作为活检部位）。
6. 提供档案肿瘤组织样品（福尔马林固定的石蜡嵌入（FFPE）组织块），以及以前未辐照的肿瘤病变的新近获得的核心或移动活检。
7. 具有东部合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态为0至1。ECOG的评估应在第一次剂量的研究药物之前的7天内进行。
8. 年龄> 18岁。

9. 如下定义具有足够的器官功能。必须在学习治疗开始前14天内收集标本。

   1. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x109/l
   2. 血小板≥100x109/l
   3. 血红蛋白≥9.0g/dL或≥5.6mmol/l
   4. 肌酐≤1.5倍正常（ULN）或测量或计算的肌酐清除率（CRCL）≥30ml/min的参与者的肌酐水平或（肾小球过滤率（GFR））也可以使用肌酐或CRCL> 1.5 ×机构ULN
   5. 总胆红素≤1.5×ULN或直接胆红素≤ULN≤ULN的胆红素水平> 1.5×ULN的参与者
   6. 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（Alt）≤2.5×ULN（肝转移参与者≤5×ULN）
   7. 国际归一化比率（INR）或凝血酶原时间（PT） /激活的部分血栓形成蛋白时间（APTT）≤1.5×uln，除非参与者接受抗凝治疗，否
10. 能够服用口服药物。
11. 在调查员看来，预期寿命> 6个月。
12. 男性参与者必须同意在治疗期间使用该方案附录3中详细介绍的一种避孕形式，并在最后剂量的研究治疗后至少180天，并在此期间避免捐赠精子。

13. 如果女性参与者未怀孕，则有资格参加（请参阅附录3），而不是母乳喂养，并且至少适用以下条件：

    1. 附录3或附录3或
    2. 一个同意在治疗期间遵循附录3的避孕指南的WOCBP，以及最后一次研究治疗后至少180天。
14. 参与者为审判提供了书面知情同意，包括所有样本的同意。

排除标准

如果适用以下任何标准，则将参与者排除在研究之外：

1. 用以上的IO治疗（包括先前的护理和试验治疗标准）进行治疗。
2. 在治疗研究者认为的高负担 /症状疾病需要酪氨酸激酶抑制剂（TKI） /替代治疗方法。
3. 先前用pembrolizumab或环磷酰胺治疗。
4. 已知的严重超敏反应（≥Grade3）降至Pembrolizumab，环磷酰胺和/或其任何赋形剂。
5. 对IO治疗的事先不耐受（任何> 2级毒性都需要永久性IO治疗中止）。
6. 由于先前尚未解决≤1级或基线的疗法或手术，持续的不良事件（AE）。 ≤2级神经病的参与者可能有资格。
7. 活跃的自身免疫性疾病在过去两年中需要进行全身治疗（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如左甲状腺素，胰岛素或生理皮质类固醇替代疗法，用于肾上腺或垂体不足等）不被认为是全身治疗的一种形式。
8. 诊断免疫缺陷或正在接受慢性全身类固醇疗法（剂量超过每天10 mg的泼尼松酮当量）或任何其他形式的免疫抑制疗法在第一次剂量的研究药物之前的7天内。
9. 在过去的3年中，已知的额外恶性肿瘤正在发展或需要积极治疗。注意：基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌，皮肤的鳞状细胞癌，膀胱 /尿路静脉炎的表面过渡细胞癌或原位癌（例如乳腺癌，原位宫颈癌）的参与者，其潜在治疗疗法不足不排除。
10. 在开始研究后的2周内，先前的放疗。参与者必须从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，并且没有放射性肺炎。允许进行1周的洗涤，以用于非CNS（中枢神经系统）疾病的姑息放射线（≤2周的放射疗法）。
11. 在研究药物的第一个剂量之前30天内实时疫苗。实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，水疗/带状疱疹（鸡肉痘），黄热病，狂犬病，bacillus calmette-guérin（BCG）和伤寒疫苗。注射季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗并被允许。然而，鼻内流感疫苗（例如Flumist®）是活疫苗，不允许。
12. 目前参与或参加了研究剂的研究，或者在第一次剂量的研究治疗前4周内使用了研究设备。注意：只要在上一剂剂量的前一个研究代理人的最后剂量之后，就可以参加研究研究研究的后续阶段的参与者。
13. 已知的先前或当前中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎。注意：无需测试。
14. 需要类固醇或患有当前肺炎的（非感染）肺炎的病史。
15. 需要全身治疗的主动感染或在第一次剂量的研究治疗前14天内需要抗生素。
16. 人类免疫缺陷病毒（HIV）的已知史。注意：无需对HIV进行测试。
17. 丙型肝炎的已知史（定义为乙型肝炎表面抗原（HBSAG）反应性）或已知的活性丙型肝炎病毒（定义为HCV RNA阳性）感染。注意：不需要对乙型肝炎和丙型肝炎进行测试。
18. 已知的活性结核病史（结核菌芽孢杆菌，结核病）。注意：不需要结核病测试。
19. 可能混淆研究结果的任何状况，治疗或实验室异常的历史或当前证据，干扰了受试者在整个研究期间的参与，或者不符合受试者的最大利益治疗调查员的意见。
20. 已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰审判的要求。
21. 孕妇或母乳喂养，或期望在预计的研究期限内怀孕或父亲孩子，从最后一次试验治疗后的180天进行筛查。注意：WOCBP必须在试用前72小时内进行负尿液妊娠测试（请参阅附录3）。如果尿液测试为阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。如果在筛查妊娠试验和研究治疗的第一次剂量之间已经经过72小时，则必须进行另一种妊娠试验（尿液或血清），并且必须是负面的，才能开始接受研究药物。

