• 1.在治疗的前28天评估的剂量毒性毒性（DLT）的发病率（和严重程度）。 [时间范围：治疗的前28天（第一个周期）]
  阶段1的数据；剂量限制毒性确定为在治疗的第一个周期（28天）中发生的不良事件，这归因于鲍苏替尼。评估将根据以下DLT定义进行：

  • 非血液学AES：≥3级毒性，除了未经最佳治疗的毒性；在治疗的前28天内，任何≥2级毒性都需要停用/中断≥7天；尽管最佳治疗
  • 血液学AES：持续≥7天的4级中性粒细胞减少症或血小板减少症（未用持续性白血病解释）。
• Bosutinib的PK参数：最大观察到的血浆浓度（CMAX）[时间框架：周期1天14：剂量和剂量后剂量后1、3、6、8和24小时以及第15天之前的剂量；第14天的剂量和第15天之前的第1：24小时的循环2、3和4，第15天的剂量（每个周期为28天）；意外的和/或严重的BosutiniB相关的AE：检测到AE时]
  阶段1的数据；使用非各个分析分析（NCA）从血浆浓度时间数据计算得出的bosutinib的最大血浆浓度。计算出的经过的后用药后时间和实际剂量将用于所有计算。
• Bosutinib的PK参数：CMAX（TMAX）的时间[时间范围：周期1天14：剂量和剂量后1、3、6、8和24小时和第15天之前的剂量；第14天的剂量和第15天之前的第1：24小时的周期2、3＆4，第15天的剂量（每个周期为28天）；对于与Bosutinib相关的意外和/或严重的AE相关的AE：当检测到AE时）
  阶段1的数据；使用非小区分析（NCA）从血浆浓度时间数据计算出的最大血浆浓度的时间。计算出的剂量后的时间和实际剂量将用于所有计算。
• Bosutinib的PK参数：等离子体浓度下的面积与时间曲线从时间零到给药间隔（AUCτ）[时间框架：1天14：剂量前和1、3、6、8和24小时剂量后剂量剂量＆在第15天之前给药；第14天的剂量和第15天之前的第1：24小时的周期2、3＆4，第15天的剂量（每个周期为28天）；对于与Bosutinib相关的意外和/或严重的AE相关的AE：当检测到AE时）
  阶段1的数据；血浆浓度下的面积与时间曲线从时间零到时间曲线在升级阶段的线性梯形规则和对数梯形规则中在下降阶段通过线性梯形规则计算得出的给药间隔。
• Bosutinib的PK参数：前剂量浓度（CORTROUGH）[时间框架：周期1天14：剂量前和剂量后1、3、6、8和24小时和24小时及第15天的剂量剂量；第14天的剂量和第15天之前的第1：24小时的周期2、3＆4，第15天的剂量（每个周期为28天）；对于与Bosutinib相关的意外和/或严重的AE相关的AE：当检测到AE时）
  阶段1的数据；剂量的剂量浓度使用非各个分节分析（NCA）从血浆浓度时间数据计算出来。计算出的剂量后的时间和实际剂量将用于所有计算。
• Bosutinib的PK参数：明显的清除率（CL/F）。 [时间范围：周期1天14：剂量和1、3、6、8和24小时后剂量和第15天的给药；第14天的剂量和第15天之前的第1：24小时的周期2、3＆4，第15天的剂量（每个周期为28天）；对于与Bosutinib相关的意外和/或严重的AE相关的AE：当检测到AE时）
  阶段1的数据；口服给药后，从血浆中明显清除该药物，以剂量/拍卖计算。
• AE的特征是类型，频率，严重程度（使用CTCAE版本对v4.03进行分级），时间，严肃性和与研究治疗的关系（跨越ND和R/I CML患者以及通过治疗范围汇总）。 [时间范围：AE将在研究期间连续签署知情同意书，直到最后剂量后28天（平均为2年）。这是给出的
  来自第2阶段的数据；根据不良事件（CTCAE）版本4.03的常见术语标准，研究人员将对AES进行分级，并使用医学词典进行监管活动（MEDDRA）进行编码。急诊AE（TEAE）的治疗定义为初次剂量研究药物后最初发作或严重程度增加的治疗方法。终点包括最大毒性，第一次事件的时间（从第一个剂量到第一个事件的日期，包括仅非分子日期），任何阶段/等级事件的持续时间（从开始日期到停止日期的时间，包括仅包括非机场日期）。
• Bosutinib的PK参数：最大观察到的血浆浓度（CMAX）[时间框架：周期1天14：剂量和剂量后剂量后1、3、6、8和24小时以及第15天之前的剂量；第14天和第15天之前的第1：24小时的周期2、3＆4，第15天的剂量（每个周期为28天）；对于意外和/或严重的Bosutinib相关的AES：当检测到AE时）
  来自第2阶段的数据；新诊断的患者子集。使用非各个分析分析（NCA）从血浆浓度时间数据计算得出的bosutinib的最大血浆浓度。计算出的剂量后时间和实际剂量将用于所有计算。
• Bosutinib的PK参数：CMAX（TMAX）的时间[时间范围：周期1天14：剂量和剂量后1、3、6、8和24小时和第15天之前的剂量；第14天的剂量和第15天之前的第1：24小时的周期2、3＆4，第15天的剂量（每个周期为28天）；对于与Bosutinib相关的意外和/或严重的AE相关的AE：当检测到AE时）
  来自第2阶段的数据；新诊断的患者子集。使用非小区分析（NCA）从血浆浓度时间数据计算出的最大血浆浓度的时间。计算出的剂量后时间和实际剂量将用于所有计算。]
• Bosutinib的PK参数：等离子体浓度下的面积与时间曲线从时间零到给药间隔（AUCτ）[时间框架：1天14：剂量前和1、3、6、8和24小时剂量后剂量剂量＆在第15天之前给药；第14天的剂量和第15天之前的第1：24小时的周期2、3＆4，第15天的剂量（每个周期为28天）；对于与Bosutinib相关的意外和/或严重的AE相关的AE：当检测到AE时）
  来自第2阶段的数据；新诊断的患者子集。血浆浓度下的面积与时间曲线从时间零到时间曲线在升级阶段的线性梯形规则和对数梯形规则中在下降阶段通过线性梯形规则计算得出的给药间隔。
• Bosutinib的PK参数：前剂量浓度（CORTROUGH）[时间框架：周期1天14：剂量前和剂量后1、3、6、8和24小时和24小时及第15天的剂量剂量；第14天的剂量和第15天之前的第1：24小时的周期2、3＆4，第15天的剂量（每个周期为28天）；对于与Bosutinib相关的意外和/或严重的AE相关的AE：当检测到AE时）
  来自第2阶段的数据；新诊断的患者子集。剂量的剂量浓度使用非各个分节分析（NCA）从血浆浓度时间数据计算出来。计算出的剂量后时间和实际剂量将用于所有计算。
• Bosutinib的PK参数：明显的清除率（CL/F）。 [时间范围：周期1天14：剂量和1、3、6、8和24小时后剂量和第15天的给药；第14天的剂量和第15天之前的第1：24小时的周期2、3＆4，第15天的剂量（每个周期为28天）；对于与Bosutinib相关的意外和/或严重的AE相关的AE：当检测到AE时）
  来自第2阶段的数据；新诊断的患者子集。口服给药后，从血浆中明显清除该药物，以剂量/拍卖计算。
• BOSUTINIB的总体PK参数包括基于1阶段和第2阶段的PK数据的分布量[时间范围：周期1天14：前剂量和1、3、6、8和剂量后剂量和24小时15剂量；第14天的剂量和第15天之前的第1：24小时的循环2、3和4，第15天的剂量（每个周期为28天）；对于意外的和/或严重的Bosutinib相关的AE：检测到AE时]
  来自阶段1和阶段2的数据，基于1阶段1的合并PK数据以及阶段1和阶段2的数据，包括分布量的人口PK参数，分布量是通过使用非各个区域分析（NCA）从血浆浓度时间数据计算得出的。 。计算出的剂量后时间和实际剂量将用于所有计算。
• BOSUTINIB的总体PK参数包括基于1阶段和第2阶段的PK数据的清除率[时间范围：周期1天14：剂量前和剂量后剂量1、3、6、8和24小时以及第15天之前的剂量;第14天的剂量和第15天之前的第1：24小时的周期2、3＆4，第15天的剂量（每个周期为28天）；对于与Bosutinib相关的意外和/或严重的AE相关的AE：当检测到AE时）
  来自阶段1和阶段的数据。使用非各个分析分析（NCA）根据血浆浓度时间数据计算清除率。计算出的剂量后的时间和实际剂量将用于所有计算

