• 原发性毒性终点：剂量限制毒性（DLT）[时间范围：42天]
  DLT将根据在研究治疗的前6周（2个周期）中与药物相关的3-5级不良事件的速率定义。这些将通过CTCAE版本5.0进行评估
• 最大耐受剂量（MTD）[时间范围：42天]
  MTD将根据在研究处理的前6周（2个周期）中观察到的DLT确定

这是对APG-2575的安全性，耐受性，功效和PK的开放标签，多中心的IB/II期研究，作为单一药物，或与包括Ibrutinib或Rituximab在内的其他治疗剂结合使用。该研究包括剂量升级和剂量扩张阶段。该临床试验将具有多个手臂，可以根据WM中APG2575的临床活动来添加更多的治疗臂。最初，该研究将包含下面指出的3个臂，所有臂都是独立的。

ARM A：APG-2575将作为单个药物施用，以确定对Ibrutinib或其他BTK抑制剂的复发/抗性或不耐受的受试者中的MTD/RP2D。

APG-2575作为单一疗法的剂量升级阶段将使用MTPI-2设计。起始目标剂量（如果需要时使用）为400 mg（剂量水平； DL1），并且相应地增加到600 mg（DL2），800 mg（DL3）。根据调查人员和赞助商的讨论，根据安全性和PK结果，可以将剂量提高到更高水平。 APG-2575将每天口服一次，直到进展或不可接受的毒性。确定MTD/RP2D之后，在剂量膨胀阶段，将在RP2D招募多达12名患者，以进一步评估APG-2575的安全性和疗效。

ARM B：APG-2575将与先前未经治疗的WM受试者结合使用Ibrutinib。

• 药物：APG2575 400毫克
  APG2575 400毫克
• 药物：APG2575 600毫克
  APG2575 600毫克
• 药物：APG2575 800毫克
  APG2575 800毫克

• 实验：APG2575 400毫克
  APG2575 400mg坡道向上臂
  干预措施：

  • 药物：APG2575 400毫克
  • 药物：APG2575 600毫克
  • 药物：APG2575 800毫克
• 实验：APG2575 600毫克
  APG2575 600毫克坡道向上臂
  干预措施：

  • 药物：APG2575 600毫克
  • 药物：APG2575 800毫克
• 实验：APG2575 800毫克手臂
  APG2575 800毫克的手臂向上
  干预：药物：APG2575 800毫克

纳入标准：

• 包容标准：

患者必须符合以下所有纳入标准，才有资格参加这项研究：

1. 根据第二个国际WM国际研讨会的共识小组，当地确认WM的临床病理诊断（Owen 2003）。
2. WM有症状和可测量疾病的患者（定义为血清免疫球蛋白M（IgM）> 0.5G/DL），需要按照MSMART指南进行治疗（Kyle 2003）：B症状（发烧，夜汗，夜汗，疲劳，夜汗，夜汗，夜汗，损失），进行性淋巴结肿大或脾肿大，贫血（血红蛋白值<10 g/dl）或血小板计数<100*109/L，由于骨髓浸润。诸如WM，WM，与WM有关的全身性淀粉样蛋白病，与WM相关的全身性淀粉样蛋白，与WM相关的肾脏功能不全或有症状的冷冻球蛋白血症等并发症，症状性感觉运动周围神经病等并发症。
3. 仅手臂A：至少接受过WM的先前疗法。患者必须失败（在治疗治疗后6个月内或在治疗后6个月内定义为进展），或者对伊布鲁替尼的不耐受。
4. 仅对于臂B：以前未经处理的WM。
5. 仅针对臂C：至少接受过一种先前的疗法，复发或难治性WM。

6. 足够的血液学功能定义为：

   1. ANC≥1.0X 109/L在首次使用研究药物的第7天内独立于生长因子支持。
   2. 血红蛋白≥9g/dL无输血或生长因子支持在第一次剂量的研究药物后。
   3. 血小板计数≥75x 109/L，在研究药物的第7天内没有输血支持。

7. 足够的肝功能和肾功能定义为：

   1. AST和ALT <2.5 x ULN（正常的上限）
   2. 肾小球滤过率（GFR）> 30ml/min
   3. 胆红素<1.5 x ULN
8. pt/inr≤1.5x ULN和PTT（APTT）≤1.5x ULN。
9. ≥18岁。
10. 东部合作肿瘤学组（ECOG）≤1。
11. 预期寿命≥3个月。
12. 具有非生殖潜力的女性受试者（即，≥2岁的历史月经期间，绝经后，或子宫切除术史；或双侧输卵管结扎史；或双侧卵巢切除术的史）。研究进入时，育儿潜力的女性必须进行血清妊娠阴性测试。
13. 同意使用高效的节育方法（例如避孕套，植入物，注射剂，组合口服避孕药，某些宫内设备（IUD），性欲或无菌伴侣）的男性和女性受试者在治疗期间和30天在最后剂量的研究药物后，在最后剂量的研究药物和90天（男性）之后，研究药物进行了研究。

