• 表征NIZ985作为单一药物的安全性和耐受性，并与spartalizumab结合：剂量限制毒to（DLTS）[时间范围：24个月]
  NIZ985的剂量限制毒性（DLT）的发生率（DLTS）作为单个药物，并与spartalizumab结合使用
• 不良事件的发生率和严重性（AES）[时间范围：24个月]
  AES
• 严重不良事件的发病率和严重性（SAE）[时间范围：24个月]
  saes

• 评估NIZ985和Spartalizumab组合的初步抗肿瘤活性：总体反应率（ORR）[时间范围：24个月]
  根据Recist 1.1或Cheson（2014）
• 最佳总体反应（BOR）[时间范围：24个月]
  根据Recist1.1或Cheson（2014）
• 疾病控制率（DCR）[时间范围：24个月]
  根据Recist 1.1或Cheson（2014）
• 无进展生存率（PFS）（仅扩展组）[时间范围：24个月]
  根据Recist 1.1或Cheson（2014）
• 响应持续时间（DOR）（仅扩展组）[时间范围：24个月]
  根据Recist 1.1或Cheson（2014）
• 为了将NIZ985的药代动力学（PK）描述为单一代理，Niz985和spartalizumab组合在组合[时间范围：24个月]
  Niz985和spartalizumab的血清浓度的测量

这是I/IB期，开放标签，全局，多中心研究，对单独给予NIZ985的皮下施用，并与患有晚期实体瘤和淋巴瘤受试者中的Spartalizumab结合使用，这些受试者在获得了先前对抗PD-1的反应后进展/检查点抑制剂（CPI）疗法。

该研究包括两个部分，剂量升级和剂量扩张。在升级部分期间将检查两个单独的武器：1）对NIZ985作为单个代理的评估。可以在第一次疾病重新评估时添加斯巴达珠单抗，以及2）施用Niz985和spartalizumab作为从周期1天开始的组合。

• 在升级：所有实体瘤和淋巴瘤的患者
• 在扩张中：黑色素瘤

• 实验：手臂1
  单位代理臂。 NIZ985作为单个药物给药（受试者在首次疾病重新评估后可以用NIZ985-Spartalizumab组合进行治疗）
  干预：药物：Niz985和spartalizumab
• 实验：手臂2
  组合臂。 NIZ985和spartalizumab组合从周期开始1天开始管理
  干预：药物：Niz985和spartalizumab

纳入标准：

• 1.必须在参与研究之前获得签署的知情同意。

仅对日本：如果他/她年龄在20岁以下，则需要从患者及其法律代表那里获得书面同意。

2.≥18岁的男性或女性患者3.组织学确认并记录了晚期实体瘤和淋巴瘤（包括通过手术或放射疗法无法治愈的局部晚期恶性肿瘤，以及患有转移性疾病的恶性肿瘤），并在标准疗法后有记录的进展，并且在调查人员的意见下，没有标准疗法可用，可以容忍或适当。疾病必须根据RECIST 1.1（请参阅附录1）或Cheson等人（2014）确定。

• 升级：先前接受过CPI治疗的患者（抗PD-1/PD-L1和/或抗CTLA-4）先前已经做出了反应和进展。先前的响应是初始射线照相CR/PR（不需要确认扫描）或持续≥6个月的SD，如果最近的方案包括CPI。

• 扩张：先前用CPI治疗的皮肤黑色素瘤患者（抗PD 1/ PD-L1和/或抗CTLA-4）先前已反应和进展。先前的响应是射线照相CR/PR（不需要确认扫描）或SD持续≥6个月，如果包括CPI包括CPI。

  4.患者必须愿意并且能够在研究期间遵守该方案，包括接受治疗，预定的访问和检查，包括随访。

  5.根据治疗机构的指南，患者必须具有可进行活检的疾病部位，并成为肿瘤活检的候选者。患者必须愿意在筛查和治疗期间进行新的肿瘤活检。筛查时，如果满足以下3个条件，则允许提交最近的档案活检样本：

• 在筛查前收集活检≤3个月
• 自从进行活检以来，没有对患者进行免疫疗法。
• 在研究治疗的第一个剂量之前，活检样品存在于现场。 6. ECOG性能状态≤1和研究人员认为，可能至少完成28天的治疗。