• AE的特征是类型，频率，严重程度（使用CTCAE版本对v4.03进行分级），时间安排，严肃性和与研究治疗的关系； [时间范围：在研究期间连续签署知情同意书，直到最后剂量后28天（平均2年）。这是给出的
  第1阶段的数据将由研究人员根据不良事件的常见术语标准（CTCAE）版本4.03对AE进行分级，并使用医学词典进行监管活动（MEDDRA）进行编码。急诊AE（TEAE）的治疗定义为初次剂量研究药物后最初发作或严重程度增加的治疗方法。终点包括最大毒性，第一次事件的时间（从第一个剂量到第一个事件的日期，包括仅非分子日期），任何阶段/等级事件的持续时间（从开始日期到停止日期的时间，包括仅包括非机场日期）。这是给出的
• 血液学，血液化学，肝功能，凝结，HBSAG，尿液分析和妊娠试验值的实验室异常的发生，其特征是概述表中总结的类型，频率，严重性和时序[时间范围[时间范围：筛选：筛选；第1天1、8、14、22;周期2至7：在每个周期开始时； 8及更高周期：每3个周期；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）]
  来自第1阶段的数据，将记录血液学，血液化学，肝功能，凝结，HBSAG，尿液分析和妊娠试验的异常。实验室测试异常的严重程度将使用NCI CTCAE版本v4.03进行评分。对于那些没有CTCAE等级定义的实验室异常，结果将被归类为正常，异常或不进行。凝血和HBSAG仅在筛选时进行了测试。尿液分析和妊娠试验和避孕检查未在周期的第8、14、15和22天进行测试。
• ECG异常：QT间隔[时间范围：用于ECG：筛选；第1循环第14天；周期2、3和4，第1天；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）]
  来自第1阶段的数据，ECG测量（三级测量的平均值）将用于统计分析和所有数据演示。出于安全原因在标称时间点之后重复的ECG获得的任何数据都不会与前面的一式三份一起平均。重复ECG的间隔测量将包括在离群值分析（分类分析）中，作为在未定规划时间点获得的个体值。收集Kamofsky或Lansky绩效评分以评估性能状态。
• ECG异常：RR间隔[时间范围：用于ECG：筛选；第1循环第14天；周期2、3和4，第1天；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）]
  来自第1阶段的数据，ECG测量（三级测量的平均值）将用于统计分析和所有数据演示。出于安全原因在标称时间点之后重复的ECG获得的任何数据都不会与前面的一式三份一起平均。重复ECG的间隔测量将包括在离群值分析（分类分析）中，作为在未定规划时间点获得的个体值。
• ECG异常：PR间隔[时间范围：用于ECG：筛选；第1循环第14天；周期2、3和4，第1天；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）]
  来自第1阶段的数据，ECG测量（三级测量的平均值）将用于统计分析和所有数据演示。出于安全原因在标称时间点之后重复的ECG获得的任何数据都不会与前面的一式三份一起平均。重复ECG的间隔测量将包括在离群值分析（分类分析）中，作为在未定规划时间点获得的个体值。
• ECG异常：QRS持续时间[时间范围：用于ECG：筛选；第1循环第14天；周期2、3和4，第1天；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）]
  来自第1阶段的数据，ECG测量（三级测量的平均值）将用于统计分析和所有数据演示。出于安全原因在标称时间点之后重复的ECG获得的任何数据都不会与前面的一式三份一起平均。重复ECG的间隔测量将包括在离群值分析（分类分析）中，作为在未定规划时间点获得的个体值。
• 性能状态异常[时间范围：筛查；在随后的每个周期结束的第1天（每个周期为28天）]
  阶段1的数据。收集医生评估的Kamofsky或Lansky（取决于年龄）的表现评分以评估绩效状态
• 总体累积疾病反应：完全血液学反应（CHR），主要细胞遗传学反应（MCY），主要分子反应（MMR）和深分子反应[时间范围：血液学反应：筛查；周期2至7：每个周期的开始； 8及更高周期：每3个周期；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。这是给出的
  来自第1阶段的数据，MCYR定义为完全的细胞遗传学反应[CCYR]以及部分细胞遗传学反应[PCYR]。 （附录2中的定义）。
• 总体累积疾病反应：完全血液学反应（CHR），主要细胞遗传学反应（MCYR），主要分子反应（MMR）和深层分子反应[时间范围：筛查；周期2至7：每个周期的开始； 8及更高周期：每3个周期；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。]]]
  来自第2阶段的数据。MCYR定义为完全的细胞遗传学反应[CCYR]加上部分细胞遗传学反应[PCYR]。 （附录2中的定义）。
• 按治疗方案进行各自反应的时间[时间范围：通过研究完成，最多约10年]
  响应的时间定义为从鲍苏替尼开始治疗到首次反应的时间段，未经证实的分子和细胞遗传学，并证实了血液学。没有事件的患者在最后一个分子，细胞遗传学或血液学评估中进行审查，可以评估各自终点的反应
• 通过治疗方案的反应持续时间[时间范围：通过研究完成，最多约10年]
  阶段2的数据定义为响应持续时间定义为自响应最早演示的日期到最早确认响应损失的日期。
• 通过治疗线（附录2中的定义），无事件生存期（EFS；包括将转化为AP和BP CML的时间）。 [时间范围：通过学习完成，最多约10年]
  来自阶段2的数据将EFS定义为从bosutinib首次剂量到EFS事件的较早日期的间隔。没有事件的患者将在上次评估日进行审查。
• 通过治疗线的pH+ CML儿科患者的总生存期（OS）[时间范围：通过研究完成，最多约10年]
  从第2阶段开始的数据，将OS或生存时间定义为从bosutinib首次剂量到死亡日期到因任何原因而死亡日期的间隔。没有事件的患者将在上次评估日进行审查
• 血液学，血液化学，肝功能，凝结，HBSAG，尿液分析和妊娠试验值的实验室异常的发生，其特征是概述表中总结的类型，频率，严重性和时序[时间范围[时间范围：筛选：筛选；第1天1、8、14、22;周期2至7：在每个周期开始时； 8及更高周期：每3个周期；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）]
  阶段2的数据。跨越ND和R/I CML以及通过治疗线进行了汇总。将记录血液学，血液化学，肝功能，凝结，HBSAG，尿液分析和妊娠试验以及避孕的测试异常。实验室测试异常的严重程度将使用NCI CTCAE版本v4.03进行评分。对于那些没有CTCAE等级定义的实验室异常，结果将被归类为正常，异常或不进行。凝血和HBSAG仅在筛选时进行了测试。尿液分析和妊娠试验和避孕检查未在周期的第8、14、15和22天进行测试。
• ECG异常：QT间隔[时间范围：用于ECG：筛选；第1循环第14天；周期2、3和4，第1天；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）]
  来自第2阶段的数据。ECG测量（平均三份测量值）将用于统计分析和所有数据演示。出于安全原因在标称时间点之后重复的ECG获得的任何数据都不会与前面的一式三份一起平均。重复ECG的间隔测量将包括在离群分析（分类分析）中
• ECG异常：RR间隔[时间范围：用于ECG：筛选；第1循环第14天；周期2、3和4，第1天；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）]
  来自第2阶段的数据。ECG测量（平均三份测量值）将用于统计分析和所有数据演示。出于安全原因在标称时间点之后重复的ECG获得的任何数据都不会与前面的一式三份一起平均。重复ECG的间隔测量将包括在离群分析（分类分析）中
• ECG异常：PR间隔[时间范围：用于ECG：筛选；第1循环第14天；周期2、3和4，第1天；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）]
  来自第2阶段的数据。ECG测量（平均三份测量值）将用于统计分析和所有数据演示。出于安全原因在标称时间点之后重复的ECG获得的任何数据都不会与前面的一式三份一起平均。重复ECG的间隔测量将包括在离群分析（分类分析）中
• ECG异常：QRS持续时间[时间范围：用于ECG：筛选；第1循环第14天；周期2、3和4，第1天；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）]
  来自第2阶段的数据。ECG测量（平均三份测量值）将用于统计分析和所有数据演示。出于安全原因在标称时间点之后重复的ECG获得的任何数据都不会与前面的一式三份一起平均。重复ECG的间隔测量将包括在离群分析（分类分析）中
• 性能状态异常[时间范围：筛查；在随后的每个周期结束的第1天（每个周期为28天）]
  收集医生评估的Kamofsky或Lansky的数据。

• 骨代谢和生长的参数：线性生长[时间框架：筛查；开始周期7；第8周期及更高周期：自治疗开始或从第7周期开始每6个月以来每12个月；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。这是给出的
  第一阶段的数据包括线性生长，骨骼年龄，腰椎的骨矿物质密度，青春期成熟的物理迹象（坦纳阶段和男孩的睾丸体积）以及与生长和青春期发育相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，女生的雌二醇，男孩的睾丸激素）以及骨形成和骨吸收的标志（骨碱性磷酸酶和CTX）。骨骼年龄，青春期状态和血清化学测试结果的分析将具有描述性。高度（cm），体重（kg），骨骼年龄（yr），坦纳阶段，血清化学和骨密度测定法扫描结果[腰椎（L1-L4）（g/cm2）]将在列表中提供，并通过研究访问进行总结（包括从基线变化）。
• 骨骼代谢和生长的参数：骨骼年龄[时间范围：筛查；开始周期7；第8周期及更高周期：自治疗开始或从第7周期开始每6个月以来每12个月；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。这是给出的
  第一阶段的数据包括线性生长，骨骼年龄，腰椎的骨矿物质密度，青春期成熟的物理迹象（坦纳阶段和男孩的睾丸体积）以及与生长和青春期发育相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，女生的雌二醇，男孩的睾丸激素）以及骨形成和骨吸收的标志（骨碱性磷酸酶和CTX）。
• 骨代谢和生长的参数：腰椎的骨矿物质密度[时间框架：筛查；开始周期7；第8周期及更高周期：自治疗开始或从第7周期开始每6个月以来每12个月；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。这是给出的
  第一阶段的数据包括线性生长，骨骼年龄，腰椎的骨矿物质密度，青春期成熟的物理迹象（坦纳阶段和男孩的睾丸体积）以及与生长和青春期发育相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，女生的雌二醇，男孩的睾丸激素）以及骨形成和骨吸收的标志（骨碱性磷酸酶和CTX）。
• 骨代谢和生长的参数：青春期成熟的物理迹象（男孩的坦纳阶段和睾丸体积），[时间范围：筛查；开始周期7；第8周期及更高周期：自治疗开始或从第7周期开始每6个月以来每12个月；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。这是给出的
  第一阶段的数据包括线性生长，骨骼年龄，腰椎的骨矿物质密度，青春期成熟的物理迹象（坦纳阶段和男孩的睾丸体积）以及与生长和青春期发育相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，女生的雌二醇，男孩的睾丸激素）以及骨形成和骨吸收的标志（骨碱性磷酸酶和CTX）。
• 骨代谢和生长的参数：与生长和青春期发育相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，FSH，雌二醇的雌二醇和男孩的睾丸激素）开始周期7；第8周期及更高周期：自治疗开始或从第7周期开始每6个月以来每12个月；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。这是给出的
  第一阶段的数据包括线性生长，骨骼年龄，腰椎的骨矿物质密度，青春期成熟的物理迹象（坦纳阶段和男孩的睾丸体积）以及与生长和青春期发育相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，女生的雌二醇，男孩的睾丸激素）以及骨形成和骨吸收的标志（骨碱性磷酸酶和CTX）。
• 骨代谢和生长的参数：骨形成和骨吸收的标记（骨碱性磷酸酶和CTX）。 [时间范围：筛选；开始周期7；第8周期及更高周期：自治疗开始或从第7周期开始每6个月以来每12个月；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。这是给出的
  第一阶段的数据包括线性生长，骨骼年龄，腰椎的骨矿物质密度，青春期成熟的物理迹象（坦纳阶段和男孩的睾丸体积）以及与生长和青春期发育相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，女生的雌二醇，男孩的睾丸激素）以及骨形成和骨吸收的标志（骨碱性磷酸酶和CTX）。
• 通过从儿科质量库存™（PEDSQL）胃肠道症状量表[时间范围：通过研究完成，最多10年，最多10年]来衡量的胃肠道症状评估的患者和/或护理人员报告的评估。
  来自第1阶段的数据。小儿生活质量库存™（PEDSQL）胃肠道症状量表问卷将用于评估胃肠道症状。在0到4的尺度上，0为：“永不”，4为：'几乎总是'
• 患者和/或护理人员报告了对吞咽药物的口味和能力的评估，这是由Bosutinib对4-18岁患者的可口问卷调查衡量的。 [时间范围：通过学习完成，最多约10年]
  来自第1阶段的数据。一项具有不同类型问题的问卷，使用1到3分数的吞咽困难得分，其中1个“难以吞咽”，而3个是：“没问题，容易吞咽”和1-5分数在评估味道和整体上，有1个是：“非常不喜欢”，而5则是：“非常喜欢”。
• 骨代谢和生长的参数：线性生长[时间框架：筛查；开始周期7；第8周期及更高周期：自治疗开始或从第7周期开始每6个月以来每12个月；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。这是给出的
  第2阶段的数据包括线性生长，骨骼年龄，腰椎的骨矿物质密度，青春期成熟的物理迹象（坦纳阶段和男孩的睾丸体积）以及与生长和青春期发展相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，女生的雌二醇，男孩的睾丸激素）以及骨形成和骨吸收的标志（骨碱性磷酸酶和CTX）。骨骼年龄，青春期状态和血清化学测试结果的分析将具有描述性。高度（cm），体重（kg），骨骼年龄（yr），坦纳阶段，血清化学和骨密度测定法扫描结果[腰椎（L1-L4）（g/cm2）]将在列表中提供，并通过研究访问进行总结（包括从基线变化）。
• 骨骼代谢和生长的参数：骨骼年龄[时间范围：筛查；开始周期7；第8周期及更高周期：自治疗开始或从第7周期开始每6个月以来每12个月；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。这是给出的
  第2阶段的数据包括线性生长，骨骼年龄，腰椎的骨矿物质密度，青春期成熟的物理迹象（坦纳阶段和男孩的睾丸体积）以及与生长和青春期发展相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，女生的雌二醇，男孩的睾丸激素）以及骨形成和骨吸收的标志（骨碱性磷酸酶和CTX）。
• 骨代谢和生长的参数：腰椎的骨矿物质密度[时间框架：筛查；开始周期7；第8周期及更高周期：自治疗开始或从第7周期开始每6个月以来每12个月；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。这是给出的
  第2阶段的数据包括线性生长，骨骼年龄，腰椎的骨矿物质密度，青春期成熟的物理迹象（坦纳阶段和男孩的睾丸体积）以及与生长和青春期发展相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，女生的雌二醇，男孩的睾丸激素）以及骨形成和骨吸收的标志（骨碱性磷酸酶和CTX）。
• 骨代谢和生长的参数：青春期成熟的物理迹象（男孩的坦纳阶段和睾丸体积[时间范围：筛查；开始周期7;第8周期；自治疗开始以来每12个月或从周期7开始每6个月以来每12个月；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。
  第2阶段的数据包括线性生长，骨骼年龄，腰椎的骨矿物质密度，青春期成熟的物理迹象（坦纳阶段和男孩的睾丸体积）以及与生长和青春期发展相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，女生的雌二醇，男孩的睾丸激素）以及骨形成和骨吸收的标志（骨碱性磷酸酶和CTX）。
• 骨骼代谢和生长的参数：与生长和青春期发育相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，FSH，雌二醇的雌二醇和男孩的睾丸激素）[时间范围：筛查；开始周期7；第8周期及更高周期：自治疗开始或从第7周期开始每6个月以来每12个月；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。这是给出的
  第2阶段的数据包括线性生长，骨骼年龄，腰椎的骨矿物质密度，青春期成熟的物理迹象（坦纳阶段和男孩的睾丸体积）以及与生长和青春期发展相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，女生的雌二醇，男孩的睾丸激素）以及骨形成和骨吸收的标志（骨碱性磷酸酶和CTX）。
• 骨代谢和生长的参数：骨形成和骨吸收的标记（骨碱性磷酸酶和CTX）。 [时间范围：筛选；开始周期7；第8周期及更高周期：自治疗开始或从第7周期开始每6个月以来每12个月；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。这是给出的
  第2阶段的数据包括线性生长，骨骼年龄，腰椎的骨矿物质密度，青春期成熟的物理迹象（坦纳阶段和男孩的睾丸体积）以及与生长和青春期发展相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，女生的雌二醇，男孩的睾丸激素）以及骨形成和骨吸收的标志（骨碱性磷酸酶和CTX）。
• 患者和/或或/或护理人员报告的胃肠道症状评估，通过儿科质量库存™（PEDSQL）胃肠道症状量表的选定域测量。 [时间范围：通过学习完成，最多约10年]
  来自第2阶段的数据。小儿生活质量库存™（PEDSQL）胃肠道症状量表问卷将用于评估胃肠道症状。在0到4的尺度上，0为：“永不”，4为：'几乎总是'
• 患者和/或护理人员报告了对吞咽药物的口味和能力的评估，这是由Bosutinib对4-18岁患者的可口问卷调查衡量的。 [时间范围：通过学习完成，最多约10年]
  第2阶段的数据是一个带有不同问题的问卷，使用1到3分数在难以吞咽的情况下进行，其中1个“难以吞咽”，3个是：“没问题，易于吞咽”，在评估口味和整体轻松，其中1个是：“非常不喜欢”，而5则是：“非常喜欢”。