有症状疾病符合第二次国际Waldenström大型球蛋白血症的建议中的至少1个建议（Kyle 2003）：

1. 该受试者图表中记录的宪法症状具有适当的支持性客观措施，定义为以下一个或多个与疾病相关的症状或体征：

   1. 在筛查前的前6个月内，无意的体重减轻≥10％
   2. 在筛查前2周或更长时间的发射高于100.5°F或38.0°C，而没有感染的证据
   3. 筛查前1个月以上的夜汗没有感染的证据
2. 临床上相关的疲劳，由于WM而无法缓解休息
3. 有症状的高率或血清粘度水平大于4.0 centipoise
4. 淋巴结肿大是有症状的或笨重的（最大直径为≥5cm）
5. 有症状的肝肿大和/或脾肿大和/或器官组织浸润
6. WM引起的周围神经病
7. 有症状的冷冻球蛋白血症
8. 冷凝集素贫血
9. IgM相关的免疫溶血性贫血和/或血小板减少症
10. 与WM有关的肾病
11. 与WM有关的淀粉样变性
12. 血红蛋白≤10g/dl
13. 血小板计数<100 x109/l
14. 血清单克隆蛋白> 5g/dL，有或没有明显的临床症状。
15. 在研究人员认为的任何其他条件或情况下，都会使患者不适合参加研究。

排除标准：

• 排除标准：

符合以下任何排除标准的患者不得参加这项研究：

1. 仅手臂：从未接受过依鲁替尼治疗的患者。
2. 仅针对B手臂：以前接受过WM治疗的患者。

3. 仅适用于臂C：

   1. 以前曾接受过ibrutinib或其他BTK抑制剂治疗的患者。
   2. 对最后一次基于利妥昔单抗的疗法难治性的疾病被定义为基于利妥昔单抗的最后一次治疗后的复发（自利妥昔单抗上一次剂量以来<12个月），或者在基于Rituximab的最后一次治疗后至少未能获得MR。
   3. 在研究药物的最后12个月内，利妥昔单抗治疗。
   4. 已知过敏反应或IgE介导的对鼠蛋白或利妥昔单抗的任何成分的超敏反应。
4. 患有中枢神经系统参与的患者（Bing-Neel综合征），主动感染（包括活跃的乙型肝炎或C病毒感染，已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性）或任何其他严重（未解决的）医疗状况。
5. 血浆置换<启动研究药物前35天。 （注意：如果先前的血浆置换在筛选期间进行血浆（为了获得真实的基线IgM值以获得效率，则在启动研究药物之前，请在启动研究药物之前启动研究药物，在启动研究药物之前可能会接受血浆置换（如果获得实际的基线IgM值之前，则可能会接受血浆置换率评估）。
6. 未能完全恢复（即，≤Grade1毒性）从先前治疗WM的可逆作用中恢复。
7. 明显的筛选心电图（ECG）异常，包括左束支块，第二级室内（AV）II型，3级块或校正的QT间隔（QTC）≥470毫米。
8. 无法吞咽片剂或吸收不良综合征，疾病会显着影响胃肠道功能，或切除胃或小肠，有症状的炎症性肠病或溃疡性结肠炎或部分或完全的肠梗阻。
9. 丙型肝炎病毒（HCV）或丙型肝炎病毒（HBV）的活性或慢性感染病史，由阳性聚合酶链反应（PCR）定义。
10. 目前有活跃的临床意义心血管疾病，例如不受控制的心律不齐或3类或4类心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，如纽约心脏协会功能分类所定义的；或在随机分组前6个月内，心肌梗塞，不稳定的心绞痛或急性冠状动脉综合征的病史。
11. 在开始研究治疗前≤14天内进行的主要手术程序，或者预期在研究治疗过程中需要进行大手术的需要，放疗≤14天启动研究治疗前14天内，在APG首次剂量之前的全身治疗-2575。
12. 最近需要全身治疗的感染，在研究药物的第一次剂量之前完成了≤14天。
13. 任何不受控制的主动系统感染。
14. 任何并发的恶性肿瘤。
15. 伴随使用华法林或其他维生素K拮抗剂（例如苯普遍）。
16. 需要用强的细胞色素P450（CYP）3A抑制剂治疗。
17. 已知的出血疾病（例如冯·威勒氏病）或血友病。
18. 入学前12个月内，中风或内出血' target='_blank'>颅内出血病史。