排除标准：

1. 接受过任何IL-15治疗的患者。
2. 严重的超敏反应对任何研究药物的成分和其他mAb和/或其赋形剂的病史。
3. 原发性中枢神经系统肿瘤的患者被排除在外。有症状的中枢神经系统转移或需要局部CNS定向治疗的中枢神经系统转移（例如放射疗法或手术），或者在研究进入前2周内增加了剂量的皮质类固醇。患有症状性脑转移的患者应在神经学上保持稳定（治疗后4周，在研究进入前4周），每天每天的剂量为≤10mg泼尼松或等效剂量至少在进行任何研究治疗前2周。
4. 全身性慢性类固醇治疗（> 10mg/天泼尼松或同等）或任何免疫抑制治疗，除了肾上腺不足的替代剂量类固醇外，除了在第一次剂量的研究治疗后7天内。允许局部，吸入，鼻和眼科类固醇。
5. 除了在本研究中接受治疗的恶性疾病，即进展或需要积极治疗。例外包括皮肤的基础细胞癌或皮肤的鳞状细胞癌，患有潜在的治疗疗法或原位宫颈癌或其他不会影响预期寿命的肿瘤。

6. 在筛查期间和第一次剂量研究治疗之前，患有超出范围实验室值的患者。超出范围实验室值定义为：

   • 绝对中性粒细胞计数（ANC）<1.0 x 109/l
   • 血小板<75 x 109/l
   • 血红蛋白（HGB）<9 g/dl
   • 血清肌酐> 1.5 x ULN或肌酐间隙<40ml/min使用Cockcroft-Gault公式
   • 总胆红素> 1.5 x ULN，（吉尔伯特综合症患者除外> 3.0 x ULN或直接胆红素> 1.5 x ULN）
   • 天冬氨酸转氨酶（AST）> 3 x ULN
   • 丙氨酸转氨酶（ALT）> 3x ULN
   • 血清电解质≥2级，尽管补充了足够的补充。

7. 心血管功能受损或临床意义的心血管疾病，包括以下任何一种：

   • 具有临床意义和/或不受控制的心脏病，例如需要治疗的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（NYHA≥2级），不受控制的高血压或临床上显着的心律不齐
   • QTCF> 470毫秒筛查ECG或先天性长QT综合征
   • 心肌梗死' target='_blank'>急性心肌梗死或研究进入前3个月不稳定的心绞痛

8. 感染：

   • 艾滋病毒感染
   • 主动HBV或HCV感染（根据机构指南）。在抗病毒疗法下控制的慢性HBV或HCV疾病的患者可以扩张，但不能升级。
   • 需要全身性抗生素治疗的感染。需要全身性抗生素感染的患者必须在筛查之前完成治疗。
9. 活跃，已知或怀疑的自身免疫性疾病。白癜风，I型糖尿病，仅需要激素替代的残留甲状腺功能减退症，牛皮癣不需要全身治疗或不预期复发的状况。不应排除以前接受过针对皮疹或替代疗法的内分泌病治疗的CPI治疗的患者。
10. ≥2级或肺炎的病史或当前的间质性肺炎或肺炎的病史。
11. 放射疗法在第一次剂量的研究药物后2周内进行，除了姑息放射疗法对有限的领域。为了评估对治疗的反应，参加扩张的患者必须具有尚未辐照的剩余可测量疾病。

12. 在开始研究治疗后的3周内，用细胞毒性或靶向抗塑料进行治疗。对于具有严重延迟毒性的细胞毒性剂，指示一个周期的冲洗周期（例如，硝酸盐和丝裂霉素C通常需要进行6周的清洗）。先前的抗体或免疫疗法需要进行4周的冲洗。允许持续的双膦酸盐治疗和生长激素释放激素（GHRH）激动剂治疗。允许使用Denosumab的支持疗法。对于淋巴瘤患者，可以使用以下清除标准：

    •全身性抗肿瘤疗法（包括细胞毒性化疗，Alfa-Interferon，激酶抑制剂或其他靶向小分子，毒素免疫偶联物）或14天或5个半衰期内的任何实验疗法，无论是在研究治疗的首次治疗之前，

13. 根据国家癌症研究所（NCI）的不良事件术语标准（CTCAE v5.0），从事先的癌症治疗（NCI）毒性标准（NCI）的毒性存在（允许允许2级或更低级的神经病患者），存在毒性（CTCAE V5.0）。 ，耳毒性和脱发。
14. 自大术治疗以来的两周（纵隔镜检查，中央静脉通路装置的插入和插入喂养管的插入不被视为主要手术）
15. 在开始研究治疗后的4周内，使用任何活疫苗针对传染病。
16. 在开始研究治疗前2周的使用造血生长因子或输血支持≤2周。如果在第一次剂量的研究治疗前2周开始生长因子，并且患者处于稳定的剂量中，则可以维持它们。
17. 在调查人员的判断中，由于安全问题，遵守临床研究程序或研究结果的解释，任何医疗状况都将阻止患者参与临床研究。
18. 怀孕或护理（哺乳）妇女。