该研究的第1阶段部分采用6+4的设计（6例患者无DLT或10例患者的1 DLT），并在升级至下一个剂量水平之前纳入了其他PK信息。如果存在不可接受的毒性，或者PK结果超过了成人等效剂量的可接受的暴露水平，则将禁止进一步的剂量升级。推荐的2阶段剂量（RP2D）定义为导致成人中PK的等效剂量（约占成人值的±20％），成人为500 mg/天，在10个或<2 dlts中的0个可评估的剂量。具有pH+ CML的患者以及对先前TKI治疗的耐药性或不耐受性。研究的第二阶段部分将招募以下患者人群。

• 新诊断（ND）：慢性期新诊断的小儿pH + CML患者（CP）
• 耐药/不耐受（R/I）：慢性期或高级（加速（AP）或BLAST期（BP）小儿pH+ CML患者具有耐药性或不耐受性至少1个先前TKI

• 费城染色体阳性CML
• 加速慢性脊髓性白血病
• 慢性慢性粒细胞性白血病
• 慢性慢性粒细胞性白血病

纳入标准：

纳入标准1阶段（仅R/I患者）

1. 费城染色体阳性CML的细胞遗传学和分子诊断[2]在最初的CML诊断时或研究筛查时：

   细胞遗传学必须通过骨髓细胞中期的染色体带分析（CBA）进行，并且至少需要20个中期。

   只有无法获得分裂的骨髓细胞，或者没有足够数量的变速酶，CBA可以使用双色双重双融合探针被骨髓或外围血细胞的原位杂交（IFISH）代替，从而使CBA取代。检测BCR-ABL+核；至少应计算200个核。

   定性RT-PCR应对从新鲜收集的骨髓或外周血细胞中提取的RNA进行。它识别了转录本类型，即E14A2或13A2（也称为B3A2和B2A2），或更少的E19A2或E1A2，表明BCRABL蛋白质的重量（P210，Rarely P230或P190）。

2. 抗药性（按2013年欧洲白血病净准则[3]定义的抗性反应或失败）或对至少一个先前的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（TKI）的不耐受性（有或没有次优应答或失败）2013年欧洲白血病指南[3]被用来定义次基本治疗的次级反应和未能进行的反应。附录3（一个TKI之后的不耐受或失败）和4（多个TKI后故障）提供了详细信息。

   对先前TKI治疗的不耐受将由治疗研究者确定，但通常适用于由于药物相关的毒性严重而无法接受标准或降低TKI剂量的患者，并且当药物相关毒性没有反应时适当的医疗管理。因对先前TKI治疗不宽容而入学的患者可能对先前疗法有任何反应水平，并且仍然有资格。

3. 获得知情同意的当天，年龄≥1岁，<18岁。
4. ≤16岁的患者的兰斯基表现状况≥50％，或患者的Karnofsky量表≥50％> 16岁（附录5）。

5. 足够的骨髓功能：

   对于二线和第三线CP CML患者：

   绝对中性粒细胞> 1000/mm3（> 1.0 x109/l）;在前7天内，血小板≥75,000/mm3（≥75x109/L），没有任何血小板输血。

   对于第四线CP，全部用于所有AP/BP CML患者：

   绝对中性粒细胞计数> 500/mm3（> 0.5 x109/l）;血小板≥50,000/mm3（≥50x109/l），没有任何血小板输血。

6. 足够的肾功能：受试者必须使用Schwartz公式进行计算的肌酐清除率（CRCL）≥60ml/min/1.73 m2，以估算GFR（请参阅附录11）。

7. 足够的肝功能，包括：

   AST/ALT≤2.5x上极限正常（ULN）或≤5x ULN如果归因于肝脏的参与；除非患者记录了吉尔伯特综合征，否则总胆红素≤1.5x ULN。

8. 除脱发外，从任何急性化疗，免疫疗法，放射治疗，分化治疗或生物治疗的急性毒性中回收到0-1或基线。
9. 能够可靠地吞咽整个胶囊，全平板电脑；或将药物添加到合适的食物中（来自胶囊含量，添加到苹果酱或酸奶中）；或片剂和/或胶囊溶于水中，作为口服注射器饮用溶液，或者在需要时通过NG管溶解和给药的片剂。
10. 筛查时血清/尿液妊娠试验（对于所有初潮年龄≥年龄）。
11. 育儿潜力和有妊娠风险的男性和女性患者必须同意在整个研究中使用高效的避孕方法，并在最后一次分配的治疗后至少使用30天。如果研究人员认为，他/她在生物学上有孩子有孩子并且具有性活跃，则患者具有生育潜力。
12. 父母/法律监护人和/或患者的书面知情同意书（根据年龄和地方法律法规，适用）
13. 患者（包括适用的未成年人的法律可接受的代表）愿意并且能够遵守预定的访问，治疗计划，实验室测试和其他研究程序。

排除标准1阶段（仅R/I患者）

该研究中未包括以下任何一项的患者：

1. 原发性pH+白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病的诊断。
2. 在患有AP/BP CML的患者中：瘦脑脑性白血病，定义为腰椎穿刺的阳性细胞学（包括CNS2和CNS3状态）或临床症状或存在的症状。包括CP CML患者不需要此评估。
3. 仅耗尽疾病。
4. 记录了T315I或V299L BCR-ABL1突变的先前历史（注意：BCR-ABL1突变测试将在筛选时进行基线评估，但结果不使用结果来确定资格。此排除标准基于是否存在已知的历史记录在研究时这些突变中。如果在研究期间这些突变变得明显，则患者将脱离研究）。
5. 在开始博苏替尼治疗之前的7天内，任何先前用TKI治疗的任何治疗，或其他抗肿瘤或抗白血病治疗（除羟基脲和/或Anagrelide除外）在开始之前的14天内。
6. 先前的生长因子或生物剂在葡萄干尼治疗前7天内。
7. 在7天内使用强或中等的CYP3A4抑制剂和诱导剂（请参阅附录8）和/或伴随博索替尼治疗
8. 在7天内和/或伴随博索替尼治疗的情况下，使用质子泵抑制剂（pH修饰剂）。
9. 在鲍苏替尼治疗前三个月内，放疗。
10. 葡萄干尼治疗前3个月内同种异体干细胞移植。
11. 在Bosutinib治疗前1个月内，供体淋巴细胞输注（DLI）。
12. 遗传性骨髓衰竭障碍。
13. 在葡萄糖替尼治疗前60天内，移植物与宿主病（GVHD）。
14. 在鲍苏替尼治疗前14天内进行的重大手术（从任何先前的手术中恢复应在第1天之前完成）。

15. 临床意义或不受控制的心脏病的病史，包括：

    病史或积极的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭；临床上显着的心室心律失常（例如心室心动过速，心室纤颤或扭转扭矩）；被诊断或怀疑的先天性或获得的长时间QT综合征； QTC的历史。

16. 延长QTC（> 450毫秒，平均三份心电图）。
17. 需要已知延长QT间隔的药物。
18. 怀孕和/或护理妇女
19. 由于对QT间隔的潜在影响，未纠正的低磁性血症或低钾血症。
20. 左心室射血分数<50％或缩短分数<28％。
21. 最近或正在进行的临床意义胃肠道疾病可能会干扰该药物的摄入或吸收。
22. 严重活跃或不受控制的细菌，真菌或病毒感染的证据。
23. 丙型肝炎（HBV），丙型肝炎（HCV）或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或获得的免疫缺陷综合征（AIDS）相关疾病的已知史。
24. 其他严重的急性或慢性医学或精神病病或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究产品管理相关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，并且在研究人员的判断中，将使患者不适合进入进入这项研究。

纳入标准2期

• 耐药/不耐受的CML患者：R/I 2阶段R/I患者的纳入标准与1期纳入标准相同。

• 新诊断的CML患者

  1. 在最初CML诊断或研究筛查时，费城染色体阳性CML的细胞遗传学和分子诊断：

     细胞遗传学必须通过骨髓细胞中期的染色体带分析（CBA）进行，并且至少需要20个中期。

     只有无法获得分裂的骨髓细胞，或者没有足够数量的变速酶，CBA可以使用双色双重双融合探针被骨髓或外围血细胞的原位杂交（IFISH）代替，从而使CBA取代。检测BCR-ABL+核；至少应计算200个核。

     定性RT-PCR应对从新鲜收集的骨髓或外周血细胞中提取的RNA进行。它标识了转录本类型，即E14A2或E13A2（也称为B3A2和B2A2），或更少的E19A2或E1A2，表明BCRABL蛋白质的重量（P210，很少P230或P190）。

  2. 新诊断的CP pH+ CML为≤6个月（从初始诊断），没有任何先前的TKI治疗（除羟基脲和/或Anagrelide除外）。 CP CML的诊断将按照附录1定义。
  3. 获得知情同意的当天，年龄≥1岁，<18岁。
  4. ≤16岁的患者的兰斯基表现状况≥50％，或患者的Karnofsky量表≥50％> 16岁（附录5）。
  5. 足够的肾功能：使用Schwartz公式估算GFR的受试者必须具有计算出的肌酐清除率（CRCL）≥60ml/min/1.73 m2（请参阅附录11）。

  6. 足够的肝功能，包括：

     AST/ALT≤2.5x上极限正常（ULN）或≤5x ULN如果归因于肝脏的参与；除非患者记录了吉尔伯特综合征，否则总胆红素≤1.5x ULN。

  7. 能够可靠地吞咽整个胶囊，全平板电脑；或将药物添加到合适的食物中（来自胶囊含量，添加到苹果酱或酸奶中）；或片剂和/或胶囊溶解为口服注射器饮用溶液，或者在需要时通过NG管溶解和给药的片剂。
  8. 筛查时血清/尿液妊娠试验（对于所有初潮年龄≥年龄）。
  9. 育儿潜力和有妊娠风险的男性和女性患者必须同意在整个研究中使用高效的避孕方法，并在最后一次分配的治疗后至少使用30天。如果研究人员认为，他/她在生物学上有孩子有孩子并且具有性活跃，则患者具有生育潜力。
  10. 父母/法律监护人和/或患者的书面知情同意书（根据年龄和地方法律法规，适用）
  11. 患者（包括适用的未成年人的法律可接受的代表）愿意并且能够遵守预定的访问，治疗计划，实验室测试和其他研究程序。

排除标准2阶段

• 耐药/不耐受（R/I）CML患者：第2阶段R/I队列的排除标准与第1阶段排除标准相同。
• 新诊断的CML患者：

该研究中未包括以下任何一项的患者：

1. 原发性pH+白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病的诊断。
2. 仅耗尽疾病。
3. 记录了T315I或V299L BCR-ABL1突变的先前历史（注意：BCR-ABL1突变测试将在筛选时进行基线评估，但结果不使用结果来确定资格。此排除标准基于是否存在已知的历史记录在研究时这些突变中。如果在研究期间这些突变变得明显，则患者将脱离研究）。
4. 任何先前用TKI或其他抗肿瘤或抗白血病治疗的治疗（除羟基脲和/或Anagrelide外）
5. 先前的生长因子或生物剂在葡萄干尼治疗前7天内。
6. 使用强或mod
   研究描述

   简要摘要：

   这是一项1-2阶段，多中心，国际，单臂，开放标签研究，旨在鉴定针对新诊断的已诊断为慢性期pH+ CML（ND CML）和患有儿科患者的小儿患者，每天口服一次口服剂量的建议剂量。 pH+CML至少接受过一种先前的TKI疗法（R/I CML），以估计安全性，耐受性和功效，并评估该患者人群中的Bosutinib的PK。

   
   

   病情或疾病	干预/治疗	阶段
   费城染色体阳性CML加速相白血病' target='_blank'>慢性髓性白血病薄弱的慢性脊髓骨慢性白血病	药物：鲍苏替尼	第1阶段2

   
   