• 原发性毒性终点：剂量限制毒性（DLT）[时间范围：42天]
  DLT将根据在研究治疗的前6周（2个周期）中与药物相关的3-5级不良事件的速率定义。这些将通过CTCAE版本5.0进行评估
• 最大耐受剂量（MTD）[时间范围：42天]
  MTD将根据在研究处理的前6周（2个周期）中观察到的DLT确定

这是对APG-2575的安全性，耐受性，功效和PK的开放标签，多中心的IB/II期研究，作为单一药物，或与包括Ibrutinib或Rituximab在内的其他治疗剂结合使用。该研究包括剂量升级和剂量扩张阶段。该临床试验将具有多个手臂，可以根据WM中APG2575的临床活动来添加更多的治疗臂。最初，该研究将包含下面指出的3个臂，所有臂都是独立的。

ARM A：APG-2575将作为单个药物施用，以确定对Ibrutinib或其他BTK抑制剂的复发/抗性或不耐受的受试者中的MTD/RP2D。

APG-2575作为单一疗法的剂量升级阶段将使用MTPI-2设计。起始目标剂量（如果需要时使用）为400 mg（剂量水平； DL1），并且相应地增加到600 mg（DL2），800 mg（DL3）。根据调查人员和赞助商的讨论，根据安全性和PK结果，可以将剂量提高到更高水平。 APG-2575将每天口服一次，直到进展或不可接受的毒性。确定MTD/RP2D之后，在剂量膨胀阶段，将在RP2D招募多达12名患者，以进一步评估APG-2575的安全性和疗效。

ARM B：APG-2575将与先前未经治疗的WM受试者结合使用Ibrutinib。

• 药物：APG2575 400毫克
  APG2575 400毫克
• 药物：APG2575 600毫克
  APG2575 600毫克
• 药物：APG2575 800毫克
  APG2575 800毫克

• 实验：APG2575 400毫克
  APG2575 400mg坡道向上臂
  干预措施：

  • 药物：APG2575 400毫克
  • 药物：APG2575 600毫克
  • 药物：APG2575 800毫克
• 实验：APG2575 600毫克
  APG2575 600毫克坡道向上臂
  干预措施：

  • 药物：APG2575 600毫克
  • 药物：APG2575 800毫克
• 实验：APG2575 800毫克手臂
  APG2575 800毫克的手臂向上
  干预：药物：APG2575 800毫克

纳入标准：

• 包容标准：

患者必须符合以下所有纳入标准，才有资格参加这项研究：

1. 根据第二个国际WM国际研讨会的共识小组，当地确认WM的临床病理诊断（Owen 2003）。
2. WM有症状和可测量疾病的患者（定义为血清免疫球蛋白M（IgM）> 0.5G/DL），需要按照MSMART指南进行治疗（Kyle 2003）：B症状（发烧，夜汗，夜汗，疲劳，夜汗，夜汗，夜汗，损失），进行性淋巴结肿大' target='_blank'>淋巴结肿大或脾肿大，贫血（血红蛋白值<10 g/dl）或血小板计数<100*109/L，由于骨髓浸润。诸如WM，WM，与WM有关的全身性淀粉样蛋白病，与WM相关的全身性淀粉样蛋白，与WM相关的肾脏功能不全或有症状的冷冻球蛋白血症等并发症，症状性感觉运动周围神经病等并发症。
3. 仅手臂A：至少接受过WM的先前疗法。患者必须失败（在治疗治疗后6个月内或在治疗后6个月内定义为进展），或者对伊布鲁替尼的不耐受。
4. 仅对于臂B：以前未经处理的WM。
5. 仅针对臂C：至少接受过一种先前的疗法，复发或难治性WM。

6. 足够的血液学功能定义为：

   1. ANC≥1.0X 109/L在首次使用研究药物的第7天内独立于生长因子支持。
   2. 血红蛋白≥9g/dL无输血或生长因子支持在第一次剂量的研究药物后。
   3. 血小板计数≥75x 109/L，在研究药物的第7天内没有输血支持。

7. 足够的肝功能和肾功能定义为：

   1. AST和ALT <2.5 x ULN（正常的上限）
   2. 肾小球滤过率（GFR）> 30ml/min
   3. 胆红素<1.5 x ULN
8. pt/inr≤1.5x ULN和PTT（APTT）≤1.5x ULN。
9. ≥18岁。
10. 东部合作肿瘤学组（ECOG）≤1。
11. 预期寿命≥3个月。
12. 具有非生殖潜力的女性受试者（即，≥2岁的历史月经期间，绝经后，或子宫切除术史；或双侧输卵管结扎史；或双侧卵巢切除术的史）。研究进入时，育儿潜力的女性必须进行血清妊娠阴性测试。
13. 同意使用高效的节育方法（例如避孕套，植入物，注射剂，组合口服避孕药，某些宫内设备（IUD），性欲或无菌伴侣）的男性和女性受试者在治疗期间和30天在最后剂量的研究药物后，在最后剂量的研究药物和90天（男性）之后，研究药物进行了研究。

