• HQP1351的最大血浆浓度（CMAX）[时间范围：28天]
  评估HQP1351的最大血浆浓度（CMAX）
• HQP1351的曲线（AUC）下方的区域[时间范围：28天]
  评估HQP1351曲线下的面积

• HQP1351的剂量限制毒性[时间范围：42天]
  DLT将根据在研究治疗的前6周（2个周期）中与药物相关的3-5级不良事件的速率定义。这些将通过CTCAE版本5.0进行评估。0至少两个TKI（例如伊马替尼，尼洛替尼，达沙替尼，博替尼或ponatinib）。
• 最大耐受剂量（MTD [时间范围：42天]
  MTD将根据在研究处理的前6周（2个周期）中观察到的DLT确定

这是一项多中心，开放标签，随机，IB期研究，用于评估HQP1351的PK，并确定患有CML CP，AP或BP的受试者的HQP1351的RP2D，pH+ pH+ All（所有）具有耐药性或不耐受性或不耐受性至少三个TKI。 HQP1351在这些患者中的初步疗效和安全性也将进行评估。

总共30例患者将以1：1：1的比率随机分为三个剂量队列之一：每天30 mg（QOD），40 mg QOD和50 mg QOD，每个剂量队列10例患者。 28天的第一个周期被认为是剂量限制毒性（DLT）观察期。如果在治疗的第一个周期中，DLT的发生率超过50 mg剂量队列中的20％（2例），则该剂量队列将停止。随机分组将分为4组：T315i突变的CML-CP和CML-AP，T315i未突变的CML-CP，T315i未经量的CML-AP，CML-BP和pH+所有剂量，以确保子组在所有剂量中均表示同伙。将在指定时间点从每个受试者收集血液样本，以评估HQP1351的PK。与中国患者相比，HQP1351的RP2D将根据对接受HQP1351治疗的美国患者的PK，安全性和功效数据的全面分析确定。

对于T315I突变，耐药性或对Ponatinib的不耐受性，符合条件的患者将对至少三个TKI具有抗病性或对至少三个TKI的耐受性。

在28天（1周期）期间，将每隔一天（QOD）口服HQP1351。

• 白血病，髓样，慢性
• 髓样白血病
• 慢性髓细胞性白血病
• 费城阳性白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病

• 实验：HQP1351 30mg
  干预：药物：Ascentage Pharma HQP1351生物利用抑制剂
• 实验：HQP1351 40mg
  干预：药物：Ascentage Pharma HQP1351生物利用抑制剂
• 实验：HQP1351 50mg
  干预：药物：Ascentage Pharma HQP1351生物利用抑制剂

纳入标准：

• 患者必须在任何阶段具有CML（任何表型的CP，AP或BP）或pH+全部，有或没有T315i突变

• 以前可以对至少三个TKI的抗药性或不耐受治疗，包括Ponatinib，Imatinib，Dasatinib，Nilotinib或Bosutinib）。对于具有T315I突变的患者，仅对蛋糕尼的耐药性或不耐受性是可以接受的。对于患有心血管和其他风险的患者，基于研究人员的酌处权，抵抗力或对至少有或没有ponatinib的至少三个TKI的耐受性或不耐受性可能无法忍受Ponatinib治疗。

  1. 对一线TKI治疗的抵抗的定义是指欧洲白血病网（ELN）建议。 CP，AP，BP和PH+的患者的定义相同，并且在改变一线治疗以实现不耐受时，也适用于二线治疗。患者必须符合至少一个标准。

     1. 治疗开始后三个月：不完整的血液学反应（CHR）和/或pH+> 95％
     2. 启动治疗后六个月：BCR-ABL1> 10％和/或pH+> 35％
     3. 开始治疗十二个月：BCR-ABL1> 1％和/或pH+> 0％
     4. 然后，在开始治疗开始后的任何时候：CHR丢失或完全细胞遗传学反应（CCYR）或确认的主要分子反应（MMR）丢失（在2个连续测试中，其中一个具有BCR-ABL1。成绩单水平≥1％），突变，pH+细胞中的克隆染色体异常（CCA/pH+）