19. 具有育儿潜力的妇女被定义为所有在生理上能够怀孕的妇女，除非她们在服用研究药物时使用高效的避孕方法，并在停止药物后150天。避孕方法的高效方法包括：

    • 完全禁欲（当这与受试者的首选和通常的生活方式一致时。周期性的节制（例如日历，排卵，症状，浮游方法）和戒断是不可接受的避孕方法
    • 女性灭菌（有或不进行子宫切除术进行手术双侧卵巢切除术），总子宫切除术或在服用研究药物之前至少六个星期。仅在卵形切除术的情况下，只有在妇女的生殖状态已通过随访激素水平评估证实
    • 男性灭菌（至少在筛查前6个月）。对于研究中的女性受试者，血管切除的男性伴侣应该是该学科的唯一伴侣
    • 使用口服（雌激素和孕酮），注射或植入的避孕药或放置宫内装置（IUD）或宫内系统（IUS）或其他形式的激素避孕方法的荷尔蒙方法（失败率<1％） ，例如，激素阴道环或透皮激素避孕。
    • 如果使用口服避孕药，则在接受学习治疗之前至少要在同一药丸上稳定。

    注意：如果妇女拥有超过12个月的自然（自发性）闭经，则认为女性具有可能的儿童潜力在没有其他医学上的理由或进行手术双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术），总滞切除术或输卵管结扎的情况下，至少至少在六周前进行了手术双侧卵巢切除术，[例如热潮]）。仅在卵巢切除术的情况下，只有通过随访激素水平评估证实了该妇女的生殖状况，才认为她没有孩子的潜力。

20. 所有性活跃的男性参与者都需要使用避孕套，以防止他们父亲父亲，并防止通过开创性的液体向伴侣提供学习治疗。接受NIZ985作为单一药物或与spartalizumab结合使用的性活跃的男性必须在上次NIZ985剂量后30天使用避孕套。此外，在Niz985的最后一剂剂量后，男性参与者不得捐赠精子30天。在此后期，患者不应父亲父亲。血管切除的男性以及与男性伴侣的性交期间还需要使用避孕套，以防止通过精液递送药物。

• 表征NIZ985作为单一药物的安全性和耐受性，并与spartalizumab结合：剂量限制毒to（DLTS）[时间范围：24个月]
  NIZ985的剂量限制毒性（DLT）的发生率（DLTS）作为单个药物，并与spartalizumab结合使用
• 不良事件的发生率和严重性（AES）[时间范围：24个月]
  AES
• 严重不良事件的发病率和严重性（SAE）[时间范围：24个月]
  saes

• 评估NIZ985和Spartalizumab组合的初步抗肿瘤活性：总体反应率（ORR）[时间范围：24个月]
  根据Recist 1.1或Cheson（2014）
• 最佳总体反应（BOR）[时间范围：24个月]
  根据Recist1.1或Cheson（2014）
• 疾病控制率（DCR）[时间范围：24个月]
  根据Recist 1.1或Cheson（2014）
• 无进展生存率（PFS）（仅扩展组）[时间范围：24个月]
  根据Recist 1.1或Cheson（2014）
• 响应持续时间（DOR）（仅扩展组）[时间范围：24个月]
  根据Recist 1.1或Cheson（2014）
• 为了将NIZ985的药代动力学（PK）描述为单一代理，Niz985和spartalizumab组合在组合[时间范围：24个月]
  Niz985和spartalizumab的血清浓度的测量

这是I/IB期，开放标签，全局，多中心研究，对单独给予NIZ985的皮下施用，并与患有晚期实体瘤和淋巴瘤受试者中的Spartalizumab结合使用，这些受试者在获得了先前对抗PD-1的反应后进展/检查点抑制剂（CPI）疗法。

该研究包括两个部分，剂量升级和剂量扩张。在升级部分期间将检查两个单独的武器：1）对NIZ985作为单个代理的评估。可以在第一次疾病重新评估时添加斯巴达珠单抗，以及2）施用Niz985和spartalizumab作为从周期1天开始的组合。

• 在升级：所有实体瘤和淋巴瘤的患者
• 在扩张中：黑色素瘤

• 实验：手臂1
  单位代理臂。 NIZ985作为单个药物给药（受试者在首次疾病重新评估后可以用NIZ985-Spartalizumab组合进行治疗）
  干预：药物：Niz985和spartalizumab
• 实验：手臂2
  组合臂。 NIZ985和spartalizumab组合从周期开始1天开始管理
  干预：药物：Niz985和spartalizumab

