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出境医 / 临床实验 / CYPEP-1注射癌症诱导淋巴细胞浸润积累（Cicilia）的注射

CYPEP-1注射癌症诱导淋巴细胞浸润积累（Cicilia）的注射

研究描述
简要摘要：
该IIA期试验旨在评估CYPEP-1的安全性，耐受性，药代动力学和药效学，直接用于恶性肿瘤。此外，该试验将监测对注射病变和远处未注射的沉积物的抗肿瘤作用。

病情或疾病 干预/治疗阶段
晚期实体瘤恶性肿瘤药物：CYPEP-1第1阶段2

详细说明：

免疫调节剂的治疗可能导致癌症患者的抗肿瘤反应持续持久。但是，只有一部分患者获得了持久的缓解。旨在募集肿瘤拮抗免疫系统细胞成分的治疗策略具有很大的希望。 CYPEP-1是具有溶瘤特性的化学合成肽。它根据癌细胞的分子组成改变了癌细胞，并去除周围的细胞膜。这将释放到微环境中的肿瘤新抗原，并可能诱导抗肿瘤免疫反应。

这是一项I/IIA期剂量升级研究，可评估CYPEP-1的安全性和耐受性并确定推荐的2期剂量。次要目标是初步的抗肿瘤功效，并评估CYPEP-1的药代动力学（PK）

学习规划
研究信息的布局表
研究类型 ：介入（临床试验）
估计入学人数 ： 21名参与者
分配： N/A。
干预模型：单组分配
掩蔽：无（打开标签）
主要意图：治疗
官方标题：首次人类，开放标签，剂量升级，然后进行剂量扩张期IIA期试验，以评估肿瘤内CYPEP-1的安全性，初步疗效和药代动力学对晚期固体癌症患者的患者
实际学习开始日期 ： 2020年4月30日
估计的初级完成日期 ： 2021年1月
估计 学习完成日期 ： 2021年6月
武器和干预措施
手臂 干预/治疗
实验：CYPEP-1
在周期1中，患者在第1、15和29天通过肿瘤内注射接受CYPEP-1。在没有毒性或进行性疾病的情况下，可以重复此周期。
药物：CYPEP-1
肿瘤内注射

结果措施
主要结果指标 ：
  1. 不良事件的类型和数量（AES）[时间范围：6周]
    根据国家癌症研究所（NCI） - 不良事件（CTCAE）标准v5.0和其他安全参数的共同术语标准。

  2. 剂量限制毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）用于测定CYPEP-1的RP2D [时间范围：6周]
    DLTS根据CTCAE v5.0


次要结果度量 ：
  1. 注射病变的RP2D的客观缓解率（ORR）[时间范围：24周]
    根据实体瘤的免疫反应评估标准（IRECIST），由完整和部分反应定义

  2. 稳定疾病的反应和持续时间的时间和持续时间。 [时间范围：6个月]
  3. CYPEP-1的血浆浓度时间谱[时间范围：1天]
    派生的PK参数（即，曲线下的面积[AUC]，峰血浆浓度[CMAX]，到达CMAX [TMAX]，全身清除率（CL），消除半衰期（T1/2）和分布的体积[VD [VD） ）））


其他结果措施：
  1. ORR在所有病变中（根据IRECIST [时间范围：24周]，注射和未注射的病变合并
  2. 基于所有病变的无进展生存率（PFS）[时间范围：6个月]
  3. 总生存（OS）[时间范围：6个月]
  4. 肿瘤浸润CD8+ T细胞的相对变化[时间范围：6周]
  5. 肿瘤浸润CD8+ T细胞与反应率之间的关联[时间范围：24周]
  6. 外周血中T细胞受体（TCR）克隆性水平的变化[时间范围：6周]
  7. 肿瘤微环境的变化[时间范围：6周]
    免疫细胞表达的选定标记

  8. 外周血细胞因子水平的变化[时间范围：12周]

资格标准
有资格信息的布局表
有资格学习的年龄： 18岁以上（成人，老年人）
有资格学习的男女：全部
接受健康的志愿者：不
标准

纳入标准：

  1. 组织学确认的诊断（不可切除的第三阶段）或转移性（IV期）实体瘤恶性肿瘤（包括淋巴瘤），这些恶性肿瘤（包括淋巴瘤）是对护理标准治疗的难治性或没有标准疗法被认为适当的治疗方法。可以进行注射的转移沉积物（包括皮肤/皮下病变和淋巴结中的转移沉积物）。纯皮肤浸润（例如，乳腺癌皮肤癌）是不合格的。
  2. 1至3个未拆除的经皮的可及性病变（S）用于注射，可测量由IRECIST v1.1定义。可以选择所有其他肿瘤病变以进行功效随访，但不会接受CYPEP-1治疗。
  3. 肿瘤病变的存在（S）（以前尚未被辐照）适用于筛查和第6周的活检，其中一种用于CYPEP-1治疗的靶病变是强制性的，如果可能的话，也是一种未注射的病变。
  4. 年龄≥18岁。
  5. 估计预期寿命至少为3个月。
  6. 东部合作肿瘤学集团（ECOG）0或1的绩效状态（附录B）
  7. CTCAE v5.0定义的毒性（在肝转移酶的情况下除非脱发和转氨酶除外）的毒性解决。
  8. 能够给予书面知情同意并遵守协议。
  9. 所有生育潜力的受试者（定义为上次月经后的2年<2年或非手术无菌）必须在筛查时具有阴性高敏感妊娠试验（尿液/血清），并同意根据欧盟临床试验使用高效的方法进行避孕方法从签署知情同意的时间到最后一次管理CYPEP-1后至少120天，小组指导。具有生育潜力的受试者的伴侣还必须采用避孕方法，建议不要捐赠精子。

  10. 足够的骨髓，肝脏和肾功能：

    1. 血小板计数≥100x 109/l
    2. 血红蛋白≥6.0mmol/l或9.67 g/dl
    3. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x 109/l
    4. 总胆红素≤1.5x ULN，除家族性胆红素血症的受试者（吉尔伯特氏病）外
    5. 血清ASAT和ALAT≤2.5x ULN（≤5x ULN，如果发生肝转移）
    6. 肌酐间隙≥30ml/min（由Cockcroft-Gault配方）