   详细说明：

   该研究的第1阶段部分采用6+4的设计（6例患者无DLT或10例患者的1 DLT），并在升级至下一个剂量水平之前纳入了其他PK信息。如果存在不可接受的毒性，或者PK结果超过了成人等效剂量的可接受的暴露水平，则将禁止进一步的剂量升级。推荐的2阶段剂量（RP2D）定义为导致成人中PK的等效剂量（约占成人值的±20％），成人为500 mg/天，在10个或<2 dlts中的0个可评估的剂量。具有pH+ CML的患者以及对先前TKI治疗的耐药性或不耐受性。研究的第二阶段部分将招募以下患者人群。

   • 新诊断（ND）：慢性期新诊断的小儿pH + CML患者（CP）
   • 耐药/不耐受（R/I）：慢性期或高级（加速（AP）或BLAST期（BP）小儿pH+ CML患者具有耐药性或不耐受性至少1个先前TKI

   学习规划

   研究信息的布局表

   研究类型 ：	介入（临床试验）
   估计入学人数 ：	60名参与者
   分配：	N/A。
   干预模型：	单组分配
   掩蔽：	无（打开标签）
   主要意图：	治疗
   官方标题：	博苏替尼在新诊断的慢性期或耐药/不耐受的pH +慢性髓样白血病的小儿患者中的I/II期研究”，研究ITCC-054/COG-AAML1921
   实际学习开始日期 ：	2020年4月6日
   估计的初级完成日期 ：	2023年12月
   估计 学习完成日期 ：	2023年12月

   武器和干预措施

   手臂	干预/治疗
   实验：单剂鲍苏替尼 在新诊断的慢性pH+ CML（ND CML）和pH+ CML的儿科患者中，Bosutinib每天口服一次，患有新诊断的慢性pH+ CML（ND CML）患者，这些患者至少接受过一种先前的TKI治疗（R/I CML）。治疗周期定义为28天	药物：鲍苏替尼 基于耐受性和PK分析，R/I疾病患者的剂量为400 mg/m2（DL2B）。一旦在第1阶段确定R/I患者（RP2DR/I）的RP2D后，随后的R/I疾病患者将在RP2DR/I中招募该研究的第2阶段组成部分（请参阅第1.6节） .3和第3节以获取详细信息）。 - 新诊断疾病的患者仅在300 mg/m2的RP2DND剂量下仅入学2阶段成分。 （有关详细信息，请参见第1.6.3节和第3节）

   结果措施

   主要结果指标 ：

   1. 1.在治疗的前28天评估的剂量毒性毒性（DLT）的发病率（和严重程度）。 [时间范围：治疗的前28天（第一个周期）]

      阶段1的数据；剂量限制毒性确定为在治疗的第一个周期（28天）中发生的不良事件，这归因于鲍苏替尼。评估将根据以下DLT定义进行：

      • 非血液学AES：≥3级毒性，除了未经最佳治疗的毒性；在治疗的前28天内，任何≥2级毒性都需要停用/中断≥7天；尽管最佳治疗
      • 血液学AES：持续≥7天的4级中性粒细胞减少症或血小板减少症（未用持续性白血病解释）。
      
      
   2. Bosutinib的PK参数：最大观察到的血浆浓度（CMAX）[时间框架：周期1天14：剂量和剂量后剂量后1、3、6、8和24小时以及第15天之前的剂量；第14天的剂量和第15天之前的第1：24小时的循环2、3和4，第15天的剂量（每个周期为28天）；意外的和/或严重的BosutiniB相关的AE：检测到AE时]
      阶段1的数据；使用非各个分析分析（NCA）从血浆浓度时间数据计算得出的bosutinib的最大血浆浓度。计算出的经过的后用药后时间和实际剂量将用于所有计算。
      
      
   3. Bosutinib的PK参数：CMAX（TMAX）的时间[时间范围：周期1天14：剂量和剂量后1、3、6、8和24小时和第15天之前的剂量；第14天的剂量和第15天之前的第1：24小时的周期2、3＆4，第15天的剂量（每个周期为28天）；对于与Bosutinib相关的意外和/或严重的AE相关的AE：当检测到AE时）
      阶段1的数据；使用非小区分析（NCA）从血浆浓度时间数据计算出的最大血浆浓度的时间。计算出的剂量后的时间和实际剂量将用于所有计算。
      
      
   4. Bosutinib的PK参数：等离子体浓度下的面积与时间曲线从时间零到给药间隔（AUCτ）[时间框架：1天14：剂量前和1、3、6、8和24小时剂量后剂量剂量＆在第15天之前给药；第14天的剂量和第15天之前的第1：24小时的周期2、3＆4，第15天的剂量（每个周期为28天）；对于与Bosutinib相关的意外和/或严重的AE相关的AE：当检测到AE时）
      阶段1的数据；血浆浓度下的面积与时间曲线从时间零到时间曲线在升级阶段的线性梯形规则和对数梯形规则中在下降阶段通过线性梯形规则计算得出的给药间隔。
      
      
   5. Bosutinib的PK参数：前剂量浓度（CORTROUGH）[时间框架：周期1天14：剂量前和剂量后1、3、6、8和24小时和24小时及第15天的剂量剂量；第14天的剂量和第15天之前的第1：24小时的周期2、3＆4，第15天的剂量（每个周期为28天）；对于与Bosutinib相关的意外和/或严重的AE相关的AE：当检测到AE时）
      阶段1的数据；剂量的剂量浓度使用非各个分节分析（NCA）从血浆浓度时间数据计算出来。计算出的剂量后的时间和实际剂量将用于所有计算。
      
      
   6. Bosutinib的PK参数：明显的清除率（CL/F）。 [时间范围：周期1天14：剂量和1、3、6、8和24小时后剂量和第15天的给药；第14天的剂量和第15天之前的第1：24小时的周期2、3＆4，第15天的剂量（每个周期为28天）；对于与Bosutinib相关的意外和/或严重的AE相关的AE：当检测到AE时）
      阶段1的数据；口服给药后，从血浆中明显清除该药物，以剂量/拍卖计算。
      
      
   7. AE的特征是类型，频率，严重程度（使用CTCAE版本对v4.03进行分级），时间，严肃性和与研究治疗的关系（跨越ND和R/I CML患者以及通过治疗范围汇总）。 [时间范围：AE将在研究期间连续签署知情同意书，直到最后剂量后28天（平均为2年）。这是给出的
      来自第2阶段的数据；根据不良事件（CTCAE）版本4.03的常见术语标准，研究人员将对AES进行分级，并使用医学词典进行监管活动（MEDDRA）进行编码。急诊AE（TEAE）的治疗定义为初次剂量研究药物后最初发作或严重程度增加的治疗方法。终点包括最大毒性，第一次事件的时间（从第一个剂量到第一个事件的日期，包括仅非分子日期），任何阶段/等级事件的持续时间（从开始日期到停止日期的时间，包括仅包括非机场日期）。
      
      
   8. Bosutinib的PK参数：最大观察到的血浆浓度（CMAX）[时间框架：周期1天14：剂量和剂量后剂量后1、3、6、8和24小时以及第15天之前的剂量；第14天和第15天之前的第1：24小时的周期2、3＆4，第15天的剂量（每个周期为28天）；对于意外和/或严重的Bosutinib相关的AES：当检测到AE时）
      来自第2阶段的数据；新诊断的患者子集。使用非各个分析分析（NCA）从血浆浓度时间数据计算得出的bosutinib的最大血浆浓度。计算出的剂量后时间和实际剂量将用于所有计算。
      
      
   9. Bosutinib的PK参数：CMAX（TMAX）的时间[时间范围：周期1天14：剂量和剂量后1、3、6、8和24小时和第15天之前的剂量；第14天的剂量和第15天之前的第1：24小时的周期2、3＆4，第15天的剂量（每个周期为28天）；对于与Bosutinib相关的意外和/或严重的AE相关的AE：当检测到AE时）
      来自第2阶段的数据；新诊断的患者子集。使用非小区分析（NCA）从血浆浓度时间数据计算出的最大血浆浓度的时间。计算出的剂量后时间和实际剂量将用于所有计算。]
      
      
   10. Bosutinib的PK参数：等离子体浓度下的面积与时间曲线从时间零到给药间隔（AUCτ）[时间框架：1天14：剂量前和1、3、6、8和24小时剂量后剂量剂量＆在第15天之前给药；第14天的剂量和第15天之前的第1：24小时的周期2、3＆4，第15天的剂量（每个周期为28天）；对于与Bosutinib相关的意外和/或严重的AE相关的AE：当检测到AE时）
       来自第2阶段的数据；新诊断的患者子集。血浆浓度下的面积与时间曲线从时间零到时间曲线在升级阶段的线性梯形规则和对数梯形规则中在下降阶段通过线性梯形规则计算得出的给药间隔。
       
       
   11. Bosutinib的PK参数：前剂量浓度（CORTROUGH）[时间框架：周期1天14：剂量前和剂量后1、3、6、8和24小时和24小时及第15天的剂量剂量；第14天的剂量和第15天之前的第1：24小时的周期2、3＆4，第15天的剂量（每个周期为28天）；对于与Bosutinib相关的意外和/或严重的AE相关的AE：当检测到AE时）
       来自第2阶段的数据；新诊断的患者子集。剂量的剂量浓度使用非各个分节分析（NCA）从血浆浓度时间数据计算出来。计算出的剂量后时间和实际剂量将用于所有计算。
       
       
   12. Bosutinib的PK参数：明显的清除率（CL/F）。 [时间范围：周期1天14：剂量和1、3、6、8和24小时后剂量和第15天的给药；第14天的剂量和第15天之前的第1：24小时的周期2、3＆4，第15天的剂量（每个周期为28天）；对于与Bosutinib相关的意外和/或严重的AE相关的AE：当检测到AE时）
       来自第2阶段的数据；新诊断的患者子集。口服给药后，从血浆中明显清除该药物，以剂量/拍卖计算。
       
       
   13. BOSUTINIB的总体PK参数包括基于1阶段和第2阶段的PK数据的分布量[时间范围：周期1天14：前剂量和1、3、6、8和剂量后剂量和24小时15剂量；第14天的剂量和第15天之前的第1：24小时的循环2、3和4，第15天的剂量（每个周期为28天）；对于意外的和/或严重的Bosutinib相关的AE：检测到AE时]
       来自阶段1和阶段2的数据，基于1阶段1的合并PK数据以及阶段1和阶段2的数据，包括分布量的人口PK参数，分布量是通过使用非各个区域分析（NCA）从血浆浓度时间数据计算得出的。 。计算出的剂量后时间和实际剂量将用于所有计算。
       
       
   14. BOSUTINIB的总体PK参数包括基于1阶段和第2阶段的PK数据的清除率[时间范围：周期1天14：剂量前和剂量后剂量1、3、6、8和24小时以及第15天之前的剂量;第14天的剂量和第15天之前的第1：24小时的周期2、3＆4，第15天的剂量（每个周期为28天）；对于与Bosutinib相关的意外和/或严重的AE相关的AE：当检测到AE时）
       来自阶段1和阶段的数据。使用非各个分析分析（NCA）根据血浆浓度时间数据计算清除率。计算出的剂量后的时间和实际剂量将用于所有计算
       
       

   
   

   次要结果度量 ：

   1. AE的特征是类型，频率，严重程度（使用CTCAE版本对v4.03进行分级），时间安排，严肃性和与研究治疗的关系； [时间范围：在研究期间连续签署知情同意书，直到最后剂量后28天（平均2年）。这是给出的
      第1阶段的数据将由研究人员根据不良事件的常见术语标准（CTCAE）版本4.03对AE进行分级，并使用医学词典进行监管活动（MEDDRA）进行编码。急诊AE（TEAE）的治疗定义为初次剂量研究药物后最初发作或严重程度增加的治疗方法。终点包括最大毒性，第一次事件的时间（从第一个剂量到第一个事件的日期，包括仅非分子日期），任何阶段/等级事件的持续时间（从开始日期到停止日期的时间，包括仅包括非机场日期）。这是给出的
      
      
   2. 血液学，血液化学，肝功能，凝结，HBSAG，尿液分析和妊娠试验值的实验室异常的发生，其特征是概述表中总结的类型，频率，严重性和时序[时间范围[时间范围：筛选：筛选；第1天1、8、14、22;周期2至7：在每个周期开始时； 8及更高周期：每3个周期；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）]
      来自第1阶段的数据，将记录血液学，血液化学，肝功能，凝结，HBSAG，尿液分析和妊娠试验的异常。实验室测试异常的严重程度将使用NCI CTCAE版本v4.03进行评分。对于那些没有CTCAE等级定义的实验室异常，结果将被归类为正常，异常或不进行。凝血和HBSAG仅在筛选时进行了测试。尿液分析和妊娠试验和避孕检查未在周期的第8、14、15和22天进行测试。
      