纳入标准：

• 1.必须在参与研究之前获得签署的知情同意。

仅对日本：如果他/她年龄在20岁以下，则需要从患者及其法律代表那里获得书面同意。

2.≥18岁的男性或女性患者3.组织学确认并记录了晚期实体瘤和淋巴瘤（包括通过手术或放射疗法无法治愈的局部晚期恶性肿瘤，以及患有转移性疾病的恶性肿瘤），并在标准疗法后有记录的进展，并且在调查人员的意见下，没有标准疗法可用，可以容忍或适当。疾病必须根据RECIST 1.1（请参阅附录1）或Cheson等人（2014）确定。

• 升级：先前接受过CPI治疗的患者（抗PD-1/PD-L1和/或抗CTLA-4）先前已经做出了反应和进展。先前的响应是初始射线照相CR/PR（不需要确认扫描）或持续≥6个月的SD，如果最近的方案包括CPI。

• 扩张：先前用CPI治疗的皮肤黑色素瘤患者（抗PD 1/ PD-L1和/或抗CTLA-4）先前已反应和进展。先前的响应是射线照相CR/PR（不需要确认扫描）或SD持续≥6个月，如果包括CPI包括CPI。

  4.患者必须愿意并且能够在研究期间遵守该方案，包括接受治疗，预定的访问和检查，包括随访。

  5.根据治疗机构的指南，患者必须具有可进行活检的疾病部位，并成为肿瘤活检的候选者。患者必须愿意在筛查和治疗期间进行新的肿瘤活检。筛查时，如果满足以下3个条件，则允许提交最近的档案活检样本：

• 在筛查前收集活检≤3个月
• 自从进行活检以来，没有对患者进行免疫疗法。
• 在研究治疗的第一个剂量之前，活检样品存在于现场。 6. ECOG性能状态≤1和研究人员认为，可能至少完成28天的治疗。

排除标准：

1. 接受过任何IL-15治疗的患者。
2. 严重的超敏反应对任何研究药物的成分和其他mAb和/或其赋形剂的病史。
3. 原发性中枢神经系统肿瘤的患者被排除在外。有症状的中枢神经系统转移或需要局部CNS定向治疗的中枢神经系统转移（例如放射疗法或手术），或者在研究进入前2周内增加了剂量的皮质类固醇。患有症状性脑转移的患者应在神经学上保持稳定（治疗后4周，在研究进入前4周），每天每天的剂量为≤10mg泼尼松或等效剂量至少在进行任何研究治疗前2周。
4. 全身性慢性类固醇治疗（> 10mg/天泼尼松或同等）或任何免疫抑制治疗，除了肾上腺不足的替代剂量类固醇外，除了在第一次剂量的研究治疗后7天内。允许局部，吸入，鼻和眼科类固醇。
5. 除了在本研究中接受治疗的恶性疾病，即进展或需要积极治疗。例外包括皮肤的基础细胞癌或皮肤的鳞状细胞癌，患有潜在的治疗疗法或原位宫颈癌或其他不会影响预期寿命的肿瘤。

6. 在筛查期间和第一次剂量研究治疗之前，患有超出范围实验室值的患者。超出范围实验室值定义为：

   • 绝对中性粒细胞计数（ANC）<1.0 x 109/l
   • 血小板<75 x 109/l
   • 血红蛋白（HGB）<9 g/dl
   • 血清肌酐> 1.5 x ULN或肌酐间隙<40ml/min使用Cockcroft-Gault公式
   • 总胆红素> 1.5 x ULN，（吉尔伯特综合症患者除外> 3.0 x ULN或直接胆红素> 1.5 x ULN）
   • 天冬氨酸转氨酶（AST）> 3 x ULN
   • 丙氨酸转氨酶（ALT）> 3x ULN
   • 血清电解质≥2级，尽管补充了足够的补充。

7. 心血管功能受损或临床意义的心血管疾病，包括以下任何一种：

   • 具有临床意义和/或不受控制的心脏病，例如需要治疗的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（NYHA≥2级），不受控制的高血压或临床上显着的心律不齐
   • QTCF> 470毫秒筛查ECG或先天性长QT综合征
   • 心肌梗死' target='_blank'>急性心肌梗死或研究进入前3个月不稳定的心绞痛