排除标准：

  1. 先前的治疗方案的数量没有限制，但是先前的治疗不应包括IT注入的化合物，包括研究剂。
  2. CYPEP-1首次剂量之前的4周内参加了另一项临床试验。
  3. CYPEP-1首次剂量前4周内的抗癌治疗（在姑息放疗2周内，内分泌治疗1周内）。
  4. CYPEP-1首次剂量之前的14天内进行了主要的手术程序。
  5. CYPEP-1首次剂量之前30天内实时疫苗。
  6. 在此试验中，预计将需要任何其他形式的全身或局部抗塑性疗法。对于未选择评估治疗反应的肿瘤病变，允许局部姑息放射疗法缓解疼痛。
  7. 除经过经过经过经过治疗的早期治疗（原位癌或第1期）癌或非黑色素瘤皮肤癌外，临床证据表明正在进行或需要积极治疗的临床证据。
  8. 需要免疫抑制治疗的主动自身免疫性疾病。
  9. 任何需要连续使用皮质类固醇（> 10 mg每天泼尼松当量）或其他免疫抑制剂在CYPEP-1之前2周内进行全身治疗的情况。在没有主动自身免疫性疾病的情况下允许吸入，鼻内或局部（仅在靶病变以外的区域（S）和生理替代剂量每日泼尼松高达10毫克泼尼松。

  10. 由研究者酌情决定的异常或临床意义上的凝血参数，即：

    • 凝血酶原时间 - 国际归一化比率（PT -INR）
    • 如果凝血参数在SMPC中所述的治疗治疗中所述的治疗间隔之外，则排除用抗凝剂治疗的激活的部分凝血蛋白时间（APTT）受试者被排除在外。
  11. 在治疗期间，抗凝剂的受试者暂时停止和开始，受到低分子量肝素（或其他抗凝治疗和/或根据当地护理标准的酌情决定）的支持。
  12. 严重的过敏事件和/或昆克克水肿的过去历史。
  13. 对CYPEP-1的任何组成部分的已知超敏反应。
  14. 先前的同种异体组织/固体器官移植，干细胞或骨髓移植。
  15. 已知的活性人类免疫缺陷病毒（HIV）。当存在正常水平的CD4水平时，受试者是符合条件的。
  16. 中枢神经系统（CNS）转移是有症状或进展或需要当前治疗的转移（例如，CNS转移的新的或增大的CNS转移的证据或增大的神经系统症状。
  17. QTCF> 480毫秒，长或短QT综合征，Brugada综合征或已知的QTC延长史或Torsade de Pointes的历史。
  18. 怀孕或母乳喂养的妇女。
  19. 在调查人员认为的任何严重和/或不稳定的先前医疗，精神病或其他状况，可能会干扰主题安全，获得书面知情同意书或遵守试验方案。
联系人和位置

联系人
位置联系人的布局表
联系人：CSO，细胞载体91359743分机47 lars@cytovation.com

位置
布局表以获取位置信息
荷兰
nki/avl招募
阿姆斯特丹，荷兰
LUMC招募
荷兰莱顿
EMC招募
鹿特丹，荷兰
UMCU招募
荷兰乌得勒支
赞助商和合作者
细胞电视为
调查人员
调查员信息的布局表
首席研究员： Opdam，医学博士，博士nki-avl
首席研究员： Eskens，医学博士，博士EMC
首席研究员：医学博士Gort，博士UMCU
首席研究员： Gelderblom，医学博士，博士LUMC
追踪信息
首先提交的日期ICMJE 2020年2月5日
第一个发布日期icmje 2020年2月7日
上次更新发布日期2020年9月14日
实际学习开始日期ICMJE 2020年4月30日
估计的初级完成日期2021年1月（主要结果指标的最终数据收集日期）
当前的主要结果度量ICMJE
（提交：2020年2月5日）
  • 不良事件的类型和数量（AES）[时间范围：6周]
    根据国家癌症研究所（NCI） - 不良事件（CTCAE）标准v5.0和其他安全参数的共同术语标准。
  • 剂量限制毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）用于测定CYPEP-1的RP2D [时间范围：6周]
    DLTS根据CTCAE v5.0
原始主要结果措施ICMJE与电流相同
改变历史
当前的次要结果度量ICMJE
（提交：2020年2月5日）
  • 注射病变的RP2D的客观缓解率（ORR）[时间范围：24周]
    根据实体瘤的免疫反应评估标准（IRECIST），由完整和部分反应定义
  • 稳定疾病的反应和持续时间的时间和持续时间。 [时间范围：6个月]
  • CYPEP-1的血浆浓度时间谱[时间范围：1天]
    派生的PK参数（即，曲线下的面积[AUC]，峰血浆浓度[CMAX]，到达CMAX [TMAX]，全身清除率（CL），消除半衰期（T1/2）和分布的体积[VD [VD） ）））
原始的次要结果措施ICMJE与电流相同
当前其他预先指定的结果指标
（提交：2020年2月5日）
  • ORR在所有病变中（根据IRECIST [时间范围：24周]，注射和未注射的病变合并
  • 基于所有病变的无进展生存率（PFS）[时间范围：6个月]
  • 总生存（OS）[时间范围：6个月]
  • 肿瘤浸润CD8+ T细胞的相对变化[时间范围：6周]
  • 肿瘤浸润CD8+ T细胞与反应率之间的关联[时间范围：24周]
  • 外周血中T细胞受体（TCR）克隆性水平的变化[时间范围：6周]
  • 肿瘤微环境的变化[时间范围：6周]
    免疫细胞表达的选定标记
  • 外周血细胞因子水平的变化[时间范围：12周]
原始其他预先指定的结果指标与电流相同
描述性信息
简短的标题ICMJE CYPEP-1注射癌症诱导淋巴细胞浸润积累的注射
官方标题ICMJE首次人类，开放标签，剂量升级，然后进行剂量扩张期IIA期试验，以评估肿瘤内CYPEP-1的安全性，初步疗效和药代动力学对晚期固体癌症患者的患者
简要摘要该IIA期试验旨在评估CYPEP-1的安全性，耐受性，药代动力学和药效学，直接用于恶性肿瘤。此外，该试验将监测对注射病变和远处未注射的沉积物的抗肿瘤作用。
详细说明