  2. 对二线TKI治疗的抵抗的定义

     A）对于CML CP患者：患者必须至少满足一个标准，如下所示：

     i。）治疗开始后三个月：无CHR或PH+> 95％或新突变

     ii。）启动治疗后六个月：BCR-ABL1> 10％和/或pH+> 65％和/或新突变

     iii。）治疗开始后十二个月：BCR-ABL1> 10％和/或pH+> 35％和/或新突变

     IV。）然后，在开始治疗后的任何时间：丢失CHR或CCYR的丢失，新突变，确认了MMR的损失（在2个连续测试中，其中一个具有BCR-ABL1转录本水平≥1％） ，pH+细胞中克隆染色体异常（CCA/pH+）

     b）对于CML AP患者：患者必须至少满足一个标准，如下所示：

     i。）治疗开始后三个月：未能实现主要的血液学反应（MAHR）

     ii。）在启动治疗后的任何时候，在至少2个连续分析中确认了MAHR的损失至少4周

     iii。）在开始治疗后的任何时候，在没有MAHR的情况下，新的BCR-ABL激酶结构域突变的发展

     c）对于CML BP和PH+所有患者：患者必须至少符合一个标准，如下所示：

     i）启动治疗后一个月：未能实现MAHR

     ii）在启动治疗后的任何时候，在至少2个连续2个分析中证实了MAHR的损失，至少由至少1周分离

     iii）在开始治疗后的任何时候，在没有MAHR的情况下，新的BCR-ABL激酶结构域突变的发展

  3. 对TKI的不宽容定义为：

     1. 非血液学AES：TKIS治疗期间3或4级毒性的患者，或持续的2级毒性，对最佳管理无反应，包括在CC患者没有CC的情况下进行剂量调整或AP/BP或PH+所有患者的MAHR+
     2. 血液学AES：TKIS治疗期间3或4级毒性的患者，在最佳管理后反应迟钝，包括在没有CP患者CCY的情况下进行剂量调整或AP/BP或PH+所有患者MAHR
• 在开始任何与研究相关的活动之前，在开始之前提供书面知情同意的患者
• 东部合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态≤2
• 最低预期寿命为3个月或更长时间

• 具有适当器官功能的患者如下所定义：

  1. 肌酐<2×正常的上限（ULN）；或，肌酐> 2×ULN，肾小球过滤率（GFR）≥30ml/min（Cockcroft-Gault）
  2. 血清白蛋白≥3.0g/dl
  3. 总胆红素<1.5×ULN
  4. 天冬氨酸氨基转移酶（AST [AST [血清谷氨酸草乙酸转氨酸酶（SGOT）]）和丙氨酸氨基转移酶（Alt [Alt [Alt [Alt [血清谷氨酸 - 谷氨酸 - 丙氨酸型经氨基氨酸酶（SGPT）]）
  5. 血清淀粉酶和脂肪酶≤1.5×ULN
  6. 凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN
• 心脏功能：左心室射血分数（LVEF）> 50％
• 筛查心电图（ECG）评估的正常QT间隔校正后的Fridericia（QTCF）间隔：男性≤450ms，女性≤470ms
• 对于生育潜力的女性，必须在入学前建立阴性妊娠试验。在本研究中，符合条件的女性和男性患者必须同意与性伴侣一起使用性伴侣的有效形式
• 在研究者认为的能力，能够遵守研究程序

排除标准：

• 在5个半衰期或第7天之前接受了TKI治疗，以较短者或任何不良事件（AES）（AES）（脱发和色素沉着除外）未恢复到CTCAE V5.0 0-1级的任何不良事件（AES）（AES）（AES）治疗

• 接受其他疗法如下：

  1. 对于CP和AP患者，在HQP1351首次剂量之前的24小时内接受了羟基脲或Anagrelide；或者，在HQP1351的首次剂量之前的14天内，干扰素，免疫疗法或细胞ara依蛋白；或者，在接受HQP1351的首次剂量之前的28天内，任何其他放疗，细胞毒性化疗或研究疗法
  2. 对于BP患者，在HQP1351的首次剂量之前的7天内接受了化学疗法
  3. 对于pH+，所有患者，在HQP1351首次剂量之前的24小时内接受皮质类固醇，或在HQP1351的首次剂量之前的7天内接受化学疗法
  4. 目前正在接受具有与HQP1351相互作用的药物治疗的患者
  5. 接受过HQP1351治疗的患者
  6. 除短时间内需要免疫抑制治疗的患者
• 胃肠道（GI）功能或GI疾病的损害可能会显着改变研究药物的吸收
• 心血管疾病的患者，包括不受控制的高血压（HBP）（即血压> 140/90mmHG。）；或者，接受可能导致QT间隔延长的药物。控制良好的HBP患者可以被认为包括在内。 （“控制良好的HBP”定义为：HBP可以通过降压治疗≤140/90mmHg）。需要与医疗监测器讨论需要3次或更多降压药物的人。

