• 不良事件（AES）的患者人数[时间范围：每一个严重的不良事件（SAE）和相关的AE，遵循知情同意，至少在'30日安全随访'访问中，都将评估。在治疗期间的所有AE也将包括在内。这是给出的
  安全评估将主要基于非严重和严重的AE的频率。监管活动的医学词典将用于将所有AES编码为系统器官类和首选术语。 AES的发病率将由系统器官类，首选术语和毒性等级制成表格。这些输出中的每一个都包括根据不良事件的共同术语标准（NCI CTCAE）报告的每个AE，系统器官类和首选项。还将提供所有不良事件的详细列表。
• 在Tomivosertib单一疗法14天后，基线药效学效应（PD）的变化[时间范围：所有入学的患者将在筛查期间和Tomivosertib单药治疗14天（±2天）期间接受PD评估的采样。这是给出的
  要进行的PD评估将包括与药物直接抗肿瘤和免疫调节作用相关的终点。如果一个或多个PD端点（在实验室手册中列出）不同，则将视为患者有反应。 PD反应率将计算为观察到PD反应的PD人群中患者的百分比。

• 总体应答率（ORR）[时间范围：用于确定ORR的肿瘤评估将在筛查时进行，从入学日期开始，每8±2周，持续12个月，然后每12±2周，直到进行性疾病，同意戒断或死亡。这是给出的
  根据研究人员的评估，根据Recist v.1.1，ORR定义为具有完全反应或部分反应的患者的比例。
• 临床福利率（CBR）[时间范围：用于确定CBR的肿瘤评估将在筛查时进行，从入学日期开始，每8±2周，持续12个月，然后每12±2周，直到进行性疾病，同意戒断或死亡。这是给出的
  根据研究人员的评估，CBR定义为根据Recist V.1.1的完全反应或部分反应或稳定疾病的患者的比例。
• 药代动力学效应（PK）[时间范围：第1组和5-8例患者的所有患者都将视为PK子集。等离子体样品将在第2-1天和第2周期的预定时间点处获得。在周期1之后，治疗周期为28天。这是给出的
  Tomivosertib和Paclitaxel的血浆浓度将使用经过验证的液相色谱串联质谱法测定确定。等离子体浓度将通过具有描述性统计的计划时间点来总结，其中包括n，平均值，标准偏差，变异系数（％），中值，最小值和最大值。

这是一项多中心，开放标签的试验，用于评估Tomivosertib与紫杉醇在任何亚型的晚期乳腺癌（ABC）患者中的安全性，药效学（PD），药代动力学（PK）和疗效。

该试验最多将以任何乳腺癌（BC）亚型（BC）和至少一个可测量的病变招募45例东部合作肿瘤学组（ECOG）性能状态（PS），为0、1或2。护理治疗无效，不容忍或被拒绝。

所有患者最初将用Tomivosertib治疗14天（称为磨合期）。一旦获得治疗样品，将每周紫杉醇添加到治疗方案中。

肿瘤评估将在筛查时进行，然后在整个试验治疗过程中定期进行。患者将继续接受试验治疗，直到根据实体瘤的反应评估标准（RECIST）1.1的反应评估标准，无法忍受的试验治疗相关的毒性，同意戒断或其他标准（在试验方案中定义） ）。

• 药物：tomivosertib
  tomivoserib作为100 mg胶囊提供口服。
  其他名称：EFT508
• 药物：紫杉醇
  根据当前的市场标签与实验性tomivosertib结合使用。

• 实验：第1组 - 剂量发现
  在禁食条件下，入学的前3名患者将以每天两次口服（BID）的100 mg剂量接受tomivosertib，并将在此“磨合”期间评估剂量限制毒性（DLTS）。他们还将在“磨合后”期间与每周的紫杉醇结合使用Tomivosertib的第一个周期。根据DLT的出现/缺失，可能需要扩大3例患者（最多9名患者），或者试验可能会开始入学2组（以下手臂详细介绍）。
  干预措施：

  • 药物：tomivosertib
  • 药物：紫杉醇
• 实验：第2组 - 剂量扩展
  可以预计，第2组患者将在“磨合”期间每天两次口服100毫克的tomivosertib，该剂量与每周的Paclitaxel（根据市场标签）结合使用。 - 期间。
  干预措施：