免疫调节剂的治疗可能导致癌症患者的抗肿瘤反应持续持久。但是，只有一部分患者获得了持久的缓解。旨在募集肿瘤拮抗免疫系统细胞成分的治疗策略具有很大的希望。 CYPEP-1是具有溶瘤特性的化学合成肽。它根据癌细胞的分子组成改变了癌细胞，并去除周围的细胞膜。这将释放到微环境中的肿瘤新抗原，并可能诱导抗肿瘤免疫反应。

这是一项I/IIA期剂量升级研究，可评估CYPEP-1的安全性和耐受性并确定推荐的2期剂量。次要目标是初步的抗肿瘤功效，并评估CYPEP-1的药代动力学（PK）

研究类型ICMJE介入
研究阶段ICMJE阶段1
阶段2
研究设计ICMJE分配：N/A
干预模型：单一组分配
掩蔽：无（打开标签）
主要目的：治疗
条件ICMJE晚期实体瘤恶性肿瘤
干预ICMJE药物：CYPEP-1
肿瘤内注射
研究臂ICMJE实验：CYPEP-1
在周期1中，患者在第1、15和29天通过肿瘤内注射接受CYPEP-1。在没有毒性或进行性疾病的情况下，可以重复此周期。
干预：药物：CYPEP-1
出版物 *
  • Gibney GT，Weiner LM，Atkins MB。基于检查点抑制剂的免疫疗法的预测生物标志物。柳叶刀Oncol。 2016年12月; 17（12）：E542-E551。 doi：10.1016/s1470-2045（16）30406-5。审查。
  • Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, Fine GD, Hamid O, Gordon MS, Sosman JA, McDermott DF, Powderly JD, Gettinger SN, Kohrt HE, Horn L, Lawrence DP, Rost S, Leabman M, Xiao Y, Mokatrin A ，Koeppen H，Hegde PS，Mellman I，Chen DS，Hodi FS。癌症患者中对抗PD-L1抗体MPDL3280A的反应的预测相关性。自然。 2014年11月27日； 515（7528）：563-7。 doi：10.1038/nature14011。
  • Oken MM，Creech RH，Tormey DC，Horton J，Davis TE，McFadden ET，Carbone pp。东部合作肿瘤学小组的毒性和反应标准。 Am J Clin Oncol。 1982年12月; 5（6）：649-55。
  • Samstein RM，Lee CH，Shoushtari AN，Hellmann MD，Shen R，Janjigian YY，Barron DA，Barron DA，Zehir A，Jordan EJ，Omuro A，Kaley TJ，Kendall SM，Motzer SM，Motzer RJ，Hakimi AA，Hakimi AA，Hakimi AA，Russo MH，Russo P，Rosenberg J J. , Iyer G, Bochner BH, Bajorin DF, Al-Ahmadie HA, Chaft JE, Rudin CM, Riely GJ, Baxi S, Ho AL, Wong RJ, Pfister DG, Wolchok JD, Barker CA, Gutin PH, Brennan CW, Tabar V ，Mellinghoff IK，Deangelis LM，Ariyan CE，Lee N，Tap WD，Gounder MM，D'Angelo SP，Saltz L，Stadler ZK，Scher HI，Baselga J，Razavi P，Razavi P，Klebanoff P，Klebanoff CA，Yaeger R，Yaeger R，Segal NH，Segal NH，Ku Gy Gy Gy Gy Gy Gy Gy Gy Gy Gy Gy ，Dematteo RP，Ladanyi M，Rizvi NA，Berger MF，Riaz N，Solit DB，Chan TA，Morris LGT。肿瘤突变负荷可以预测多种癌症类型的免疫疗法后的生存。 NAT基因。 2019年2月; 51（2）：202-206。 doi：10.1038/s41588-018-0312-8。 Epub 2019年1月14日。
  • Schumacher TN，Schreiber Rd。癌症免疫疗法中的新抗原。科学。 2015年4月3日； 348（6230）：69-74。 doi：10.1126/science.AAA4971。审查。
  • Snyder A，Makarov V，Merghoub T，Yuan J，Zaretsky JM，Desrichard A，Walsh LA，Postow MA，Wong P，Ho TS，Hollmann TJ，Bruggeman C，Kannan K，Li Y，Li Y，Elipenahli C，Elipenahli C，Liu C，Harbison CT，Harbison CT ，Wang L，Ribas A，Wolchok JD，Chan TA。对黑色素瘤中CTLA-4阻断的临床反应的遗传基础。 N Engl J Med。 2014年12月4日； 371（23）：2189-2199。 doi：10.1056/nejmoa1406498。 EPUB 2014 11月19日。 2018年11月29日; 379（22）：2185。
  • SZCZEPANSKI C，TATSTAD O，BAUMANN A，MARTINEZ A，MYKLEBUST R，BJERKVIG R，PRESTEGARDEN L.鉴定一种用于治疗实体瘤的新型裂解肽。基因癌。 2014年5月； 5（5-6）：186-200。
  • Vesely MD，Schreiber Rd。癌症免疫程序：抗原，机制及其对癌症免疫疗法的影响。 Ann NY Acad Sci。 2013年5月； 1284：1-5。 doi：10.1111/nyas.12105。
  • Zappasodi R，Merghoub T，Wolchok JD。免疫检查点封锁疗法的新兴概念。癌细胞。 2018年4月9日； 33（4）：581-598。 doi：10.1016/j.ccell.2018.03.005。审查。勘误：癌细胞。 2018年10月8日； 34（4）：690。
  • Seymour L，Bogaerts J，Perrone A，Ford R，Schwartz LH，Mandrekar S，Lin Nu，LitièreS，Dancey J，Chen A，Chen A，Hodi FS，Therasse P，Hoekstra P，Hoekstra OS，Shankar LK，Wolchok LK，Wolchok JD，Wolchok JD，Ballinger M，Caramella c Caramella c Caramella c Caramella c Caramella c Caramella c Caramella c Caramella c Caramella c Caramella c Caramella c Caramella c Caramella C ，de vries ege;恢复工作组。 IRECIST：用于试验测试免疫治疗药的反应标准指南。柳叶刀Oncol。 2017年3月； 18（3）：E143-E152。 doi：10.1016/s1470-2045（17）30074-8。 Epub 2017 3月2日。评论。 Erratum in：Lancet Oncol。 2019年5月； 20（5）：E242。

*包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符（NCT编号）的出版物。
招聘信息
招聘状态ICMJE招募
估计注册ICMJE
（提交：2020年2月5日）		 21
原始估计注册ICMJE与电流相同
估计的研究完成日期ICMJE 2021年6月
估计的初级完成日期2021年1月（主要结果指标的最终数据收集日期）
资格标准ICMJE