• 具有临床意义，不受控制或活跃的心血管疾病，具体包括但不限于：

  1. 在6个月内或三个月内不稳定的心脏梗塞（MI）的任何历史
  2. 1年内的任何脑血管事故的病史，或3个月内短暂性缺血性发作（TIA）
  3. 周围血管梗死的任何病史，包括内脏梗死在6个月内
  4. 心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（CHF）（纽约心脏协会[NYHA] III类或IV级）在入学前6个月内或左心室射血分数（LVEF）小于正常的下限，根据本地机构标准，在6个月内入学
  5. 心房心律不齐的临床显着史（由治疗医师确定）或心律不齐的任何病史
  6. 入学前3个月内，包括深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成或肺栓塞，包括深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成或肺栓塞。经历过静脉血栓栓塞事件的患者只有在最佳干预措施（由治疗医师确定）中得到很好的控制，才应符合条件。可以接受持续的预防性抗凝治疗。
  7. 进行血运重建程序的患者在6个月内包括心脏旁路，并在过去3个月内支架支架。
• 具有自体或同种异体干细胞移植的病史，或有活跃的移植物抗宿主病（GVHD）或在知情同意日期之前的近6个月或在知情同意日期之前的6个月内的近6个月内的主动免疫抑制
• CML CP患者患有CCYR
• 患有与CML或PH+无关的明显出血障碍的患者
• 在研究进入前4周内进行了大手术的患者，或者没有从研究人员认为不适合入学的手术的副作用中恢复过
• 细胞学上确认的中枢神经系统（CNS）受累（如果在初次治疗之前不需要无症状的脊髓液检查）
• 在研究后1年内，患有另一个主要恶性肿瘤的患者。非甲状腺瘤皮肤癌或癌患者如果接受完全切除，并且在研究时被认为没有疾病，则不会被排除。
• 患有持续或活跃的感染，包括已知的免疫缺陷病毒（HIV）或HIV抗体阳性的史，乙型肝炎病毒（HBV）或HBSAG阳性，丙型肝炎病毒（HCV）。具有阳性HCV抗体的患者必须具有无法检测到的HCV病毒载量。
• 控制不良的糖尿病患者，定义为HBA1C值> 7.5％。未排除患有预先存在的，良好控制良好的糖尿病的患者。
• 已知对研究药物的任何成分过敏
• 怀孕或哺乳
• 根据研究人员或医疗监测仪的意见，患有任何情况或疾病的患者将包括患者的安全或干扰研究药物的安全性和功效

• HQP1351的最大血浆浓度（CMAX）[时间范围：28天]
  评估HQP1351的最大血浆浓度（CMAX）
• HQP1351的曲线（AUC）下方的区域[时间范围：28天]
  评估HQP1351曲线下的面积

• HQP1351的剂量限制毒性[时间范围：42天]
  DLT将根据在研究治疗的前6周（2个周期）中与药物相关的3-5级不良事件的速率定义。这些将通过CTCAE版本5.0进行评估。0至少两个TKI（例如伊马替尼，尼洛替尼，达沙替尼，博替尼或ponatinib）。
• 最大耐受剂量（MTD [时间范围：42天]
  MTD将根据在研究处理的前6周（2个周期）中观察到的DLT确定

这是一项多中心，开放标签，随机，IB期研究，用于评估HQP1351的PK，并确定患有CML CP，AP或BP的受试者的HQP1351的RP2D，pH+ pH+ All（所有）具有耐药性或不耐受性或不耐受性至少三个TKI。 HQP1351在这些患者中的初步疗效和安全性也将进行评估。

总共30例患者将以1：1：1的比率随机分为三个剂量队列之一：每天30 mg（QOD），40 mg QOD和50 mg QOD，每个剂量队列10例患者。 28天的第一个周期被认为是剂量限制毒性（DLT）观察期。如果在治疗的第一个周期中，DLT的发生率超过50 mg剂量队列中的20％（2例），则该剂量队列将停止。随机分组将分为4组：T315i突变的CML-CP和CML-AP，T315i未突变的CML-CP，T315i未经量的CML-AP，CML-BP和pH+所有剂量，以确保子组在所有剂量中均表示同伙。将在指定时间点从每个受试者收集血液样本，以评估HQP1351的PK。与中国患者相比，HQP1351的RP2D将根据对接受HQP1351治疗的美国患者的PK，安全性和功效数据的全面分析确定。

对于T315I突变，耐药性或对Ponatinib的不耐受性，符合条件的患者将对至少三个TKI具有抗病性或对至少三个TKI的耐受性。

在28天（1周期）期间，将每隔一天（QOD）口服HQP1351。

• 白血病，髓样，慢性
• 髓样白血病
• 慢性髓细胞性白血病
• 费城阳性白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病