• 默克·夏普（Merck Sharp＆Dohme Corp.）
• 利物浦大学利物浦临床试验中心（LCTC）
• 曼彻斯特大学

• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从初次治疗到2年，首次记录进展的时间，审查日期为几个月或死亡的日期]
  评估接受环磷酰胺和pembrolizumab组合的患者的中位PFS。 PFS事件定义为疾病进展或任何原因导致死亡。用于分析的事件日期将是疾病进展或死亡的首次出现，分析将使用以下公式：无进展的生存（月）=（退出日期 - 首次治疗日期）/30.4
• 总生存期（OS）[时间范围：从初次治疗到2年或因任何原因而死亡]
  评估接受环磷酰胺和pembrolizumab组合的患者中位OS。 OS事件被定义为任何原因的死亡。用于分析的事件日期将是确认的死亡日期，分析将使用以下公式：总生存率（月份）=（退出日期 - 初次治疗日期）/30.4
• 通过发生严重的不良事件和3级严重程度及以上的不良事件评估的治疗急性不良事件的发生率[时间范围：从治疗开始到治疗后30天]
  评估口服环磷酰胺和pembrolizumab的组合的安全性。总体和首选期限（如果缺少严重性，将假定最坏的情况），将总结报告严重不良事件（SAE）和3级或更高毒性的患者数量。

CAPER试验将研究患有局部晚期（无法手术）或转移性清晰细胞肾细胞癌患者，他们先前接受过免疫疗法治疗并经历了疾病进展。免疫疗法旨在提高人体的自然防御能力来对抗癌症，但是肿瘤微环境可能会显着影响这种方法在减少癌症生长和扩散方面的有效性。 CAPER试验旨在评估口服监测环磷酰胺（每天50mg一次）是否可以改变肿瘤环境，并最终导致对先前免疫疗法失败的患者对pembrolizumab的反应。

加入该研究的患者最初将在“磨合期”中每天服用每天21天的环磷酰胺50mg片剂。此后，他们将继续每天50毫克环磷酰胺，以及每3周进行一次静脉注射pembrolizumab治疗。患者将继续两种治疗，直到发生疾病进展，意外毒性，患者戒断或完成24个月的治疗。