纳入标准：

  1. 组织学确认的诊断（不可切除的第三阶段）或转移性（IV期）实体瘤恶性肿瘤（包括淋巴瘤），这些恶性肿瘤（包括淋巴瘤）是对护理标准治疗的难治性或没有标准疗法被认为适当的治疗方法。可以进行注射的转移沉积物（包括皮肤/皮下病变和淋巴结中的转移沉积物）。纯皮肤浸润（例如，乳腺癌皮肤癌）是不合格的。
  2. 1至3个未拆除的经皮的可及性病变（S）用于注射，可测量由IRECIST v1.1定义。可以选择所有其他肿瘤病变以进行功效随访，但不会接受CYPEP-1治疗。
  3. 肿瘤病变的存在（S）（以前尚未被辐照）适用于筛查和第6周的活检，其中一种用于CYPEP-1治疗的靶病变是强制性的，如果可能的话，也是一种未注射的病变。
  4. 年龄≥18岁。
  5. 估计预期寿命至少为3个月。
  6. 东部合作肿瘤学集团（ECOG）0或1的绩效状态（附录B）
  7. CTCAE v5.0定义的毒性（在肝转移酶的情况下除非脱发和转氨酶除外）的毒性解决。
  8. 能够给予书面知情同意并遵守协议。
  9. 所有生育潜力的受试者（定义为上次月经后的2年<2年或非手术无菌）必须在筛查时具有阴性高敏感妊娠试验（尿液/血清），并同意根据欧盟临床试验使用高效的方法进行避孕方法从签署知情同意的时间到最后一次管理CYPEP-1后至少120天，小组指导。具有生育潜力的受试者的伴侣还必须采用避孕方法，建议不要捐赠精子。

  10. 足够的骨髓，肝脏和肾功能：

    1. 血小板计数≥100x 109/l
    2. 血红蛋白≥6.0mmol/l或9.67 g/dl
    3. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x 109/l
    4. 总胆红素≤1.5x ULN，除家族性胆红素血症的受试者（吉尔伯特氏病）外
    5. 血清ASAT和ALAT≤2.5x ULN（≤5x ULN，如果发生肝转移）
    6. 肌酐间隙≥30ml/min（由Cockcroft-Gault配方）

排除标准：

  1. 先前的治疗方案的数量没有限制，但是先前的治疗不应包括IT注入的化合物，包括研究剂。
  2. CYPEP-1首次剂量之前的4周内参加了另一项临床试验。
  3. CYPEP-1首次剂量前4周内的抗癌治疗（在姑息放疗2周内，内分泌治疗1周内）。
  4. CYPEP-1首次剂量之前的14天内进行了主要的手术程序。
  5. CYPEP-1首次剂量之前30天内实时疫苗。
  6. 在此试验中，预计将需要任何其他形式的全身或局部抗塑性疗法。对于未选择评估治疗反应的肿瘤病变，允许局部姑息放射疗法缓解疼痛。
  7. 除经过经过经过经过治疗的早期治疗（原位癌或第1期）癌或非黑色素瘤皮肤癌外，临床证据表明正在进行或需要积极治疗的临床证据。
  8. 需要免疫抑制治疗的主动自身免疫性疾病。
  9. 任何需要连续使用皮质类固醇（> 10 mg每天泼尼松当量）或其他免疫抑制剂在CYPEP-1之前2周内进行全身治疗的情况。在没有主动自身免疫性疾病的情况下允许吸入，鼻内或局部（仅在靶病变以外的区域（S）和生理替代剂量每日泼尼松高达10毫克泼尼松。

  10. 由研究者酌情决定的异常或临床意义上的凝血参数，即：

    • 凝血酶原时间 - 国际归一化比率（PT -INR）
    • 如果凝血参数在SMPC中所述的治疗治疗中所述的治疗间隔之外，则排除用抗凝剂治疗的激活的部分凝血蛋白时间（APTT）受试者被排除在外。
  11. 在治疗期间，抗凝剂的受试者暂时停止和开始，受到低分子量肝素（或其他抗凝治疗和/或根据当地护理标准的酌情决定）的支持。
  12. 严重的过敏事件和/或昆克克水肿的过去历史。
  13. 对CYPEP-1的任何组成部分的已知超敏反应。
  14. 先前的同种异体组织/固体器官移植，干细胞或骨髓移植。
  15. 已知的活性人类免疫缺陷病毒（HIV）。当存在正常水平的CD4水平时，受试者是符合条件的。
  16. 中枢神经系统（CNS）转移是有症状或进展或需要当前治疗的转移（例如，CNS转移的新的或增大的CNS转移的证据或增大的神经系统症状。
  17. QTCF> 480毫秒，长或短QT综合征，Brugada综合征或已知的QTC延长史或Torsade de Pointes的历史。
  18. 怀孕或母乳喂养的妇女。
  19. 在调查人员认为的任何严重和/或不稳定的先前医疗，精神病或其他状况，可能会干扰主题安全，获得书面知情同意书或遵守试验方案。
性别/性别ICMJE
有资格学习的男女：全部
年龄ICMJE 18岁以上（成人，老年人）
接受健康的志愿者ICMJE不
联系ICMJE
联系人：CSO，细胞载体91359743分机47 lars@cytovation.com
列出的位置国家ICMJE荷兰
删除了位置国家
管理信息
NCT编号ICMJE NCT04260529
其他研究ID编号ICMJE CYPEP-1
2019-003317-33（Eudract编号）
有数据监测委员会是的
美国FDA调节的产品
研究美国FDA调节的药物：不
研究美国FDA调节的设备产品：不
IPD共享语句ICMJE
计划共享IPD：是的
计划描述：将提供所有主要和次要结果的去识别数据。
支持材料：研究方案
支持材料：统计分析计划（SAP）
支持材料：知情同意书（ICF）
支持材料：临床研究报告（CSR）
支持材料：分析代码
大体时间：在完成学习的6个月内
责任方细胞电视为
研究赞助商ICMJE细胞电视为
合作者ICMJE不提供
研究人员ICMJE
首席研究员： Opdam，医学博士，博士nki-avl
首席研究员： Eskens，医学博士，博士EMC
首席研究员：医学博士Gort，博士UMCU
首席研究员： Gelderblom，医学博士，博士LUMC
PRS帐户细胞电视为
验证日期2020年9月