• 实验：HQP1351 30mg
  干预：药物：Ascentage Pharma HQP1351生物利用抑制剂
• 实验：HQP1351 40mg
  干预：药物：Ascentage Pharma HQP1351生物利用抑制剂
• 实验：HQP1351 50mg
  干预：药物：Ascentage Pharma HQP1351生物利用抑制剂

纳入标准：

• 患者必须在任何阶段具有CML（任何表型的CP，AP或BP）或pH+全部，有或没有T315i突变

• 以前可以对至少三个TKI的抗药性或不耐受治疗，包括Ponatinib，Imatinib，Dasatinib，Nilotinib或Bosutinib）。对于具有T315I突变的患者，仅对蛋糕尼的耐药性或不耐受性是可以接受的。对于患有心血管和其他风险的患者，基于研究人员的酌处权，抵抗力或对至少有或没有ponatinib的至少三个TKI的耐受性或不耐受性可能无法忍受Ponatinib治疗。

  1. 对一线TKI治疗的抵抗的定义是指欧洲白血病网（ELN）建议。 CP，AP，BP和PH+的患者的定义相同，并且在改变一线治疗以实现不耐受时，也适用于二线治疗。患者必须符合至少一个标准。

     1. 治疗开始后三个月：不完整的血液学反应（CHR）和/或pH+> 95％
     2. 启动治疗后六个月：BCR-ABL1> 10％和/或pH+> 35％
     3. 开始治疗十二个月：BCR-ABL1> 1％和/或pH+> 0％
     4. 然后，在开始治疗开始后的任何时候：CHR丢失或完全细胞遗传学反应（CCYR）或确认的主要分子反应（MMR）丢失（在2个连续测试中，其中一个具有BCR-ABL1。成绩单水平≥1％），突变，pH+细胞中的克隆染色体异常' target='_blank'>染色体异常（CCA/pH+）

  2. 对二线TKI治疗的抵抗的定义

     A）对于CML CP患者：患者必须至少满足一个标准，如下所示：

     i。）治疗开始后三个月：无CHR或PH+> 95％或新突变

     ii。）启动治疗后六个月：BCR-ABL1> 10％和/或pH+> 65％和/或新突变

     iii。）治疗开始后十二个月：BCR-ABL1> 10％和/或pH+> 35％和/或新突变

     IV。）然后，在开始治疗后的任何时间：丢失CHR或CCYR的丢失，新突变，确认了MMR的损失（在2个连续测试中，其中一个具有BCR-ABL1转录本水平≥1％） ，pH+细胞中克隆染色体异常' target='_blank'>染色体异常（CCA/pH+）

     b）对于CML AP患者：患者必须至少满足一个标准，如下所示：

     i。）治疗开始后三个月：未能实现主要的血液学反应（MAHR）

     ii。）在启动治疗后的任何时候，在至少2个连续分析中确认了MAHR的损失至少4周

     iii。）在开始治疗后的任何时候，在没有MAHR的情况下，新的BCR-ABL激酶结构域突变的发展

     c）对于CML BP和PH+所有患者：患者必须至少符合一个标准，如下所示：

     i）启动治疗后一个月：未能实现MAHR

     ii）在启动治疗后的任何时候，在至少2个连续2个分析中证实了MAHR的损失，至少由至少1周分离

     iii）在开始治疗后的任何时候，在没有MAHR的情况下，新的BCR-ABL激酶结构域突变的发展

  3. 对TKI的不宽容定义为：

     1. 非血液学AES：TKIS治疗期间3或4级毒性的患者，或持续的2级毒性，对最佳管理无反应，包括在CC患者没有CC的情况下进行剂量调整或AP/BP或PH+所有患者的MAHR+
     2. 血液学AES：TKIS治疗期间3或4级毒性的患者，在最佳管理后反应迟钝，包括在没有CP患者CCY的情况下进行剂量调整或AP/BP或PH+所有患者MAHR
• 在开始任何与研究相关的活动之前，在开始之前提供书面知情同意的患者
• 东部合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态≤2
• 最低预期寿命为3个月或更长时间

• 具有适当器官功能的患者如下所定义：

  1. 肌酐<2×正常的上限（ULN）；或，肌酐> 2×ULN，肾小球过滤率（GFR）≥30ml/min（Cockcroft-Gault）
  2. 血清白蛋白≥3.0g/dl
  3. 总胆红素<1.5×ULN
  4. 天冬氨酸氨基转移酶（AST [AST [血清谷氨酸草乙酸转氨酸酶（SGOT）]）和丙氨酸氨基转移酶（Alt [Alt [Alt [Alt [血清谷氨酸 - 谷氨酸 - 丙氨酸型经氨基氨酸酶（SGPT）]）
  5. 血清淀粉酶和脂肪酶≤1.5×ULN
  6. 凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN
• 心脏功能：左心室射血分数（LVEF）> 50％
• 筛查心电图（ECG）评估的正常QT间隔校正后的Fridericia（QTCF）间隔：男性≤450ms，女性≤470ms
• 对于生育潜力的女性，必须在入学前建立阴性妊娠试验。在本研究中，符合条件的女性和男性患者必须同意与性伴侣一起使用性伴侣的有效形式
• 在研究者认为的能力，能够遵守研究程序