      
   3. ECG异常：QT间隔[时间范围：用于ECG：筛选；第1循环第14天；周期2、3和4，第1天；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）]
      来自第1阶段的数据，ECG测量（三级测量的平均值）将用于统计分析和所有数据演示。出于安全原因在标称时间点之后重复的ECG获得的任何数据都不会与前面的一式三份一起平均。重复ECG的间隔测量将包括在离群值分析（分类分析）中，作为在未定规划时间点获得的个体值。收集Kamofsky或Lansky绩效评分以评估性能状态。
      
      
   4. ECG异常：RR间隔[时间范围：用于ECG：筛选；第1循环第14天；周期2、3和4，第1天；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）]
      来自第1阶段的数据，ECG测量（三级测量的平均值）将用于统计分析和所有数据演示。出于安全原因在标称时间点之后重复的ECG获得的任何数据都不会与前面的一式三份一起平均。重复ECG的间隔测量将包括在离群值分析（分类分析）中，作为在未定规划时间点获得的个体值。
      
      
   5. ECG异常：PR间隔[时间范围：用于ECG：筛选；第1循环第14天；周期2、3和4，第1天；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）]
      来自第1阶段的数据，ECG测量（三级测量的平均值）将用于统计分析和所有数据演示。出于安全原因在标称时间点之后重复的ECG获得的任何数据都不会与前面的一式三份一起平均。重复ECG的间隔测量将包括在离群值分析（分类分析）中，作为在未定规划时间点获得的个体值。
      
      
   6. ECG异常：QRS持续时间[时间范围：用于ECG：筛选；第1循环第14天；周期2、3和4，第1天；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）]
      来自第1阶段的数据，ECG测量（三级测量的平均值）将用于统计分析和所有数据演示。出于安全原因在标称时间点之后重复的ECG获得的任何数据都不会与前面的一式三份一起平均。重复ECG的间隔测量将包括在离群值分析（分类分析）中，作为在未定规划时间点获得的个体值。
      
      
   7. 性能状态异常[时间范围：筛查；在随后的每个周期结束的第1天（每个周期为28天）]
      阶段1的数据。收集医生评估的Kamofsky或Lansky（取决于年龄）的表现评分以评估绩效状态
      
      
   8. 总体累积疾病反应：完全血液学反应（CHR），主要细胞遗传学反应（MCY），主要分子反应（MMR）和深分子反应[时间范围：血液学反应：筛查；周期2至7：每个周期的开始； 8及更高周期：每3个周期；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。这是给出的
      来自第1阶段的数据，MCYR定义为完全的细胞遗传学反应[CCYR]以及部分细胞遗传学反应[PCYR]。 （附录2中的定义）。
      
      
   9. 总体累积疾病反应：完全血液学反应（CHR），主要细胞遗传学反应（MCYR），主要分子反应（MMR）和深层分子反应[时间范围：筛查；周期2至7：每个周期的开始； 8及更高周期：每3个周期；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。]]]
      来自第2阶段的数据。MCYR定义为完全的细胞遗传学反应[CCYR]加上部分细胞遗传学反应[PCYR]。 （附录2中的定义）。
      
      
   10. 按治疗方案进行各自反应的时间[时间范围：通过研究完成，最多约10年]
       响应的时间定义为从鲍苏替尼开始治疗到首次反应的时间段，未经证实的分子和细胞遗传学，并证实了血液学。没有事件的患者在最后一个分子，细胞遗传学或血液学评估中进行审查，可以评估各自终点的反应
       
       
   11. 通过治疗方案的反应持续时间[时间范围：通过研究完成，最多约10年]
       阶段2的数据定义为响应持续时间定义为自响应最早演示的日期到最早确认响应损失的日期。
       
       
   12. 通过治疗线（附录2中的定义），无事件生存期（EFS；包括将转化为AP和BP CML的时间）。 [时间范围：通过学习完成，最多约10年]
       来自阶段2的数据将EFS定义为从bosutinib首次剂量到EFS事件的较早日期的间隔。没有事件的患者将在上次评估日进行审查。
       
       
   13. 通过治疗线的pH+ CML儿科患者的总生存期（OS）[时间范围：通过研究完成，最多约10年]
       从第2阶段开始的数据，将OS或生存时间定义为从bosutinib首次剂量到死亡日期到因任何原因而死亡日期的间隔。没有事件的患者将在上次评估日进行审查
       
       
   14. 血液学，血液化学，肝功能，凝结，HBSAG，尿液分析和妊娠试验值的实验室异常的发生，其特征是概述表中总结的类型，频率，严重性和时序[时间范围[时间范围：筛选：筛选；第1天1、8、14、22;周期2至7：在每个周期开始时； 8及更高周期：每3个周期；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）]
       阶段2的数据。跨越ND和R/I CML以及通过治疗线进行了汇总。将记录血液学，血液化学，肝功能，凝结，HBSAG，尿液分析和妊娠试验以及避孕的测试异常。实验室测试异常的严重程度将使用NCI CTCAE版本v4.03进行评分。对于那些没有CTCAE等级定义的实验室异常，结果将被归类为正常，异常或不进行。凝血和HBSAG仅在筛选时进行了测试。尿液分析和妊娠试验和避孕检查未在周期的第8、14、15和22天进行测试。
       
       
   15. ECG异常：QT间隔[时间范围：用于ECG：筛选；第1循环第14天；周期2、3和4，第1天；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）]
       来自第2阶段的数据。ECG测量（平均三份测量值）将用于统计分析和所有数据演示。出于安全原因在标称时间点之后重复的ECG获得的任何数据都不会与前面的一式三份一起平均。重复ECG的间隔测量将包括在离群分析（分类分析）中
       
       
   16. ECG异常：RR间隔[时间范围：用于ECG：筛选；第1循环第14天；周期2、3和4，第1天；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）]
       来自第2阶段的数据。ECG测量（平均三份测量值）将用于统计分析和所有数据演示。出于安全原因在标称时间点之后重复的ECG获得的任何数据都不会与前面的一式三份一起平均。重复ECG的间隔测量将包括在离群分析（分类分析）中
       
       
   17. ECG异常：PR间隔[时间范围：用于ECG：筛选；第1循环第14天；周期2、3和4，第1天；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）]
       来自第2阶段的数据。ECG测量（平均三份测量值）将用于统计分析和所有数据演示。出于安全原因在标称时间点之后重复的ECG获得的任何数据都不会与前面的一式三份一起平均。重复ECG的间隔测量将包括在离群分析（分类分析）中
       
       
   18. ECG异常：QRS持续时间[时间范围：用于ECG：筛选；第1循环第14天；周期2、3和4，第1天；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）]
       来自第2阶段的数据。ECG测量（平均三份测量值）将用于统计分析和所有数据演示。出于安全原因在标称时间点之后重复的ECG获得的任何数据都不会与前面的一式三份一起平均。重复ECG的间隔测量将包括在离群分析（分类分析）中
       
       
   19. 性能状态异常[时间范围：筛查；在随后的每个周期结束的第1天（每个周期为28天）]
       收集医生评估的Kamofsky或Lansky的数据。
       
       

   
   

   其他结果措施：

   1. 骨代谢和生长的参数：线性生长[时间框架：筛查；开始周期7；第8周期及更高周期：自治疗开始或从第7周期开始每6个月以来每12个月；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。这是给出的
      第一阶段的数据包括线性生长，骨骼年龄，腰椎的骨矿物质密度，青春期成熟的物理迹象（坦纳阶段和男孩的睾丸体积）以及与生长和青春期发育相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，女生的雌二醇，男孩的睾丸激素）以及骨形成和骨吸收的标志（骨碱性磷酸酶和CTX）。骨骼年龄，青春期状态和血清化学测试结果的分析将具有描述性。高度（cm），体重（kg），骨骼年龄（yr），坦纳阶段，血清化学和骨密度测定法扫描结果[腰椎（L1-L4）（g/cm2）]将在列表中提供，并通过研究访问进行总结（包括从基线变化）。
      
      
   2. 骨骼代谢和生长的参数：骨骼年龄[时间范围：筛查；开始周期7；第8周期及更高周期：自治疗开始或从第7周期开始每6个月以来每12个月；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。这是给出的
      第一阶段的数据包括线性生长，骨骼年龄，腰椎的骨矿物质密度，青春期成熟的物理迹象（坦纳阶段和男孩的睾丸体积）以及与生长和青春期发育相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，女生的雌二醇，男孩的睾丸激素）以及骨形成和骨吸收的标志（骨碱性磷酸酶和CTX）。
      
      
   3. 骨代谢和生长的参数：腰椎的骨矿物质密度[时间框架：筛查；开始周期7；第8周期及更高周期：自治疗开始或从第7周期开始每6个月以来每12个月；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。这是给出的
      第一阶段的数据包括线性生长，骨骼年龄，腰椎的骨矿物质密度，青春期成熟的物理迹象（坦纳阶段和男孩的睾丸体积）以及与生长和青春期发育相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，女生的雌二醇，男孩的睾丸激素）以及骨形成和骨吸收的标志（骨碱性磷酸酶和CTX）。
      
      
   4. 骨代谢和生长的参数：青春期成熟的物理迹象（男孩的坦纳阶段和睾丸体积），[时间范围：筛查；开始周期7；第8周期及更高周期：自治疗开始或从第7周期开始每6个月以来每12个月；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。这是给出的
      第一阶段的数据包括线性生长，骨骼年龄，腰椎的骨矿物质密度，青春期成熟的物理迹象（坦纳阶段和男孩的睾丸体积）以及与生长和青春期发育相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，女生的雌二醇，男孩的睾丸激素）以及骨形成和骨吸收的标志（骨碱性磷酸酶和CTX）。
      
      
   5. 骨代谢和生长的参数：与生长和青春期发育相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，FSH，雌二醇的雌二醇和男孩的睾丸激素）开始周期7；第8周期及更高周期：自治疗开始或从第7周期开始每6个月以来每12个月；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。这是给出的
      第一阶段的数据包括线性生长，骨骼年龄，腰椎的骨矿物质密度，青春期成熟的物理迹象（坦纳阶段和男孩的睾丸体积）以及与生长和青春期发育相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，女生的雌二醇，男孩的睾丸激素）以及骨形成和骨吸收的标志（骨碱性磷酸酶和CTX）。
      
      
   6. 骨代谢和生长的参数：骨形成和骨吸收的标记（骨碱性磷酸酶和CTX）。 [时间范围：筛选；开始周期7；第8周期及更高周期：自治疗开始或从第7周期开始每6个月以来每12个月；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。这是给出的
      第一阶段的数据包括线性生长，骨骼年龄，腰椎的骨矿物质密度，青春期成熟的物理迹象（坦纳阶段和男孩的睾丸体积）以及与生长和青春期发育相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，女生的雌二醇，男孩的睾丸激素）以及骨形成和骨吸收的标志（骨碱性磷酸酶和CTX）。
      
      
   7. 通过从儿科质量库存™（PEDSQL）胃肠道症状量表[时间范围：通过研究完成，最多10年，最多10年]来衡量的胃肠道症状评估的患者和/或护理人员报告的评估。
      来自第1阶段的数据。小儿生活质量库存™（PEDSQL）胃肠道症状量表问卷将用于评估胃肠道症状。在0到4的尺度上，0为：“永不”，4为：'几乎总是'
      
      
   8. 患者和/或护理人员报告了对吞咽药物的口味和能力的评估，这是由Bosutinib对4-18岁患者的可口问卷调查衡量的。 [时间范围：通过学习完成，最多约10年]
      来自第1阶段的数据。一项具有不同类型问题的问卷，使用1到3分数的吞咽困难得分，其中1个“难以吞咽”，而3个是：“没问题，容易吞咽”和1-5分数在评估味道和整体上，有1个是：“非常不喜欢”，而5则是：“非常喜欢”。
      
      
   9. 骨代谢和生长的参数：线性生长[时间框架：筛查；开始周期7；第8周期及更高周期：自治疗开始或从第7周期开始每6个月以来每12个月；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。这是给出的
      第2阶段的数据包括线性生长，骨骼年龄，腰椎的骨矿物质密度，青春期成熟的物理迹象（坦纳阶段和男孩的睾丸体积）以及与生长和青春期发展相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，女生的雌二醇，男孩的睾丸激素）以及骨形成和骨吸收的标志（骨碱性磷酸酶和CTX）。骨骼年龄，青春期状态和血清化学测试结果的分析将具有描述性。高度（cm），体重（kg），骨骼年龄（yr），坦纳阶段，血清化学和骨密度测定法扫描结果[腰椎（L1-L4）（g/cm2）]将在列表中提供，并通过研究访问进行总结（包括从基线变化）。
      