国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素
研究描述
简要摘要：
该IIA期试验旨在评估CYPEP-1的安全性，耐受性，药代动力学和药效学，直接用于恶性肿瘤。此外，该试验将监测对注射病变和远处未注射的沉积物的抗肿瘤作用。

病情或疾病 干预/治疗阶段
晚期实体瘤恶性肿瘤药物：CYPEP-1第1阶段2

详细说明：

免疫调节剂的治疗可能导致癌症患者的抗肿瘤反应持续持久。但是，只有一部分患者获得了持久的缓解。旨在募集肿瘤拮抗免疫系统细胞成分的治疗策略具有很大的希望。 CYPEP-1是具有溶瘤特性的化学合成肽。它根据癌细胞的分子组成改变了癌细胞，并去除周围的细胞膜。这将释放到微环境中的肿瘤新抗原，并可能诱导抗肿瘤免疫反应。

这是一项I/IIA期剂量升级研究，可评估CYPEP-1的安全性和耐受性并确定推荐的2期剂量。次要目标是初步的抗肿瘤功效，并评估CYPEP-1的药代动力学（PK）

学习规划
研究信息的布局表
研究类型 ：介入（临床试验）
估计入学人数 ： 21名参与者
分配： N/A。
干预模型：单组分配
掩蔽：无（打开标签）
主要意图：治疗
官方标题：首次人类，开放标签，剂量升级，然后进行剂量扩张期IIA期试验，以评估肿瘤内CYPEP-1的安全性，初步疗效和药代动力学对晚期固体癌症患者的患者
实际学习开始日期 ： 2020年4月30日
估计的初级完成日期 ： 2021年1月
估计 学习完成日期 ： 2021年6月
武器和干预措施
手臂 干预/治疗
实验：CYPEP-1
在周期1中，患者在第1、15和29天通过肿瘤内注射接受CYPEP-1。在没有毒性或进行性疾病的情况下，可以重复此周期。
药物：CYPEP-1
肿瘤内注射

结果措施
主要结果指标 ：
  1. 不良事件的类型和数量（AES）[时间范围：6周]
    根据国家癌症研究所（NCI） - 不良事件（CTCAE）标准v5.0和其他安全参数的共同术语标准。

  2. 剂量限制毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）用于测定CYPEP-1的RP2D [时间范围：6周]
    DLTS根据CTCAE v5.0


次要结果度量 ：
  1. 注射病变的RP2D的客观缓解率（ORR）[时间范围：24周]
    根据实体瘤的免疫反应评估标准（IRECIST），由完整和部分反应定义

  2. 稳定疾病的反应和持续时间的时间和持续时间。 [时间范围：6个月]
  3. CYPEP-1的血浆浓度时间谱[时间范围：1天]
    派生的PK参数（即，曲线下的面积[AUC]，峰血浆浓度[CMAX]，到达CMAX [TMAX]，全身清除率（CL），消除半衰期（T1/2）和分布的体积[VD [VD） ）））


其他结果措施：
  1. ORR在所有病变中（根据IRECIST [时间范围：24周]，注射和未注射的病变合并
  2. 基于所有病变的无进展生存率（PFS）[时间范围：6个月]
  3. 总生存（OS）[时间范围：6个月]
  4. 肿瘤浸润CD8+ T细胞的相对变化[时间范围：6周]
  5. 肿瘤浸润CD8+ T细胞与反应率之间的关联[时间范围：24周]
  6. 外周血中T细胞受体（TCR）克隆性水平的变化[时间范围：6周]
  7. 肿瘤微环境的变化[时间范围：6周]
    免疫细胞表达的选定标记

  8. 外周血细胞因子水平的变化[时间范围：12周]

资格标准
有资格信息的布局表
有资格学习的年龄： 18岁以上（成人，老年人）
有资格学习的男女：全部
接受健康的志愿者：不
标准

纳入标准：

  1. 组织学确认的诊断（不可切除的第三阶段）或转移性（IV期）实体瘤恶性肿瘤（包括淋巴瘤），这些恶性肿瘤（包括淋巴瘤）是对护理标准治疗的难治性或没有标准疗法被认为适当的治疗方法。可以进行注射的转移沉积物（包括皮肤/皮下病变和淋巴结中的转移沉积物）。纯皮肤浸润（例如，乳腺癌皮肤癌）是不合格的。
  2. 1至3个未拆除的经皮的可及性病变（S）用于注射，可测量由IRECIST v1.1定义。可以选择所有其他肿瘤病变以进行功效随访，但不会接受CYPEP-1治疗。
  3. 肿瘤病变的存在（S）（以前尚未被辐照）适用于筛查和第6周的活检，其中一种用于CYPEP-1治疗的靶病变是强制性的，如果可能的话，也是一种未注射的病变。
  4. 年龄≥18岁。
  5. 估计预期寿命至少为3个月。
  6. 东部合作肿瘤学集团（ECOG）0或1的绩效状态（附录B）
  7. CTCAE v5.0定义的毒性（在肝转移酶的情况下除非脱发和转氨酶除外）的毒性解决。
  8. 能够给予书面知情同意并遵守协议。
  9. 所有生育潜力的受试者（定义为上次月经后的2年<2年或非手术无菌）必须在筛查时具有阴性高敏感妊娠试验（尿液/血清），并同意根据欧盟临床试验使用高效的方法进行避孕方法从签署知情同意的时间到最后一次管理CYPEP-1后至少120天，小组指导。具有生育潜力的受试者的伴侣还必须采用避孕方法，建议不要捐赠精子。

  10. 足够的骨髓，肝脏和肾功能：

    1. 血小板计数≥100x 109/l
    2. 血红蛋白≥6.0mmol/l或9.67 g/dl
    3. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x 109/l
    4. 总胆红素≤1.5x ULN，除家族性胆红素血症的受试者（吉尔伯特氏病）外
    5. 血清ASAT和ALAT≤2.5x ULN（≤5x ULN，如果发生肝转移）
    6. 肌酐间隙≥30ml/min（由Cockcroft-Gault配方）