排除标准：

• 在5个半衰期或第7天之前接受了TKI治疗，以较短者或任何不良事件（AES）（AES）（脱发和色素沉着除外）未恢复到CTCAE V5.0 0-1级的任何不良事件（AES）（AES）（AES）治疗

• 接受其他疗法如下：

  1. 对于CP和AP患者，在HQP1351首次剂量之前的24小时内接受了羟基脲或Anagrelide；或者，在HQP1351的首次剂量之前的14天内，干扰素，免疫疗法或细胞ara依蛋白；或者，在接受HQP1351的首次剂量之前的28天内，任何其他放疗，细胞毒性化疗或研究疗法
  2. 对于BP患者，在HQP1351的首次剂量之前的7天内接受了化学疗法
  3. 对于pH+，所有患者，在HQP1351首次剂量之前的24小时内接受皮质类固醇，或在HQP1351的首次剂量之前的7天内接受化学疗法
  4. 目前正在接受具有与HQP1351相互作用的药物治疗的患者
  5. 接受过HQP1351治疗的患者
  6. 除短时间内需要免疫抑制治疗的患者
• 胃肠道（GI）功能或GI疾病的损害可能会显着改变研究药物的吸收
• 心血管疾病的患者，包括不受控制的高血压（HBP）（即血压> 140/90mmHG。）；或者，接受可能导致QT间隔延长的药物。控制良好的HBP患者可以被认为包括在内。 （“控制良好的HBP”定义为：HBP可以通过降压治疗≤140/90mmHg）。需要与医疗监测器讨论需要3次或更多降压药物的人。

• 具有临床意义，不受控制或活跃的心血管疾病，具体包括但不限于：

  1. 在6个月内或三个月内不稳定的心脏梗塞（MI）的任何历史
  2. 1年内的任何脑血管事故的病史，或3个月内短暂性缺血性发作（TIA）
  3. 周围血管梗死的任何病史，包括内脏梗死在6个月内
  4. 心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（CHF）（纽约心脏协会[NYHA] III类或IV级）在入学前6个月内或左心室射血分数（LVEF）小于正常的下限，根据本地机构标准，在6个月内入学
  5. 心房心律不齐的临床显着史（由治疗医师确定）或心律不齐的任何病史
  6. 入学前3个月内，包括深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成或肺栓塞，包括深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成或肺栓塞。经历过静脉血栓栓塞事件的患者只有在最佳干预措施（由治疗医师确定）中得到很好的控制，才应符合条件。可以接受持续的预防性抗凝治疗。
  7. 进行血运重建程序的患者在6个月内包括心脏旁路，并在过去3个月内支架支架。
• 具有自体或同种异体干细胞移植的病史，或有活跃的移植物抗宿主病（GVHD）或在知情同意日期之前的近6个月或在知情同意日期之前的6个月内的近6个月内的主动免疫抑制
• CML CP患者患有CCYR
• 患有与CML或PH+无关的明显出血障碍的患者
• 在研究进入前4周内进行了大手术的患者，或者没有从研究人员认为不适合入学的手术的副作用中恢复过
• 细胞学上确认的中枢神经系统（CNS）受累（如果在初次治疗之前不需要无症状的脊髓液检查）
• 在研究后1年内，患有另一个主要恶性肿瘤的患者。非甲状腺瘤皮肤癌或癌患者如果接受完全切除，并且在研究时被认为没有疾病，则不会被排除。
• 患有持续或活跃的感染，包括已知的免疫缺陷病毒（HIV）或HIV抗体阳性的史，乙型肝炎病毒（HBV）或HBSAG阳性，丙型肝炎病毒（HCV）。具有阳性HCV抗体的患者必须具有无法检测到的HCV病毒载量。
• 控制不良的糖尿病患者，定义为HBA1C值> 7.5％。未排除患有预先存在的，良好控制良好的糖尿病的患者。
• 已知对研究药物的任何成分过敏
• 怀孕或哺乳
• 根据研究人员或医疗监测仪的意见，患有任何情况或疾病的患者将包括患者的安全或干扰研究药物的安全性和功效