      
   10. 骨骼代谢和生长的参数：骨骼年龄[时间范围：筛查；开始周期7；第8周期及更高周期：自治疗开始或从第7周期开始每6个月以来每12个月；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。这是给出的
       第2阶段的数据包括线性生长，骨骼年龄，腰椎的骨矿物质密度，青春期成熟的物理迹象（坦纳阶段和男孩的睾丸体积）以及与生长和青春期发展相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，女生的雌二醇，男孩的睾丸激素）以及骨形成和骨吸收的标志（骨碱性磷酸酶和CTX）。
       
       
   11. 骨代谢和生长的参数：腰椎的骨矿物质密度[时间框架：筛查；开始周期7；第8周期及更高周期：自治疗开始或从第7周期开始每6个月以来每12个月；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。这是给出的
       第2阶段的数据包括线性生长，骨骼年龄，腰椎的骨矿物质密度，青春期成熟的物理迹象（坦纳阶段和男孩的睾丸体积）以及与生长和青春期发展相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，女生的雌二醇，男孩的睾丸激素）以及骨形成和骨吸收的标志（骨碱性磷酸酶和CTX）。
       
       
   12. Parameters of bone metabolism and growth: physical signs of pubertal maturation (Tanner stage and testicular volume of boys [ Time Frame: Screening; Start cycle 7; Cycle 8 and higher: every 12 months since start of therapy or every 6 months from cycle 7; end of treatment: within 28 days after last dose (each cycle is 28 days). ]
       Data from Phase 2 that includes linear growth, bone age, bone mineral density of lumbar spine, physical signs of pubertal maturation (Tanner stage and testicular volume of boys), and hormones associated with growth and pubertal development (IGF-1, T4, TSH and LH, FSH, estradiol for girls, and testosterone for boys) and a marker of bone formation and bone resorption (bone alkaline phosphatase and CTX).
       
       
   13. Parameters of bone metabolism and growth: hormones associated with growth and pubertal development (IGF-1, T4, TSH and LH, FSH, estradiol for girls, and testosterone for boys) [ Time Frame: Screening; Start cycle 7; Cycle 8 and higher: every 12 months since start of therapy or every 6 months from cycle 7; end of treatment: within 28 days after last dose (each cycle is 28 days).这是给出的
       Data from Phase 2 that includes linear growth, bone age, bone mineral density of lumbar spine, physical signs of pubertal maturation (Tanner stage and testicular volume of boys), and hormones associated with growth and pubertal development (IGF-1, T4, TSH and LH, FSH, estradiol for girls, and testosterone for boys) and a marker of bone formation and bone resorption (bone alkaline phosphatase and CTX).
       
       
   14. Parameters of bone metabolism and growth: markers of bone formation and bone resorption (bone alkaline phosphatase and CTX). [ Time Frame: Screening; Start cycle 7; Cycle 8 and higher: every 12 months since start of therapy or every 6 months from cycle 7; end of treatment: within 28 days after last dose (each cycle is 28 days).这是给出的
       Data from Phase 2 that includes linear growth, bone age, bone mineral density of lumbar spine, physical signs of pubertal maturation (Tanner stage and testicular volume of boys), and hormones associated with growth and pubertal development (IGF-1, T4, TSH and LH, FSH, estradiol for girls, and testosterone for boys) and a marker of bone formation and bone resorption (bone alkaline phosphatase and CTX).
       
       
   15. Patient and/or caregiver-reported assessments of gastrointestinal symptoms, as measured by selected domains from the Pediatric quality of life inventory ™ (PedsQL) Gastrointestinal Symptom Scale. [ Time Frame: Through study completion, a maximum of around 10 years ]
       Data from Phase 2. Pediatric quality of life inventory ™ (PedsQL) Gastrointestinal Symptom Scale questionnaires will be used to assess gastrointestinal symptoms. On a scale of 0 to 4, with 0 being: 'never' and 4 being: 'almost always'
       
       
   16. Patient and/or caregiver-reported assessment of the taste and ability to swallow the medicine, as measured by the Palatability Questionnaire for Bosutinib in patients aged 4-18 years of age. [ Time Frame: Through study completion, a maximum of around 10 years ]
       Data from Phase 2 A questionnaire with different kind of questions, using a 1 to 3 score on difficulty to swallow, with 1 being' difficult to swallow' and 3 being:' no trouble, easy to swallow' and a 1 to 5 score on assessment of taste and overall ease, with 1 being: 'dislike very much' and 5 being: ' like very much'.
       
       

   
   

   资格标准

   有资格信息的布局表

   有资格学习的年龄：	1 Year to 18 Years (Child, Adult)
   有资格学习的男女：	全部
   接受健康的志愿者：	不

   标准

   纳入标准：

   Inclusion criteria Phase 1 (R/I patients only)

   1. Cytogenetic and molecular diagnosis of Philadelphia chromosome-positive CML[2] at either time of initial CML diagnosis or at time of study screening:

      Cytogenetics must be performed by chromosome banding analysis (CBA) of bone marrow cell metaphases, and requires at least 20 metaphases.

      Only if dividing marrow cells cannot be obtained, or if there is an insufficient number of metaphases, CBA can be substituted by interphase fluorescence in situ hybridization (IFISH) of bone marrow or peripheral blood cells, using dual color dual fusion probes, that allow the detection of BCR-ABL+ nuclei; at least 200 nuclei should be counted.

      Qualitative RT-PCR should be performed on RNA extracted from freshly collected bone marrow or peripheral blood cells. It identifies the transcript type, either e14a2 or 13a2 (also known as b3a2 and b2a2), or much more rarely e19a2, or e1a2, indicating the BCRABL protein weight (P210, rarely P230 or P190).

   2. Resistance (suboptimal response or failure, as defined by 2013 European Leukemia Net guidelines[3]) or intolerance (with or without suboptimal response or failure) to at least one prior tyrosine kinase inhibitor (TKI) The 2013 European LeukemiaNet guidelines[3] will be used to define suboptimal response and failure to prior TKI therapy. Details are provided in appendices 3 (intolerance or failure after one TKI) and 4 (Failure after more than one TKIs).

      Intolerance to prior TKI therapy will be determined by the treating investigator, but generally applies to patients who are unable to receive standard or reduced doses of a TKI due to significant drug-related toxicity and/or when the drug-related toxicity is not responding to appropriate medical management. Patients who enroll as a result of intolerance to prior TKI therapy may have any level of response to their prior therapy and still be eligible.

   3. Age ≥1 and <18 years at day of attaining the informed consent.
   4. Lansky performance status ≥50% for patients ≤16 years of age, or Karnofsky scale ≥50% for patients >16 years of age (appendix 5).

   5. Adequate bone marrow function:

      For second-line and third-line CP CML patients:

      Absolute neutrophil count >1000/mm3 (>1.0 x109/L); Platelets ≥75,000/mm3 (≥75 x109/L) without any platelet transfusions during the preceding 7 days.

      For fourth-line CP and all for all AP/BP CML patients:

      Absolute neutrophil count >500/mm3 (>0.5 x109/L); Platelets ≥50,000/mm3 (≥50 x109/L) without any platelet transfusions during the preceding 7 days.

   6. Adequate Renal Function: Subjects must have a calculated creatinine clearance (CrCl) ≥ 60mL/min/1.73 m2, using the Schwartz formula to estimate GFR (see appendix 11).

   7. Adequate liver function, including:

      AST/ALT ≤2.5 x upper limit normal (ULN) or ≤5 x ULN if attributable to disease involvement of the liver; Total bilirubin ≤1.5 x ULN unless the patient has documented Gilbert syndrome.

   8. Recovered to Grade 0-1, or to baseline, from any acute toxicities of prior chemotherapy, immunotherapy, radiotherapy, differentiation therapy, or biologic therapy, with the exception of alopecia.
   9. Able to reliably swallow whole capsules, whole tablets; or drug added to a suitable foodstuff (from capsule contents, added to either apple sauce or yoghurt); or tablets and/or capsules dissolved in water as an oral syringe drinking solution, or tablets dissolved and administered by NG tube when needed.
   10. Serum/urine pregnancy test (for all girls ≥ age of menarche) negative at screening.
   11. Male and female patients of childbearing potential and at risk for pregnancy must agree to use a highly effective method of contraception throughout the study and for at least 30 days after the last dose of assigned treatment. A patient is of childbearing potential if, in the opinion of the Investigator, he/she is biologically capable of having children and is sexually active.
   12. Written informed consent of parent(s)/legal guardian(s) and/or patients (when applicable depending on age and local law and regulations)
   13. Patients (including legally acceptable representative for minors where applicable) who are willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures.

   Exclusion criteria Phase 1 (R/I patients only)

   Patients presenting with any of the following will not be included in the study:

   1. Diagnosis of primary Ph+ acute lymphoblastic leukemia.
   2. In patients with AP/BP CML: leptomeningeal leukemia, defined as positive cytology on lumbar puncture (including both CNS2 and CNS3 status), or clinical symptoms or signs present. This assessment is not required for inclusion of CP CML patients.
   3. Extramedullary disease only.
   4. Documented prior history of T315I or V299L BCR-ABL1 mutations (Note: BCR-ABL1 mutation testing will be performed at screening for a baseline assessment, but results are not used to determine eligibility. This exclusion criterion is based on whether there is a known history of these mutations at the time of study entry. If these mutations become evident during the study the patient will go off study).
   5. Any prior treatment with a TKI within 7 days prior to starting bosutinib treatment, or other antitumor or anti-leukemia treatment (with the exception of hydroxyurea and/or anagrelide) within 14 days prior to start of bosutinib treatment.
   6. Prior growth factors or biologic agents within 7 days prior to bosutinib treatment.
   7. Use of strong or moderate CYP3A4 inhibitors and inducers (see Appendix 8) within 7 days prior and/or concomitant to bosutinib treatment
   8. Use of proton pump inhibitors (Ph-modifying agents) within 7 days prior and/or concomitant to bosutinib treatment.
   9. Prior radiotherapy within 3 months prior to bosutinib treatment.
   10. Allogeneic stem cell transplantation within 3 months prior to bosutinib treatment.
   11. Donor lymphocyte infusion (DLI) within 1 month prior to bosutinib treatment.
   12. Hereditary bone marrow failure disorder.
   13. Graft-versus-host disease (GVHD) within 60 days prior to bosutinib treatment.
   14. Major surgery within 14 days prior to bosutinib treatment (recovery from any previous surgery should be complete before day 1).

   15. History of clinically significant or uncontrolled cardiac disease, including:

       History of or active congestive heart failure; Clinically significant ventricular arrhythmia (such as ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, or Torsades de pointes); Diagnosed or suspected congenital or acquired prolonged QT syndrome; History of prolonged QTc.

   16. Prolonged QTc (>450 msec, average of triplicate ECGs).
   17. Need for medications known to prolong the QT interval.
   18. Pregnant and/or nursing women
   19. Uncorrected hypomagnesemia or hypokalemia due to potential effects on the QT interval.
   20. Left ventricular ejection fraction <50% or shortening fraction <28%.
   21. Recent or ongoing clinically significant gastrointestinal disorder that may interfere with the intake or absorption of the drug.
   22. Evidence of serious active or uncontrolled bacterial, fungal or viral infection.
   23. Known history of hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), or human immunodeficiency virus (HIV) infection or acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-related illness.
   24. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the Investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study.

   Inclusion criteria Phase 2

   • Resistant/Intolerant CML patients: R/I The inclusion criteria for the R/I patients in Phase 2 are identical to the Phase 1 inclusion criteria.

   • Newly Diagnosed CML patients

     1. Cytogenetic and molecular diagnosis of Philadelphia chromosome-positive CML at either time of initial CML diagnosis or at time of study screening:

        Cytogenetics must be performed by chromosome banding analysis (CBA) of bone marrow cell metaphases, and requires at least 20 metaphases.

        Only if dividing marrow cells cannot be obtained, or if there is an insufficient number of metaphases, CBA can be substituted by interphase fluorescence in situ hybridization (IFISH) of bone marrow or peripheral blood cells, using dual color dual fusion probes, that allow the detection of BCR-ABL+ nuclei; at least 200 nuclei should be counted.

        Qualitative RT-PCR should be performed on RNA extracted from freshly collected bone marrow or peripheral blood cells. It identifies the transcript type, either e14a2 or e13a2 (also known as b3a2 and b2a2), or much more rarely e19a2, or e1a2, indicating the BCRABL protein weight (P210, rarely P230 or P190).