排除标准：

  1. 先前的治疗方案的数量没有限制，但是先前的治疗不应包括IT注入的化合物，包括研究剂。
  2. CYPEP-1首次剂量之前的4周内参加了另一项临床试验。
  3. CYPEP-1首次剂量前4周内的抗癌治疗（在姑息放疗2周内，内分泌治疗1周内）。
  4. CYPEP-1首次剂量之前的14天内进行了主要的手术程序。
  5. CYPEP-1首次剂量之前30天内实时疫苗。
  6. 在此试验中，预计将需要任何其他形式的全身或局部抗塑性疗法。对于未选择评估治疗反应的肿瘤病变，允许局部姑息放射疗法缓解疼痛。
  7. 除经过经过经过经过治疗的早期治疗（原位癌或第1期）癌或非黑色素瘤皮肤癌外，临床证据表明正在进行或需要积极治疗的临床证据。
  8. 需要免疫抑制治疗的主动自身免疫性疾病。
  9. 任何需要连续使用皮质类固醇（> 10 mg每天泼尼松当量）或其他免疫抑制剂在CYPEP-1之前2周内进行全身治疗的情况。在没有主动自身免疫性疾病的情况下允许吸入，鼻内或局部（仅在靶病变以外的区域（S）和生理替代剂量每日泼尼松高达10毫克泼尼松。

  10. 由研究者酌情决定的异常或临床意义上的凝血参数，即：

    • 凝血酶原时间 - 国际归一化比率（PT -INR）
    • 如果凝血参数在SMPC中所述的治疗治疗中所述的治疗间隔之外，则排除用抗凝剂治疗的激活的部分凝血蛋白时间（APTT）受试者被排除在外。
  11. 在治疗期间，抗凝剂的受试者暂时停止和开始，受到低分子量肝素（或其他抗凝治疗和/或根据当地护理标准的酌情决定）的支持。
  12. 严重的过敏事件和/或昆克克水肿的过去历史。
  13. 对CYPEP-1的任何组成部分的已知超敏反应。
  14. 先前的同种异体组织/固体器官移植，干细胞或骨髓移植。
  15. 已知的活性人类免疫缺陷病毒（HIV）。当存在正常水平的CD4水平时，受试者是符合条件的。
  16. 中枢神经系统（CNS）转移是有症状或进展或需要当前治疗的转移（例如，CNS转移的新的或增大的CNS转移的证据或增大的神经系统症状。
  17. QTCF> 480毫秒，长或短QT综合征，Brugada综合征或已知的QTC延长史或Torsade de Pointes的历史。
  18. 怀孕或母乳喂养的妇女。
  19. 在调查人员认为的任何严重和/或不稳定的先前医疗，精神病或其他状况，可能会干扰主题安全，获得书面知情同意书或遵守试验方案。
联系人和位置

联系人
位置联系人的布局表
联系人：CSO，细胞载体91359743分机47 lars@cytovation.com

位置
布局表以获取位置信息
荷兰
nki/avl招募
阿姆斯特丹，荷兰
LUMC招募
荷兰莱顿
EMC招募
鹿特丹，荷兰
UMCU招募
荷兰乌得勒支
赞助商和合作者
细胞电视为
调查人员
调查员信息的布局表
首席研究员： Opdam，医学博士，博士nki-avl
首席研究员： Eskens，医学博士，博士EMC
首席研究员：医学博士Gort，博士UMCU
首席研究员： Gelderblom，医学博士，博士LUMC
追踪信息
首先提交的日期ICMJE 2020年2月5日
第一个发布日期icmje 2020年2月7日
上次更新发布日期2020年9月14日
实际学习开始日期ICMJE 2020年4月30日
估计的初级完成日期2021年1月（主要结果指标的最终数据收集日期）
当前的主要结果度量ICMJE
（提交：2020年2月5日）
  • 不良事件的类型和数量（AES）[时间范围：6周]
    根据国家癌症研究所（NCI） - 不良事件（CTCAE）标准v5.0和其他安全参数的共同术语标准。
  • 剂量限制毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）用于测定CYPEP-1的RP2D [时间范围：6周]
    DLTS根据CTCAE v5.0
原始主要结果措施ICMJE与电流相同
改变历史
当前的次要结果度量ICMJE
（提交：2020年2月5日）
  • 注射病变的RP2D的客观缓解率（ORR）[时间范围：24周]
    根据实体瘤的免疫反应评估标准（IRECIST），由完整和部分反应定义
  • 稳定疾病的反应和持续时间的时间和持续时间。 [时间范围：6个月]
  • CYPEP-1的血浆浓度时间谱[时间范围：1天]
    派生的PK参数（即，曲线下的面积[AUC]，峰血浆浓度[CMAX]，到达CMAX [TMAX]，全身清除率（CL），消除半衰期（T1/2）和分布的体积[VD [VD） ）））
原始的次要结果措施ICMJE与电流相同
当前其他预先指定的结果指标
（提交：2020年2月5日）
  • ORR在所有病变中（根据IRECIST [时间范围：24周]，注射和未注射的病变合并
  • 基于所有病变的无进展生存率（PFS）[时间范围：6个月]
  • 总生存（OS）[时间范围：6个月]
  • 肿瘤浸润CD8+ T细胞的相对变化[时间范围：6周]
  • 肿瘤浸润CD8+ T细胞与反应率之间的关联[时间范围：24周]
  • 外周血中T细胞受体（TCR）克隆性水平的变化[时间范围：6周]
  • 肿瘤微环境的变化[时间范围：6周]
    免疫细胞表达的选定标记
  • 外周血细胞因子水平的变化[时间范围：12周]
原始其他预先指定的结果指标与电流相同
描述性信息
简短的标题ICMJE CYPEP-1注射癌症诱导淋巴细胞浸润积累的注射
官方标题ICMJE首次人类，开放标签，剂量升级，然后进行剂量扩张期IIA期试验，以评估肿瘤内CYPEP-1的安全性，初步疗效和药代动力学对晚期固体癌症患者的患者
简要摘要该IIA期试验旨在评估CYPEP-1的安全性，耐受性，药代动力学和药效学，直接用于恶性肿瘤。此外，该试验将监测对注射病变和远处未注射的沉积物的抗肿瘤作用。
详细说明

免疫调节剂的治疗可能导致癌症患者的抗肿瘤反应持续持久。但是，只有一部分患者获得了持久的缓解。旨在募集肿瘤拮抗免疫系统细胞成分的治疗策略具有很大的希望。 CYPEP-1是具有溶瘤特性的化学合成肽。它根据癌细胞的分子组成改变了癌细胞，并去除周围的细胞膜。这将释放到微环境中的肿瘤新抗原，并可能诱导抗肿瘤免疫反应。