有症状疾病符合第二次国际Waldenström大型球蛋白血症的建议中的至少1个建议（Kyle 2003）：

1. 该受试者图表中记录的宪法症状具有适当的支持性客观措施，定义为以下一个或多个与疾病相关的症状或体征：

   1. 在筛查前的前6个月内，无意的体重减轻≥10％
   2. 在筛查前2周或更长时间的发射高于100.5°F或38.0°C，而没有感染的证据
   3. 筛查前1个月以上的夜汗没有感染的证据
2. 临床上相关的疲劳，由于WM而无法缓解休息
3. 有症状的高率或血清粘度水平大于4.0 centipoise
4. 淋巴结肿大' target='_blank'>淋巴结肿大是有症状的或笨重的（最大直径为≥5cm）
5. 有症状的肝肿大和/或脾肿大和/或器官组织浸润
6. WM引起的周围神经病
7. 有症状的冷冻球蛋白血症
8. 冷凝集素贫血
9. IgM相关的免疫溶血性贫血和/或血小板减少症
10. 与WM有关的肾病
11. 与WM有关的淀粉样变性
12. 血红蛋白≤10g/dl
13. 血小板计数<100 x109/l
14. 血清单克隆蛋白> 5g/dL，有或没有明显的临床症状。
15. 在研究人员认为的任何其他条件或情况下，都会使患者不适合参加研究。

排除标准：

• 排除标准：

符合以下任何排除标准的患者不得参加这项研究：

1. 仅手臂：从未接受过依鲁替尼治疗的患者。
2. 仅针对B手臂：以前接受过WM治疗的患者。

3. 仅适用于臂C：

   1. 以前曾接受过ibrutinib或其他BTK抑制剂治疗的患者。
   2. 对最后一次基于利妥昔单抗的疗法难治性的疾病被定义为基于利妥昔单抗的最后一次治疗后的复发（自利妥昔单抗上一次剂量以来<12个月），或者在基于Rituximab的最后一次治疗后至少未能获得MR。
   3. 在研究药物的最后12个月内，利妥昔单抗治疗。
   4. 已知过敏反应或IgE介导的对鼠蛋白或利妥昔单抗的任何成分的超敏反应。
4. 患有中枢神经系统参与的患者（Bing-Neel综合征），主动感染（包括活跃的乙型肝炎或C病毒感染，已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性）或任何其他严重（未解决的）医疗状况。
5. 血浆置换<启动研究药物前35天。 （注意：如果先前的血浆置换在筛选期间进行血浆（为了获得真实的基线IgM值以获得效率，则在启动研究药物之前，请在启动研究药物之前启动研究药物，在启动研究药物之前可能会接受血浆置换（如果获得实际的基线IgM值之前，则可能会接受血浆置换率评估）。
6. 未能完全恢复（即，≤Grade1毒性）从先前治疗WM的可逆作用中恢复。
7. 明显的筛选心电图（ECG）异常，包括左束支块，第二级室内（AV）II型，3级块或校正的QT间隔（QTC）≥470毫米。
8. 无法吞咽片剂或吸收不良综合征，疾病会显着影响胃肠道功能，或切除胃或小肠，有症状的炎症性肠病或溃疡性结肠炎或部分或完全的肠梗阻。
9. 丙型肝炎病毒（HCV）或丙型肝炎病毒（HBV）的活性或慢性感染病史，由阳性聚合酶链反应（PCR）定义。
10. 目前有活跃的临床意义心血管疾病，例如不受控制的心律不齐或3类或4类心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，如纽约心脏协会功能分类所定义的；或在随机分组前6个月内，心肌梗塞，不稳定的心绞痛或急性冠状动脉综合征的病史。
11. 在开始研究治疗前≤14天内进行的主要手术程序，或者预期在研究治疗过程中需要进行大手术的需要，放疗≤14天启动研究治疗前14天内，在APG首次剂量之前的全身治疗-2575。
12. 最近需要全身治疗的感染，在研究药物的第一次剂量之前完成了≤14天。
13. 任何不受控制的主动系统感染。
14. 任何并发的恶性肿瘤。
15. 伴随使用华法林或其他维生素K拮抗剂（例如苯普遍）。
16. 需要用强的细胞色素P450（CYP）3A抑制剂治疗。
17. 已知的出血疾病（例如冯·威勒氏病）或血友病。
18. 入学前12个月内，中风或内出血' target='_blank'>颅内出血病史。