     2. Newly diagnosed CP Ph+ CML of ≤ 6 months (from initial diagnosis) without any previous TKI treatment (with the exception of hydroxyurea and/or anagrelide) for CML. Diagnosis of CP CML will be defined as per Appendix 1.
     3. Age ≥1 and <18 years at day of attaining the informed consent.
     4. Lansky performance status ≥50% for patients ≤16 years of age, or Karnofsky scale ≥50% for patients >16 years of age (appendix 5).
     5. Adequate Renal Function: Subjects must have a calculated creatinine clearance (CrCl) ≥ 60 mL/min/1.73 m2, using the Schwartz formula to estimate GFR (see appendix 11).

     6. Adequate liver function, including:

        AST/ALT ≤2.5 x upper limit normal (ULN) or ≤5 x ULN if attributable to disease involvement of the liver; Total bilirubin ≤1.5 x ULN unless the patient has documented Gilbert syndrome.

     7. Able to reliably swallow whole capsules, whole tablets; or drug added to a suitable foodstuff (from capsule contents, added to either apple sauce or yogurt); or tablets and/or capsules dissolved as an oral syringe drinking solution, or tablets dissolved and administered by NG tube when needed.
     8. Serum/urine pregnancy test (for all girls ≥ age of menarche) negative at screening.
     9. Male and female patients of childbearing potential and at risk for pregnancy must agree to use a highly effective method of contraception throughout the study and for at least 30 days after the last dose of assigned treatment. A patient is of childbearing potential if, in the opinion of the Investigator, he/she is biologically capable of having children and is sexually active.
     10. Written informed consent of parent(s)/legal guardian(s) and/or patients (when applicable depending on age and local law and regulations)
     11. Patients (including legally acceptable representative for minors where applicable) who are willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures.

   Exclusion criteria Phase 2

   • Resistant/Intolerant (R/I) CML patients: The exclusion criteria for the R/I cohort in Phase 2 are identical to the Phase 1 exclusion criteria.
   • Newly Diagnosed CML patients:

   Patients presenting with any of the following will not be included in the study:

   1. Diagnosis of primary Ph+ acute lymphoblastic leukemia.
   2. Extramedullary disease only.
   3. Documented prior history