这是一项I/IIA期剂量升级研究，可评估CYPEP-1的安全性和耐受性并确定推荐的2期剂量。次要目标是初步的抗肿瘤功效，并评估CYPEP-1的药代动力学（PK）

研究类型ICMJE介入
研究阶段ICMJE阶段1
阶段2
研究设计ICMJE分配：N/A
干预模型：单一组分配
掩蔽：无（打开标签）
主要目的：治疗
条件ICMJE晚期实体瘤恶性肿瘤
干预ICMJE药物：CYPEP-1
肿瘤内注射
研究臂ICMJE实验：CYPEP-1
在周期1中，患者在第1、15和29天通过肿瘤内注射接受CYPEP-1。在没有毒性或进行性疾病的情况下，可以重复此周期。
干预：药物：CYPEP-1
出版物 *
  • Gibney GT，Weiner LM，Atkins MB。基于检查点抑制剂的免疫疗法的预测生物标志物。柳叶刀Oncol。 2016年12月; 17（12）：E542-E551。 doi：10.1016/s1470-2045（16）30406-5。审查。
  • Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, Fine GD, Hamid O, Gordon MS, Sosman JA, McDermott DF, Powderly JD, Gettinger SN, Kohrt HE, Horn L, Lawrence DP, Rost S, Leabman M, Xiao Y, Mokatrin A ，Koeppen H，Hegde PS，Mellman I，Chen DS，Hodi FS。癌症患者中对抗PD-L1抗体MPDL3280A的反应的预测相关性。自然。 2014年11月27日； 515（7528）：563-7。 doi：10.1038/nature14011。
  • Oken MM，Creech RH，Tormey DC，Horton J，Davis TE，McFadden ET，Carbone pp。东部合作肿瘤学小组的毒性和反应标准。 Am J Clin Oncol。 1982年12月; 5（6）：649-55。
  • Samstein RM，Lee CH，Shoushtari AN，Hellmann MD，Shen R，Janjigian YY，Barron DA，Barron DA，Zehir A，Jordan EJ，Omuro A，Kaley TJ，Kendall SM，Motzer SM，Motzer RJ，Hakimi AA，Hakimi AA，Hakimi AA，Russo MH，Russo P，Rosenberg J J. , Iyer G, Bochner BH, Bajorin DF, Al-Ahmadie HA, Chaft JE, Rudin CM, Riely GJ, Baxi S, Ho AL, Wong RJ, Pfister DG, Wolchok JD, Barker CA, Gutin PH, Brennan CW, Tabar V ，Mellinghoff IK，Deangelis LM，Ariyan CE，Lee N，Tap WD，Gounder MM，D'Angelo SP，Saltz L，Stadler ZK，Scher HI，Baselga J，Razavi P，Razavi P，Klebanoff P，Klebanoff CA，Yaeger R，Yaeger R，Segal NH，Segal NH，Ku Gy Gy Gy Gy Gy Gy Gy Gy Gy Gy Gy ，Dematteo RP，Ladanyi M，Rizvi NA，Berger MF，Riaz N，Solit DB，Chan TA，Morris LGT。肿瘤突变负荷可以预测多种癌症类型的免疫疗法后的生存。 NAT基因。 2019年2月; 51（2）：202-206。 doi：10.1038/s41588-018-0312-8。 Epub 2019年1月14日。
  • Schumacher TN，Schreiber Rd。癌症免疫疗法中的新抗原。科学。 2015年4月3日； 348（6230）：69-74。 doi：10.1126/science.AAA4971。审查。
  • Snyder A，Makarov V，Merghoub T，Yuan J，Zaretsky JM，Desrichard A，Walsh LA，Postow MA，Wong P，Ho TS，Hollmann TJ，Bruggeman C，Kannan K，Li Y，Li Y，Elipenahli C，Elipenahli C，Liu C，Harbison CT，Harbison CT ，Wang L，Ribas A，Wolchok JD，Chan TA。对黑色素瘤中CTLA-4阻断的临床反应的遗传基础。 N Engl J Med。 2014年12月4日； 371（23）：2189-2199。 doi：10.1056/nejmoa1406498。 EPUB 2014 11月19日。 2018年11月29日; 379（22）：2185。
  • SZCZEPANSKI C，TATSTAD O，BAUMANN A，MARTINEZ A，MYKLEBUST R，BJERKVIG R，PRESTEGARDEN L.鉴定一种用于治疗实体瘤的新型裂解肽。基因癌。 2014年5月； 5（5-6）：186-200。
  • Vesely MD，Schreiber Rd。癌症免疫程序：抗原，机制及其对癌症免疫疗法的影响。 Ann NY Acad Sci。 2013年5月； 1284：1-5。 doi：10.1111/nyas.12105。
  • Zappasodi R，Merghoub T，Wolchok JD。免疫检查点封锁疗法的新兴概念。癌细胞。 2018年4月9日； 33（4）：581-598。 doi：10.1016/j.ccell.2018.03.005。审查。勘误：癌细胞。 2018年10月8日； 34（4）：690。
  • Seymour L，Bogaerts J，Perrone A，Ford R，Schwartz LH，Mandrekar S，Lin Nu，LitièreS，Dancey J，Chen A，Chen A，Hodi FS，Therasse P，Hoekstra P，Hoekstra OS，Shankar LK，Wolchok LK，Wolchok JD，Wolchok JD，Ballinger M，Caramella c Caramella c Caramella c Caramella c Caramella c Caramella c Caramella c Caramella c Caramella c Caramella c Caramella c Caramella c Caramella C ，de vries ege;恢复工作组。 IRECIST：用于试验测试免疫治疗药的反应标准指南。柳叶刀Oncol。 2017年3月； 18（3）：E143-E152。 doi：10.1016/s1470-2045（17）30074-8。 Epub 2017 3月2日。评论。 Erratum in：Lancet Oncol。 2019年5月； 20（5）：E242。

*包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符（NCT编号）的出版物。
招聘信息
招聘状态ICMJE招募
估计注册ICMJE
（提交：2020年2月5日）		 21
原始估计注册ICMJE与电流相同
估计的研究完成日期ICMJE 2021年6月
估计的初级完成日期2021年1月（主要结果指标的最终数据收集日期）
资格标准ICMJE