患者将接受CT扫描以评估试验治疗期间每9周的反应。

研究活检将在基线（治疗前），口服环磷酰胺的21天磨合后以及第一次CT扫描时进行（第9周治疗）。治疗期间，患者还将在连续时间点收集其他研究血液样本。活检和血液样本将允许评估肿瘤微环境中环磷酰胺和pembrolizumab诱导的变化以及循环因子（例如细胞因子）的变化。

• 药物：环磷酰胺50mg
  细胞毒性化疗
  其他名称：环磷酰胺一水合物
• 药物：Pembrolizumab 25 mg/1 ml静脉注射溶液[KeyTruda]
  有效的人源化免疫球蛋白（IG）G4单克隆抗体（MAB）具有高特异性与程序性细胞死亡1（PD-1）受体的特异性
  其他名称：KeyTruda，MK-3475

纳入标准

仅当适用以下所有标准时，参与者才有资格被包括在研究中：

1. 主要（> 50％）清晰细胞类型的RCC的组织学确认。
2. 存在转移 /局部晚期无法手术疾病。

3. 当前通过CT / MRI成像在第一次剂量的研究药物之前进行的CT / MRI成像确定的有关免疫肿瘤（IO）治疗的疾病进展的证据。最后剂量的IO治疗必须在研究药物的第一个剂量之前的42天内进行。 IO治疗可能包括：

   1. 一线ipilimumab / nivolumab组合或
   2. 第二 /第三线单位nivolumab或
   3. 临床试验中的其他PD-1 / PD-L1 /抗CTLA-4治疗
4. 可衡量的疾病，根据1.1版本标准。
5. 易于进入且适合重复活检的疾病部位（骨转移不适合作为活检部位）。
6. 提供档案肿瘤组织样品（福尔马林固定的石蜡嵌入（FFPE）组织块），以及以前未辐照的肿瘤病变的新近获得的核心或移动活检。
7. 具有东部合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态为0至1。ECOG的评估应在第一次剂量的研究药物之前的7天内进行。
8. 年龄> 18岁。

9. 如下定义具有足够的器官功能。必须在学习治疗开始前14天内收集标本。

   1. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x109/l
   2. 血小板≥100x109/l
   3. 血红蛋白≥9.0g/dL或≥5.6mmol/l
   4. 肌酐≤1.5倍正常（ULN）或测量或计算的肌酐清除率（CRCL）≥30ml/min的参与者的肌酐水平或（肾小球过滤率（GFR））也可以使用肌酐或CRCL> 1.5 ×机构ULN
   5. 总胆红素≤1.5×ULN或直接胆红素≤ULN≤ULN的胆红素水平> 1.5×ULN的参与者
   6. 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（Alt）≤2.5×ULN（肝转移参与者≤5×ULN）
   7. 国际归一化比率（INR）或凝血酶原时间（PT） /激活的部分血栓形成' target='_blank'>血栓形成蛋白时间（APTT）≤1.5×uln，除非参与者接受抗凝治疗，否
10. 能够服用口服药物。
11. 在调查员看来，预期寿命> 6个月。
12. 男性参与者必须同意在治疗期间使用该方案附录3中详细介绍的一种避孕形式，并在最后剂量的研究治疗后至少180天，并在此期间避免捐赠精子。

13. 如果女性参与者未怀孕，则有资格参加（请参阅附录3），而不是母乳喂养，并且至少适用以下条件：

    1. 附录3或附录3或
    2. 一个同意在治疗期间遵循附录3的避孕指南的WOCBP，以及最后一次研究治疗后至少180天。
14. 参与者为审判提供了书面知情同意，包括所有样本的同意。