  • 药物：tomivosertib
  • 药物：紫杉醇

纳入标准：

1. 在任何特定试验的筛查程序之前获得的签名和日期的患者知情同意书（PICF）。
2. 在书面知情同意书的那天，年龄≥18岁的男女被授予。
3. 在组织学或细胞学上确认的乳腺癌乳腺癌（TNM分类的IV期）或局部复发，并且不适合局部治疗治疗。
4. 已知的ER，PGR和HER2状态（注意：试用时的BC子类型将由ER，PGR和HER2测试的最新样本中的状态确定。
5. 基于成像研究和/或体格检查的可测量疾病的证据（根据Recist V.1.1）。
6. 患者是每周紫杉醇作为治疗医师认为本地复发和/或转移性疾病的姑息治疗的候选者，或者目前正在接受紫杉醇（是否达到疾病控制）。注意：允许任何数量的先验标准或实验疗法线。
7. 至少有一个转移性（或经常性）病变，可以反复进行活检，意愿和能力进行两次活检（在筛查和试验开始后大约2周）。
8. ECOG性能状态为0、1或2。
9. 每个调查员的判断≥6个月的预期寿命。

10. 筛选期间的足够器官功能，如下所示：

    • 血红蛋白≥8.0g/dL（必须在没有促红细胞生成素依赖性的情况下达到标准，并且在过去2周内没有填充的红细胞输血）
    • 绝对中性粒细胞计数≥1,500细胞/mm3
    • 血小板计数≥100,000细胞/mm3
    • 总胆红素≤1.5×正常（ULN）或直接胆红素≤ULN的参与者的上限
    • 天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶≤3×uln（肝转移的患者≤5×uln）
    • 测量或计算的肌酐清除率（CRCL）> 60 ml/min（如果计算，应使用Cockcroft-Gault公式进行）

11. 对于有生育潜力的妇女（WOCBP） - 必须符合以下所有标准：

    • 未怀孕（入学后14天内血清妊娠阴性），并且
    • 不母乳喂养，
    • 愿意使用协议强调的避孕方法（请参阅Tomivosertib的开始，直到最后一次试验治疗后至少30天。

    注意：除非女性患有子宫切除术，双侧管结扎/遮挡或双侧卵巢切除术，否则将女性具有生育潜力。 ），或者是绝经后。绝经后状态定义为连续12个月，没有其他医疗原因，没有月经。

12. 对于可以生育孩子的性活跃的男性受试者，必须愿意避免精子捐赠并使用协议强调的避孕方法（在协议中详细介绍），从Tomivosertib的开始至少在最后剂量后的74天后试验治疗。
13. 愿意并且能够遵守预定的访问，药物管理计划，方案指定的实验室测试，其他试验程序和试验限制。注意：应考虑可能排除适当试验参与的心理，社会，家族或地理因素。

排除标准：

1. 目前，与先前的抗癌治疗相关的临床毒性不完全恢复的证据，这将代表研究人员认为对实验疗法的矛盾。
2. 在入学率和/或大型手术前2周内2周内，先前的系统标准或研究抗癌治疗。
3. 已知的症状性脑转移需要≥10mg/天的泼尼松龙（或等效）。先前诊断为脑转移的患者如果完成治疗，则可以从放射疗法或手术的急性作用中恢复过来，并在tomivosertib开始之前恢复，满足类固醇的需求，并且在神经方面稳定。
4. 需要全身治疗的主动感染。
5. 胃肠道疾病可能会干扰药物吸收或解释胃肠道不良事件（例如胃或肠道旁路手术，胰腺酶不足，症状不良综合征，症状性炎症性肠道疾病，慢性腹泻性疾病，肠道阻塞）。
6. 在Tomivosertib开始前的8周内，包括心肌梗塞，动脉血栓栓塞或脑血管血栓栓塞，包括心肌梗塞，动脉血栓栓塞或脑血管血栓栓塞；不稳定的心律失常或其他已知的临床意义心电图异常；不稳定的心绞痛；纽约心脏协会3或4级心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭；不受控制的高血压（舒张压≥100mmHg和/或收缩压≥180mmHg）；或先天性长期QT综合征的历史。
7. MNK1和/或MNK2的任何抑制剂的事先治疗。
8. 在随机分组前7天内使用了细胞色素P450（CYP）3A4，CYP2C9，CYP2D6或CYP1A2的强抑制剂或诱导剂，或者有望在研究过程中需要使用强抑制剂或诱导剂CYP3A4，CYP2C9，CYP2D6，或CYP2D6，或CYP1A2的诱导剂参与。
9. 试验药物中包含的试验药物或赋形剂的已知或怀疑过敏。
10. 除以下情况外，另一种恶性肿瘤的病史：经过足够处理的局部基底细胞或皮肤的鳞状细胞癌；原位宫颈癌；经过充分治疗的乳头状，无创膀胱癌；目前，其他经过适当治疗的恶性肿瘤已完全缓解≥2岁。
11. 研究人员认为，任何其他医学或精神病病或成瘾障碍或实验室异常的历史或当前证据将增加与试验参与有关的风险，或需要干扰试验或试验的行为的治疗试验结果的解释。
12. 孕妇或母乳喂养（哺乳）或计划在试验期间怀孕或母乳喂养的妇女。