纳入标准：

  1. 组织学确认的诊断（不可切除的第三阶段）或转移性（IV期）实体瘤恶性肿瘤（包括淋巴瘤），这些恶性肿瘤（包括淋巴瘤）是对护理标准治疗的难治性或没有标准疗法被认为适当的治疗方法。可以进行注射的转移沉积物（包括皮肤/皮下病变和淋巴结中的转移沉积物）。纯皮肤浸润（例如，乳腺癌皮肤癌）是不合格的。
  2. 1至3个未拆除的经皮的可及性病变（S）用于注射，可测量由IRECIST v1.1定义。可以选择所有其他肿瘤病变以进行功效随访，但不会接受CYPEP-1治疗。
  3. 肿瘤病变的存在（S）（以前尚未被辐照）适用于筛查和第6周的活检，其中一种用于CYPEP-1治疗的靶病变是强制性的，如果可能的话，也是一种未注射的病变。
  4. 年龄≥18岁。
  5. 估计预期寿命至少为3个月。
  6. 东部合作肿瘤学集团（ECOG）0或1的绩效状态（附录B）
  7. CTCAE v5.0定义的毒性（在肝转移酶的情况下除非脱发和转氨酶除外）的毒性解决。
  8. 能够给予书面知情同意并遵守协议。
  9. 所有生育潜力的受试者（定义为上次月经后的2年<2年或非手术无菌）必须在筛查时具有阴性高敏感妊娠试验（尿液/血清），并同意根据欧盟临床试验使用高效的方法进行避孕方法从签署知情同意的时间到最后一次管理CYPEP-1后至少120天，小组指导。具有生育潜力的受试者的伴侣还必须采用避孕方法，建议不要捐赠精子。

  10. 足够的骨髓，肝脏和肾功能：

    1. 血小板计数≥100x 109/l
    2. 血红蛋白≥6.0mmol/l或9.67 g/dl
    3. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x 109/l
    4. 总胆红素≤1.5x ULN，除家族性胆红素血症的受试者（吉尔伯特氏病）外
    5. 血清ASAT和ALAT≤2.5x ULN（≤5x ULN，如果发生肝转移）
    6. 肌酐间隙≥30ml/min（由Cockcroft-Gault配方）

排除标准：

  1. 先前的治疗方案的数量没有限制，但是先前的治疗不应包括IT注入的化合物，包括研究剂。
  2. CYPEP-1首次剂量之前的4周内参加了另一项临床试验。
  3. CYPEP-1首次剂量前4周内的抗癌治疗（在姑息放疗2周内，内分泌治疗1周内）。
  4. CYPEP-1首次剂量之前的14天内进行了主要的手术程序。
  5. CYPEP-1首次剂量之前30天内实时疫苗。
  6. 在此试验中，预计将需要任何其他形式的全身或局部抗塑性疗法。对于未选择评估治疗反应的肿瘤病变，允许局部姑息放射疗法缓解疼痛。
  7. 除经过经过经过经过治疗的早期治疗（原位癌或第1期）癌或非黑色素瘤皮肤癌外，临床证据表明正在进行或需要积极治疗的临床证据。
  8. 需要免疫抑制治疗的主动自身免疫性疾病。
  9. 任何需要连续使用皮质类固醇（> 10 mg每天泼尼松当量）或其他免疫抑制剂在CYPEP-1之前2周内进行全身治疗的情况。在没有主动自身免疫性疾病的情况下允许吸入，鼻内或局部（仅在靶病变以外的区域（S）和生理替代剂量每日泼尼松高达10毫克泼尼松。

  10. 由研究者酌情决定的异常或临床意义上的凝血参数，即：

    • 凝血酶原时间 - 国际归一化比率（PT -INR）
    • 如果凝血参数在SMPC中所述的治疗治疗中所述的治疗间隔之外，则排除用抗凝剂治疗的激活的部分凝血蛋白时间（APTT）受试者被排除在外。
  11. 在治疗期间，抗凝剂的受试者暂时停止和开始，受到低分子量肝素（或其他抗凝治疗和/或根据当地护理标准的酌情决定）的支持。
  12. 严重的过敏事件和/或昆克克水肿的过去历史。
  13. 对CYPEP-1的任何组成部分的已知超敏反应。
  14. 先前的同种异体组织/固体器官移植，干细胞或骨髓移植。
  15. 已知的活性人类免疫缺陷病毒（HIV）。当存在正常水平的CD4水平时，受试者是符合条件的。
  16. 中枢神经系统（CNS）转移是有症状或进展或需要当前治疗的转移（例如，CNS转移的新的或增大的CNS转移的证据或增大的神经系统症状。
  17. QTCF> 480毫秒，长或短QT综合征，Brugada综合征或已知的QTC延长史或Torsade de Pointes的历史。
  18. 怀孕或母乳喂养的妇女。
  19. 在调查人员认为的任何严重和/或不稳定的先前医疗，精神病或其他状况，可能会干扰主题安全，获得书面知情同意书或遵守试验方案。
性别/性别ICMJE
有资格学习的男女：全部
年龄ICMJE 18岁以上（成人，老年人）
接受健康的志愿者ICMJE不
联系ICMJE
联系人：CSO，细胞载体91359743分机47 lars@cytovation.com
列出的位置国家ICMJE荷兰
删除了位置国家
管理信息
NCT编号ICMJE NCT04260529
其他研究ID编号ICMJE CYPEP-1
2019-003317-33（Eudract编号）
有数据监测委员会是的
美国FDA调节的产品
研究美国FDA调节的药物：不
研究美国FDA调节的设备产品：不
IPD共享语句ICMJE
计划共享IPD：是的
计划描述：将提供所有主要和次要结果的去识别数据。
支持材料：研究方案
支持材料：统计分析计划（SAP）
支持材料：知情同意书（ICF）
支持材料：临床研究报告（CSR）
支持材料：分析代码
大体时间：在完成学习的6个月内
责任方细胞电视为
研究赞助商ICMJE细胞电视为
合作者ICMJE不提供
研究人员ICMJE
首席研究员： Opdam，医学博士，博士nki-avl
首席研究员： Eskens，医学博士，博士EMC
首席研究员：医学博士Gort，博士UMCU
首席研究员： Gelderblom，医学博士，博士LUMC
PRS帐户细胞电视为
验证日期2020年9月

国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素

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