排除标准

如果适用以下任何标准，则将参与者排除在研究之外：

1. 用以上的IO治疗（包括先前的护理和试验治疗标准）进行治疗。
2. 在治疗研究者认为的高负担 /症状疾病需要酪氨酸激酶抑制剂（TKI） /替代治疗方法。
3. 先前用pembrolizumab或环磷酰胺治疗。
4. 已知的严重超敏反应（≥Grade3）降至Pembrolizumab，环磷酰胺和/或其任何赋形剂。
5. 对IO治疗的事先不耐受（任何> 2级毒性都需要永久性IO治疗中止）。
6. 由于先前尚未解决≤1级或基线的疗法或手术，持续的不良事件（AE）。 ≤2级神经病的参与者可能有资格。
7. 活跃的自身免疫性疾病在过去两年中需要进行全身治疗（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如甲状腺素' target='_blank'>左甲状腺素，胰岛素或生理皮质类固醇替代疗法，用于肾上腺或垂体不足等）不被认为是全身治疗的一种形式。
8. 诊断免疫缺陷或正在接受慢性全身类固醇疗法（剂量超过每天10 mg的泼尼松酮当量）或任何其他形式的免疫抑制疗法在第一次剂量的研究药物之前的7天内。
9. 在过去的3年中，已知的额外恶性肿瘤正在发展或需要积极治疗。注意：基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌，皮肤的鳞状细胞癌，膀胱 /尿路静脉炎的表面过渡细胞癌或原位癌（例如乳腺癌，原位宫颈癌）的参与者，其潜在治疗疗法不足不排除。
10. 在开始研究后的2周内，先前的放疗。参与者必须从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，并且没有放射性肺炎。允许进行1周的洗涤，以用于非CNS（中枢神经系统）疾病的姑息放射线（≤2周的放射疗法）。
11. 在研究药物的第一个剂量之前30天内实时疫苗。实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，水疗/带状疱疹（鸡肉痘），黄热病，狂犬病，bacillus calmette-guérin（BCG）和伤寒疫苗。注射季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗并被允许。然而，鼻内流感疫苗（例如Flumist®）是活疫苗，不允许。
12. 目前参与或参加了研究剂的研究，或者在第一次剂量的研究治疗前4周内使用了研究设备。注意：只要在上一剂剂量的前一个研究代理人的最后剂量之后，就可以参加研究研究研究的后续阶段的参与者。
13. 已知的先前或当前中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎。注意：无需测试。
14. 需要类固醇或患有当前肺炎的（非感染）肺炎的病史。
15. 需要全身治疗的主动感染或在第一次剂量的研究治疗前14天内需要抗生素。
16. 人类免疫缺陷病毒（HIV）的已知史。注意：无需对HIV进行测试。
17. 丙型肝炎的已知史（定义为乙型肝炎表面抗原（HBSAG）反应性）或已知的活性丙型肝炎病毒（定义为HCV RNA阳性）感染。注意：不需要对乙型肝炎和丙型肝炎进行测试。
18. 已知的活性结核病史（结核菌芽孢杆菌，结核病）。注意：不需要结核病测试。
19. 可能混淆研究结果的任何状况，治疗或实验室异常的历史或当前证据，干扰了受试者在整个研究期间的参与，或者不符合受试者的最大利益治疗调查员的意见。
20. 已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰审判的要求。
21. 孕妇或母乳喂养，或期望在预计的研究期限内怀孕或父亲孩子，从最后一次试验治疗后的180天进行筛查。注意：WOCBP必须在试用前72小时内进行负尿液妊娠测试（请参阅附录3）。如果尿液测试为阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。如果在筛查妊娠试验和研究治疗的第一次剂量之间已经经过72小时，则必须进行另一种妊娠试验（尿液或血清），并且必须是负面的，才能开始接受研究药物。

• 默克·夏普（Merck Sharp＆Dohme Corp.）
• 利物浦大学利物浦临床试验中心（LCTC）
• 曼彻斯特大学