• 效应子疗法
• 抗癌

• 不良事件（AES）的患者人数[时间范围：每一个严重的不良事件（SAE）和相关的AE，遵循知情同意，至少在'30日安全随访'访问中，都将评估。在治疗期间的所有AE也将包括在内。这是给出的
  安全评估将主要基于非严重和严重的AE的频率。监管活动的医学词典将用于将所有AES编码为系统器官类和首选术语。 AES的发病率将由系统器官类，首选术语和毒性等级制成表格。这些输出中的每一个都包括根据不良事件的共同术语标准（NCI CTCAE）报告的每个AE，系统器官类和首选项。还将提供所有不良事件的详细列表。
• 在Tomivosertib单一疗法14天后，基线药效学效应（PD）的变化[时间范围：所有入学的患者将在筛查期间和Tomivosertib单药治疗14天（±2天）期间接受PD评估的采样。这是给出的
  要进行的PD评估将包括与药物直接抗肿瘤和免疫调节作用相关的终点。如果一个或多个PD端点（在实验室手册中列出）不同，则将视为患者有反应。 PD反应率将计算为观察到PD反应的PD人群中患者的百分比。

• 总体应答率（ORR）[时间范围：用于确定ORR的肿瘤评估将在筛查时进行，从入学日期开始，每8±2周，持续12个月，然后每12±2周，直到进行性疾病，同意戒断或死亡。这是给出的
  根据研究人员的评估，根据Recist v.1.1，ORR定义为具有完全反应或部分反应的患者的比例。
• 临床福利率（CBR）[时间范围：用于确定CBR的肿瘤评估将在筛查时进行，从入学日期开始，每8±2周，持续12个月，然后每12±2周，直到进行性疾病，同意戒断或死亡。这是给出的
  根据研究人员的评估，CBR定义为根据Recist V.1.1的完全反应或部分反应或稳定疾病的患者的比例。
• 药代动力学效应（PK）[时间范围：第1组和5-8例患者的所有患者都将视为PK子集。等离子体样品将在第2-1天和第2周期的预定时间点处获得。在周期1之后，治疗周期为28天。这是给出的
  Tomivosertib和Paclitaxel的血浆浓度将使用经过验证的液相色谱串联质谱法测定确定。等离子体浓度将通过具有描述性统计的计划时间点来总结，其中包括n，平均值，标准偏差，变异系数（％），中值，最小值和最大值。

这是一项多中心，开放标签的试验，用于评估Tomivosertib与紫杉醇在任何亚型的晚期乳腺癌（ABC）患者中的安全性，药效学（PD），药代动力学（PK）和疗效。

该试验最多将以任何乳腺癌（BC）亚型（BC）和至少一个可测量的病变招募45例东部合作肿瘤学组（ECOG）性能状态（PS），为0、1或2。护理治疗无效，不容忍或被拒绝。

所有患者最初将用Tomivosertib治疗14天（称为磨合期）。一旦获得治疗样品，将每周紫杉醇添加到治疗方案中。

肿瘤评估将在筛查时进行，然后在整个试验治疗过程中定期进行。患者将继续接受试验治疗，直到根据实体瘤的反应评估标准（RECIST）1.1的反应评估标准，无法忍受的试验治疗相关的毒性，同意戒断或其他标准（在试验方案中定义） ）。

• 药物：tomivosertib
  tomivoserib作为100 mg胶囊提供口服。
  其他名称：EFT508
• 药物：紫杉醇
  根据当前的市场标签与实验性tomivosertib结合使用。

• 实验：第1组 - 剂量发现
  在禁食条件下，入学的前3名患者将以每天两次口服（BID）的100 mg剂量接受tomivosertib，并将在此“磨合”期间评估剂量限制毒性（DLTS）。他们还将在“磨合后”期间与每周的紫杉醇结合使用Tomivosertib的第一个周期。根据DLT的出现/缺失，可能需要扩大3例患者（最多9名患者），或者试验可能会开始入学2组（以下手臂详细介绍）。
  干预措施：

  • 药物：tomivosertib
  • 药物：紫杉醇
• 实验：第2组 - 剂量扩展
  可以预计，第2组患者将在“磨合”期间每天两次口服100毫克的tomivosertib，该剂量与每周的Paclitaxel（根据市场标签）结合使用。 - 期间。
  干预措施：