8. 感染：

   • 艾滋病毒感染
   • 主动HBV或HCV感染（根据机构指南）。在抗病毒疗法下控制的慢性HBV或HCV疾病的患者可以扩张，但不能升级。
   • 需要全身性抗生素治疗的感染。需要全身性抗生素感染的患者必须在筛查之前完成治疗。
9. 活跃，已知或怀疑的自身免疫性疾病。白癜风，I型糖尿病，仅需要激素替代的残留甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症，牛皮癣不需要全身治疗或不预期复发的状况。不应排除以前接受过针对皮疹或替代疗法的内分泌病治疗的CPI治疗的患者。
10. ≥2级或肺炎的病史或当前的间质性肺炎或肺炎的病史。
11. 放射疗法在第一次剂量的研究药物后2周内进行，除了姑息放射疗法对有限的领域。为了评估对治疗的反应，参加扩张的患者必须具有尚未辐照的剩余可测量疾病。

12. 在开始研究治疗后的3周内，用细胞毒性或靶向抗塑料进行治疗。对于具有严重延迟毒性的细胞毒性剂，指示一个周期的冲洗周期（例如，硝酸盐和丝裂霉素C' target='_blank'>丝裂霉素C通常需要进行6周的清洗）。先前的抗体或免疫疗法需要进行4周的冲洗。允许持续的双膦酸盐治疗和生长激素释放激素（GHRH）激动剂治疗。允许使用Denosumab的支持疗法。对于淋巴瘤患者，可以使用以下清除标准：

    •全身性抗肿瘤疗法（包括细胞毒性化疗，Alfa-Interferon，激酶抑制剂或其他靶向小分子，毒素免疫偶联物）或14天或5个半衰期内的任何实验疗法，无论是在研究治疗的首次治疗之前，

13. 根据国家癌症研究所（NCI）的不良事件术语标准（CTCAE v5.0），从事先的癌症治疗（NCI）毒性标准（NCI）的毒性存在（允许允许2级或更低级的神经病患者），存在毒性（CTCAE V5.0）。 ，耳毒性和脱发。
14. 自大术治疗以来的两周（纵隔镜检查，中央静脉通路装置的插入和插入喂养管的插入不被视为主要手术）
15. 在开始研究治疗后的4周内，使用任何活疫苗针对传染病。
16. 在开始研究治疗前2周的使用造血生长因子或输血支持≤2周。如果在第一次剂量的研究治疗前2周开始生长因子，并且患者处于稳定的剂量中，则可以维持它们。
17. 在调查人员的判断中，由于安全问题，遵守临床研究程序或研究结果的解释，任何医疗状况都将阻止患者参与临床研究。
18. 怀孕或护理（哺乳）妇女。

19. 具有育儿潜力的妇女被定义为所有在生理上能够怀孕的妇女，除非她们在服用研究药物时使用高效的避孕方法，并在停止药物后150天。避孕方法的高效方法包括：

    • 完全禁欲（当这与受试者的首选和通常的生活方式一致时。周期性的节制（例如日历，排卵，症状，浮游方法）和戒断是不可接受的避孕方法
    • 女性灭菌（有或不进行子宫切除术进行手术双侧卵巢切除术），总子宫切除术或在服用研究药物之前至少六个星期。仅在卵形切除术的情况下，只有在妇女的生殖状态已通过随访激素水平评估证实
    • 男性灭菌（至少在筛查前6个月）。对于研究中的女性受试者，血管切除的男性伴侣应该是该学科的唯一伴侣
    • 使用口服（雌激素和孕酮），注射或植入的避孕药或放置宫内装置（IUD）或宫内系统（IUS）或其他形式的激素避孕方法的荷尔蒙方法（失败率<1％） ，例如，激素阴道环或透皮激素避孕。
    • 如果使用口服避孕药，则在接受学习治疗之前至少要在同一药丸上稳定。

    注意：如果妇女拥有超过12个月的自然（自发性）闭经，则认为女性具有可能的儿童潜力在没有其他医学上的理由或进行手术双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术），总滞切除术或输卵管结扎的情况下，至少至少在六周前进行了手术双侧卵巢切除术，[例如热潮]）。仅在卵巢切除术的情况下，只有通过随访激素水平评估证实了该妇女的生殖状况，才认为她没有孩子的潜力。

20. 所有性活跃的男性参与者都需要使用避孕套，以防止他们父亲父亲，并防止通过开创性的液体向伴侣提供学习治疗。接受NIZ985作为单一药物或与spartalizumab结合使用的性活跃的男性必须在上次NIZ985剂量后30天使用避孕套。此外，在Niz985的最后一剂剂量后，男性参与者不得捐赠精子30天。在此后期，患者不应父亲父亲。血管切除的男性以及与男性伴侣的性交期间还需要使用避孕套，以防止通过精液递送药物。