  • 药物：tomivosertib
  • 药物：紫杉醇

纳入标准：

1. 在任何特定试验的筛查程序之前获得的签名和日期的患者知情同意书（PICF）。
2. 在书面知情同意书的那天，年龄≥18岁的男女被授予。
3. 在组织学或细胞学上确认的乳腺癌乳腺癌（TNM分类的IV期）或局部复发，并且不适合局部治疗治疗。
4. 已知的ER，PGR和HER2状态（注意：试用时的BC子类型将由ER，PGR和HER2测试的最新样本中的状态确定。
5. 基于成像研究和/或体格检查的可测量疾病的证据（根据Recist V.1.1）。
6. 患者是每周紫杉醇作为治疗医师认为本地复发和/或转移性疾病的姑息治疗的候选者，或者目前正在接受紫杉醇（是否达到疾病控制）。注意：允许任何数量的先验标准或实验疗法线。
7. 至少有一个转移性（或经常性）病变，可以反复进行活检，意愿和能力进行两次活检（在筛查和试验开始后大约2周）。
8. ECOG性能状态为0、1或2。
9. 每个调查员的判断≥6个月的预期寿命。

10. 筛选期间的足够器官功能，如下所示：

    • 血红蛋白≥8.0g/dL（必须在没有促红细胞生成素依赖性的情况下达到标准，并且在过去2周内没有填充的红细胞输血）
    • 绝对中性粒细胞计数≥1,500细胞/mm3
    • 血小板计数≥100,000细胞/mm3
    • 总胆红素≤1.5×正常（ULN）或直接胆红素≤ULN的参与者的上限
    • 天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶≤3×uln（肝转移的患者≤5×uln）
    • 测量或计算的肌酐清除率（CRCL）> 60 ml/min（如果计算，应使用Cockcroft-Gault公式进行）

11. 对于有生育潜力的妇女（WOCBP） - 必须符合以下所有标准：

    • 未怀孕（入学后14天内血清妊娠阴性），并且
    • 不母乳喂养，
    • 愿意使用协议强调的避孕方法（请参阅Tomivosertib的开始，直到最后一次试验治疗后至少30天。

    注意：除非女性患有子宫切除术，双侧管结扎/遮挡或双侧卵巢切除术，否则将女性具有生育潜力。 ），或者是绝经后。绝经后状态定义为连续12个月，没有其他医疗原因，没有月经。

12. 对于可以生育孩子的性活跃的男性受试者，必须愿意避免精子捐赠并使用协议强调的避孕方法（在协议中详细介绍），从Tomivosertib的开始至少在最后剂量后的74天后试验治疗。
13. 愿意并且能够遵守预定的访问，药物管理计划，方案指定的实验室测试，其他试验程序和试验限制。注意：应考虑可能排除适当试验参与的心理，社会，家族或地理因素。

排除标准：

1. 目前，与先前的抗癌治疗相关的临床毒性不完全恢复的证据，这将代表研究人员认为对实验疗法的矛盾。
2. 在入学率和/或大型手术前2周内2周内，先前的系统标准或研究抗癌治疗。
3. 已知的症状性脑转移需要≥10mg/天的泼尼松龙（或等效）。先前诊断为脑转移的患者如果完成治疗，则可以从放射疗法或手术的急性作用中恢复过来，并在tomivosertib开始之前恢复，满足类固醇的需求，并且在神经方面稳定。
4. 需要全身治疗的主动感染。
5. 胃肠道疾病可能会干扰药物吸收或解释胃肠道不良事件（例如胃或肠道旁路手术，胰腺酶不足，症状不良综合征，症状性炎症性肠道疾病，慢性腹泻性疾病，肠道阻塞）。
6. 在Tomivosertib开始前的8周内，包括心肌梗塞，动脉血栓栓塞或脑血管血栓栓塞，包括心肌梗塞，动脉血栓栓塞或脑血管血栓栓塞；不稳定的心律失常或其他已知的临床意义心电图异常；不稳定的心绞痛；纽约心脏协会3或4级心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭；不受控制的高血压（舒张压≥100mmHg和/或收缩压≥180mmHg）；或先天性长期QT综合征的历史。
7. MNK1和/或MNK2的任何抑制剂的事先治疗。
8. 在随机分组前7天内使用了细胞色素P450（CYP）3A4，CYP2C9，CYP2D6或CYP1A2的强抑制剂或诱导剂，或者有望在研究过程中需要使用强抑制剂或诱导剂CYP3A4，CYP2C9，CYP2D6，或CYP2D6，或CYP1A2的诱导剂参与。
9. 试验药物中包含的试验药物或赋形剂的已知或怀疑过敏。
10. 除以下情况外，另一种恶性肿瘤的病史：经过足够处理的局部基底细胞或皮肤的鳞状细胞癌；原位宫颈癌；经过充分治疗的乳头状，无创膀胱癌；目前，其他经过适当治疗的恶性肿瘤已完全缓解≥2岁。
11. 研究人员认为，任何其他医学或精神病病或成瘾障碍或实验室异常的历史或当前证据将增加与试验参与有关的风险，或需要干扰试验或试验的行为的治疗试验结果的解释。
12. 孕妇或母乳喂养（哺乳）或计划在试验期间怀孕或母乳喂养的妇女。

• 效应子疗法
• 抗癌