   追踪信息
   首先提交的日期ICMJE	2020年1月16日
   第一个发布日期icmje	2020年2月6日
   上次更新发布日期	2021年6月7日
   实际学习开始日期ICMJE	2020年4月6日
   估计的初级完成日期	2023年12月（主要结果指标的最终数据收集日期）
   当前的主要结果度量ICMJE （提交：2020年2月4日）	1.在治疗的前28天评估的剂量毒性毒性（DLT）的发病率（和严重程度）。 [时间范围：治疗的前28天（第一个周期）] 阶段1的数据；剂量限制毒性确定为在治疗的第一个周期（28天）中发生的不良事件，这归因于鲍苏替尼。评估将根据以下DLT定义进行： 非血液学AES：≥3级毒性，除了未经最佳治疗的毒性；在治疗的前28天内，任何≥2级毒性都需要停用/中断≥7天；尽管最佳治疗 血液学AES：持续≥7天的4级中性粒细胞减少症或血小板减少症（未用持续性白血病解释）。 Bosutinib的PK参数：最大观察到的血浆浓度（CMAX）[时间框架：周期1天14：剂量和剂量后剂量后1、3、6、8和24小时以及第15天之前的剂量；第14天的剂量和第15天之前的第1：24小时的循环2、3和4，第15天的剂量（每个周期为28天）；意外的和/或严重的BosutiniB相关的AE：检测到AE时] 阶段1的数据；使用非各个分析分析（NCA）从血浆浓度时间数据计算得出的bosutinib的最大血浆浓度。计算出的经过的后用药后时间和实际剂量将用于所有计算。 Bosutinib的PK参数：CMAX（TMAX）的时间[时间范围：周期1天14：剂量和剂量后1、3、6、8和24小时和第15天之前的剂量；第14天的剂量和第15天之前的第1：24小时的周期2、3＆4，第15天的剂量（每个周期为28天）；对于与Bosutinib相关的意外和/或严重的AE相关的AE：当检测到AE时） 阶段1的数据；使用非小区分析（NCA）从血浆浓度时间数据计算出的最大血浆浓度的时间。计算出的剂量后的时间和实际剂量将用于所有计算。 Bosutinib的PK参数：等离子体浓度下的面积与时间曲线从时间零到给药间隔（AUCτ）[时间框架：1天14：剂量前和1、3、6、8和24小时剂量后剂量剂量＆在第15天之前给药；第14天的剂量和第15天之前的第1：24小时的周期2、3＆4，第15天的剂量（每个周期为28天）；对于与Bosutinib相关的意外和/或严重的AE相关的AE：当检测到AE时） 阶段1的数据；血浆浓度下的面积与时间曲线从时间零到时间曲线在升级阶段的线性梯形规则和对数梯形规则中在下降阶段通过线性梯形规则计算得出的给药间隔。 Bosutinib的PK参数：前剂量浓度（CORTROUGH）[时间框架：周期1天14：剂量前和剂量后1、3、6、8和24小时和24小时及第15天的剂量剂量；第14天的剂量和第15天之前的第1：24小时的周期2、3＆4，第15天的剂量（每个周期为28天）；对于与Bosutinib相关的意外和/或严重的AE相关的AE：当检测到AE时） 阶段1的数据；剂量的剂量浓度使用非各个分节分析（NCA）从血浆浓度时间数据计算出来。计算出的剂量后的时间和实际剂量将用于所有计算。 Bosutinib的PK参数：明显的清除率（CL/F）。 [时间范围：周期1天14：剂量和1、3、6、8和24小时后剂量和第15天的给药；第14天的剂量和第15天之前的第1：24小时的周期2、3＆4，第15天的剂量（每个周期为28天）；对于与Bosutinib相关的意外和/或严重的AE相关的AE：当检测到AE时） 阶段1的数据；口服给药后，从血浆中明显清除该药物，以剂量/拍卖计算。 AE的特征是类型，频率，严重程度（使用CTCAE版本对v4.03进行分级），时间，严肃性和与研究治疗的关系（跨越ND和R/I CML患者以及通过治疗范围汇总）。 [时间范围：AE将在研究期间连续签署知情同意书，直到最后剂量后28天（平均为2年）。这是给出的 来自第2阶段的数据；根据不良事件（CTCAE）版本4.03的常见术语标准，研究人员将对AES进行分级，并使用医学词典进行监管活动（MEDDRA）进行编码。急诊AE（TEAE）的治疗定义为初次剂量研究药物后最初发作或严重程度增加的治疗方法。终点包括最大毒性，第一次事件的时间（从第一个剂量到第一个事件的日期，包括仅非分子日期），任何阶段/等级事件的持续时间（从开始日期到停止日期的时间，包括仅包括非机场日期）。 Bosutinib的PK参数：最大观察到的血浆浓度（CMAX）[时间框架：周期1天14：剂量和剂量后剂量后1、3、6、8和24小时以及第15天之前的剂量；第14天和第15天之前的第1：24小时的周期2、3＆4，第15天的剂量（每个周期为28天）；对于意外和/或严重的Bosutinib相关的AES：当检测到AE时） 来自第2阶段的数据；新诊断的患者子集。使用非各个分析分析（NCA）从血浆浓度时间数据计算得出的bosutinib的最大血浆浓度。计算出的剂量后时间和实际剂量将用于所有计算。 Bosutinib的PK参数：CMAX（TMAX）的时间[时间范围：周期1天14：剂量和剂量后1、3、6、8和24小时和第15天之前的剂量；第14天的剂量和第15天之前的第1：24小时的周期2、3＆4，第15天的剂量（每个周期为28天）；对于与Bosutinib相关的意外和/或严重的AE相关的AE：当检测到AE时） 来自第2阶段的数据；新诊断的患者子集。使用非小区分析（NCA）从血浆浓度时间数据计算出的最大血浆浓度的时间。计算出的剂量后时间和实际剂量将用于所有计算。] Bosutinib的PK参数：等离子体浓度下的面积与时间曲线从时间零到给药间隔（AUCτ）[时间框架：1天14：剂量前和1、3、6、8和24小时剂量后剂量剂量＆在第15天之前给药；第14天的剂量和第15天之前的第1：24小时的周期2、3＆4，第15天的剂量（每个周期为28天）；对于与Bosutinib相关的意外和/或严重的AE相关的AE：当检测到AE时） 来自第2阶段的数据；新诊断的患者子集。血浆浓度下的面积与时间曲线从时间零到时间曲线在升级阶段的线性梯形规则和对数梯形规则中在下降阶段通过线性梯形规则计算得出的给药间隔。 Bosutinib的PK参数：前剂量浓度（CORTROUGH）[时间框架：周期1天14：剂量前和剂量后1、3、6、8和24小时和24小时及第15天的剂量剂量；第14天的剂量和第15天之前的第1：24小时的周期2、3＆4，第15天的剂量（每个周期为28天）；对于与Bosutinib相关的意外和/或严重的AE相关的AE：当检测到AE时） 来自第2阶段的数据；新诊断的患者子集。剂量的剂量浓度使用非各个分节分析（NCA）从血浆浓度时间数据计算出来。计算出的剂量后时间和实际剂量将用于所有计算。 Bosutinib的PK参数：明显的清除率（CL/F）。 [时间范围：周期1天14：剂量和1、3、6、8和24小时后剂量和第15天的给药；第14天的剂量和第15天之前的第1：24小时的周期2、3＆4，第15天的剂量（每个周期为28天）；对于与Bosutinib相关的意外和/或严重的AE相关的AE：当检测到AE时） 来自第2阶段的数据；新诊断的患者子集。口服给药后，从血浆中明显清除该药物，以剂量/拍卖计算。 BOSUTINIB的总体PK参数包括基于1阶段和第2阶段的PK数据的分布量[时间范围：周期1天14：前剂量和1、3、6、8和剂量后剂量和24小时15剂量；第14天的剂量和第15天之前的第1：24小时的循环2、3和4，第15天的剂量（每个周期为28天）；对于意外的和/或严重的Bosutinib相关的AE：检测到AE时] 来自阶段1和阶段2的数据，基于1阶段1的合并PK数据以及阶段1和阶段2的数据，包括分布量的人口PK参数，分布量是通过使用非各个区域分析（NCA）从血浆浓度时间数据计算得出的。 。计算出的剂量后时间和实际剂量将用于所有计算。 BOSUTINIB的总体PK参数包括基于1阶段和第2阶段的PK数据的清除率[时间范围：周期1天14：剂量前和剂量后剂量1、3、6、8和24小时以及第15天之前的剂量;第14天的剂量和第15天之前的第1：24小时的周期2、3＆4，第15天的剂量（每个周期为28天）；对于与Bosutinib相关的意外和/或严重的AE相关的AE：当检测到AE时） 来自阶段1和阶段的数据。使用非各个分析分析（NCA）根据血浆浓度时间数据计算清除率。计算出的剂量后的时间和实际剂量将用于所有计算
   原始主要结果措施ICMJE	与电流相同
   改变历史
   当前的次要结果度量ICMJE （提交：2020年2月4日）	AE的特征是类型，频率，严重程度（使用CTCAE版本对v4.03进行分级），时间安排，严肃性和与研究治疗的关系； [时间范围：在研究期间连续签署知情同意书，直到最后剂量后28天（平均2年）。这是给出的 第1阶段的数据将由研究人员根据不良事件的常见术语标准（CTCAE）版本4.03对AE进行分级，并使用医学词典进行监管活动（MEDDRA）进行编码。急诊AE（TEAE）的治疗定义为初次剂量研究药物后最初发作或严重程度增加的治疗方法。终点包括最大毒性，第一次事件的时间（从第一个剂量到第一个事件的日期，包括仅非分子日期），任何阶段/等级事件的持续时间（从开始日期到停止日期的时间，包括仅包括非机场日期）。这是给出的 血液学，血液化学，肝功能，凝结，HBSAG，尿液分析和妊娠试验值的实验室异常的发生，其特征是概述表中总结的类型，频率，严重性和时序[时间范围[时间范围：筛选：筛选；第1天1、8、14、22;周期2至7：在每个周期开始时； 8及更高周期：每3个周期；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）] 来自第1阶段的数据，将记录血液学，血液化学，肝功能，凝结，HBSAG，尿液分析和妊娠试验的异常。实验室测试异常的严重程度将使用NCI CTCAE版本v4.03进行评分。对于那些没有CTCAE等级定义的实验室异常，结果将被归类为正常，异常或不进行。凝血和HBSAG仅在筛选时进行了测试。尿液分析和妊娠试验和避孕检查未在周期的第8、14、15和22天进行测试。 ECG异常：QT间隔[时间范围：用于ECG：筛选；第1循环第14天；周期2、3和4，第1天；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）] 来自第1阶段的数据，ECG测量（三级测量的平均值）将用于统计分析和所有数据演示。出于安全原因在标称时间点之后重复的ECG获得的任何数据都不会与前面的一式三份一起平均。重复ECG的间隔测量将包括在离群值分析（分类分析）中，作为在未定规划时间点获得的个体值。收集Kamofsky或Lansky绩效评分以评估性能状态。 ECG异常：RR间隔[时间范围：用于ECG：筛选；第1循环第14天；周期2、3和4，第1天；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）] 来自第1阶段的数据，ECG测量（三级测量的平均值）将用于统计分析和所有数据演示。出于安全原因在标称时间点之后重复的ECG获得的任何数据都不会与前面的一式三份一起平均。重复ECG的间隔测量将包括在离群值分析（分类分析）中，作为在未定规划时间点获得的个体值。 ECG异常：PR间隔[时间范围：用于ECG：筛选；第1循环第14天；周期2、3和4，第1天；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）] 来自第1阶段的数据，ECG测量（三级测量的平均值）将用于统计分析和所有数据演示。出于安全原因在标称时间点之后重复的ECG获得的任何数据都不会与前面的一式三份一起平均。重复ECG的间隔测量将包括在离群值分析（分类分析）中，作为在未定规划时间点获得的个体值。 ECG异常：QRS持续时间[时间范围：用于ECG：筛选；第1循环第14天；周期2、3和4，第1天；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）] 来自第1阶段的数据，ECG测量（三级测量的平均值）将用于统计分析和所有数据演示。出于安全原因在标称时间点之后重复的ECG获得的任何数据都不会与前面的一式三份一起平均。重复ECG的间隔测量将包括在离群值分析（分类分析）中，作为在未定规划时间点获得的个体值。 性能状态异常[时间范围：筛查；在随后的每个周期结束的第1天（每个周期为28天）] 阶段1的数据。收集医生评估的Kamofsky或Lansky（取决于年龄）的表现评分以评估绩效状态 总体累积疾病反应：完全血液学反应（CHR），主要细胞遗传学反应（MCY），主要分子反应（MMR）和深分子反应[时间范围：血液学反应：筛查；周期2至7：每个周期的开始； 8及更高周期：每3个周期；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。这是给出的 来自第1阶段的数据，MCYR定义为完全的细胞遗传学反应[CCYR]以及部分细胞遗传学反应[PCYR]。 （附录2中的定义）。 总体累积疾病反应：完全血液学反应（CHR），主要细胞遗传学反应（MCYR），主要分子反应（MMR）和深层分子反应[时间范围：筛查；周期2至7：每个周期的开始； 8及更高周期：每3个周期；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。]]] 来自第2阶段的数据。MCYR定义为完全的细胞遗传学反应[CCYR]加上部分细胞遗传学反应[PCYR]。 （附录2中的定义）。 按治疗方案进行各自反应的时间[时间范围：通过研究完成，最多约10年] 响应的时间定义为从鲍苏替尼开始治疗到首次反应的时间段，未经证实的分子和细胞遗传学，并证实了血液学。没有事件的患者在最后一个分子，细胞遗传学或血液学评估中进行审查，可以评估各自终点的反应 通过治疗方案的反应持续时间[时间范围：通过研究完成，最多约10年] 阶段2的数据定义为响应持续时间定义为自响应最早演示的日期到最早确认响应损失的日期。 通过治疗线（附录2中的定义），无事件生存期（EFS；包括将转化为AP和BP CML的时间）。 [时间范围：通过学习完成，最多约10年] 来自阶段2的数据将EFS定义为从bosutinib首次剂量到EFS事件的较早日期的间隔。没有事件的患者将在上次评估日进行审查。 通过治疗线的pH+ CML儿科患者的总生存期（OS）[时间范围：通过研究完成，最多约10年] 从第2阶段开始的数据，将OS或生存时间定义为从bosutinib首次剂量到死亡日期到因任何原因而死亡日期的间隔。没有事件的患者将在上次评估日进行审查 血液学，血液化学，肝功能，凝结，HBSAG，尿液分析和妊娠试验值的实验室异常的发生，其特征是概述表中总结的类型，频率，严重性和时序[时间范围[时间范围：筛选：筛选；第1天1、8、14、22;周期2至7：在每个周期开始时； 8及更高周期：每3个周期；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）] 阶段2的数据。跨越ND和R/I CML以及通过治疗线进行了汇总。将记录血液学，血液化学，肝功能，凝结，HBSAG，尿液分析和妊娠试验以及避孕的测试异常。实验室测试异常的严重程度将使用NCI CTCAE版本v4.03进行评分。对于那些没有CTCAE等级定义的实验室异常，结果将被归类为正常，异常或不进行。凝血和HBSAG仅在筛选时进行了测试。尿液分析和妊娠试验和避孕检查未在周期的第8、14、15和22天进行测试。 ECG异常：QT间隔[时间范围：用于ECG：筛选；第1循环第14天；周期2、3和4，第1天；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）] 来自第2阶段的数据。ECG测量（平均三份测量值）将用于统计分析和所有数据演示。出于安全原因在标称时间点之后重复的ECG获得的任何数据都不会与前面的一式三份一起平均。重复ECG的间隔测量将包括在离群分析（分类分析）中 ECG异常：RR间隔[时间范围：用于ECG：筛选；第1循环第14天；周期2、3和4，第1天；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）] 来自第2阶段的数据。ECG测量（平均三份测量值）将用于统计分析和所有数据演示。出于安全原因在标称时间点之后重复的ECG获得的任何数据都不会与前面的一式三份一起平均。重复ECG的间隔测量将包括在离群分析（分类分析）中 ECG异常：PR间隔[时间范围：用于ECG：筛选；第1循环第14天；周期2、3和4，第1天；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）] 来自第2阶段的数据。ECG测量（平均三份测量值）将用于统计分析和所有数据演示。出于安全原因在标称时间点之后重复的ECG获得的任何数据都不会与前面的一式三份一起平均。重复ECG的间隔测量将包括在离群分析（分类分析）中 ECG异常：QRS持续时间[时间范围：用于ECG：筛选；第1循环第14天；周期2、3和4，第1天；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）] 来自第2阶段的数据。ECG测量（平均三份测量值）将用于统计分析和所有数据演示。出于安全原因在标称时间点之后重复的ECG获得的任何数据都不会与前面的一式三份一起平均。重复ECG的间隔测量将包括在离群分析（分类分析）中 性能状态异常[时间范围：筛查；在随后的每个周期结束的第1天（每个周期为28天）] 收集医生评估的Kamofsky或Lansky的数据。
   原始的次要结果措施ICMJE	与电流相同
   当前其他预先指定的结果指标 （提交：2020年2月4日）	骨代谢和生长的参数：线性生长[时间框架：筛查；开始周期7；第8周期及更高周期：自治疗开始或从第7周期开始每6个月以来每12个月；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。这是给出的 第一阶段的数据包括线性生长，骨骼年龄，腰椎的骨矿物质密度，青春期成熟的物理迹象（坦纳阶段和男孩的睾丸体积）以及与生长和青春期发育相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，女生的雌二醇，男孩的睾丸激素）以及骨形成和骨吸收的标志（骨碱性磷酸酶和CTX）。骨骼年龄，青春期状态和血清化学测试结果的分析将具有描述性。高度（cm），体重（kg），骨骼年龄（yr），坦纳阶段，血清化学和骨密度测定法扫描结果[腰椎（L1-L4）（g/cm2）]将在列表中提供，并通过研究访问进行总结（包括从基线变化）。 骨骼代谢和生长的参数：骨骼年龄[时间范围：筛查；开始周期7；第8周期及更高周期：自治疗开始或从第7周期开始每6个月以来每12个月；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。这是给出的 第一阶段的数据包括线性生长，骨骼年龄，腰椎的骨矿物质密度，青春期成熟的物理迹象（坦纳阶段和男孩的睾丸体积）以及与生长和青春期发育相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，女生的雌二醇，男孩的睾丸激素）以及骨形成和骨吸收的标志（骨碱性磷酸酶和CTX）。 骨代谢和生长的参数：腰椎的骨矿物质密度[时间框架：筛查；开始周期7；第8周期及更高周期：自治疗开始或从第7周期开始每6个月以来每12个月；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。这是给出的 第一阶段的数据包括线性生长，骨骼年龄，腰椎的骨矿物质密度，青春期成熟的物理迹象（坦纳阶段和男孩的睾丸体积）以及与生长和青春期发育相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，女生的雌二醇，男孩的睾丸激素）以及骨形成和骨吸收的标志（骨碱性磷酸酶和CTX）。 骨代谢和生长的参数：青春期成熟的物理迹象（男孩的坦纳阶段和睾丸体积），[时间范围：筛查；开始周期7；第8周期及更高周期：自治疗开始或从第7周期开始每6个月以来每12个月；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。这是给出的 第一阶段的数据包括线性生长，骨骼年龄，腰椎的骨矿物质密度，青春期成熟的物理迹象（坦纳阶段和男孩的睾丸体积）以及与生长和青春期发育相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，女生的雌二醇，男孩的睾丸激素）以及骨形成和骨吸收的标志（骨碱性磷酸酶和CTX）。 骨代谢和生长的参数：与生长和青春期发育相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，FSH，雌二醇的雌二醇和男孩的睾丸激素）开始周期7；第8周期及更高周期：自治疗开始或从第7周期开始每6个月以来每12个月；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。这是给出的 第一阶段的数据包括线性生长，骨骼年龄，腰椎的骨矿物质密度，青春期成熟的物理迹象（坦纳阶段和男孩的睾丸体积）以及与生长和青春期发育相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，女生的雌二醇，男孩的睾丸激素）以及骨形成和骨吸收的标志（骨碱性磷酸酶和CTX）。 骨代谢和生长的参数：骨形成和骨吸收的标记（骨碱性磷酸酶和CTX）。 [时间范围：筛选；开始周期7；第8周期及更高周期：自治疗开始或从第7周期开始每6个月以来每12个月；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。这是给出的 第一阶段的数据包括线性生长，骨骼年龄，腰椎的骨矿物质密度，青春期成熟的物理迹象（坦纳阶段和男孩的睾丸体积）以及与生长和青春期发育相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，女生的雌二醇，男孩的睾丸激素）以及骨形成和骨吸收的标志（骨碱性磷酸酶和CTX）。 通过从儿科质量库存™（PEDSQL）胃肠道症状量表[时间范围：通过研究完成，最多10年，最多10年]来衡量的胃肠道症状评估的患者和/或护理人员报告的评估。 来自第1阶段的数据。小儿生活质量库存™（PEDSQL）胃肠道症状量表问卷将用于评估胃肠道症状。在0到4的尺度上，0为：“永不”，4为：'几乎总是' 患者和/或护理人员报告了对吞咽药物的口味和能力的评估，这是由Bosutinib对4-18岁患者的可口问卷调查衡量的。 [时间范围：通过学习完成，最多约10年] 来自第1阶段的数据。一项具有不同类型问题的问卷，使用1到3分数的吞咽困难得分，其中1个“难以吞咽”，而3个是：“没问题，容易吞咽”和1-5分数在评估味道和整体上，有1个是：“非常不喜欢”，而5则是：“非常喜欢”。 骨代谢和生长的参数：线性生长[时间框架：筛查；开始周期7；第8周期及更高周期：自治疗开始或从第7周期开始每6个月以来每12个月；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。这是给出的 第2阶段的数据包括线性生长，骨骼年龄，腰椎的骨矿物质密度，青春期成熟的物理迹象（坦纳阶段和男孩的睾丸体积）以及与生长和青春期发展相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，女生的雌二醇，男孩的睾丸激素）以及骨形成和骨吸收的标志（骨碱性磷酸酶和CTX）。骨骼年龄，青春期状态和血清化学测试结果的分析将具有描述性。高度（cm），体重（kg），骨骼年龄（yr），坦纳阶段，血清化学和骨密度测定法扫描结果[腰椎（L1-L4）（g/cm2）]将在列表中提供，并通过研究访问进行总结（包括从基线变化）。 骨骼代谢和生长的参数：骨骼年龄[时间范围：筛查；开始周期7；第8周期及更高周期：自治疗开始或从第7周期开始每6个月以来每12个月；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。这是给出的 第2阶段的数据包括线性生长，骨骼年龄，腰椎的骨矿物质密度，青春期成熟的物理迹象（坦纳阶段和男孩的睾丸体积）以及与生长和青春期发展相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，女生的雌二醇，男孩的睾丸激素）以及骨形成和骨吸收的标志（骨碱性磷酸酶和CTX）。 骨代谢和生长的参数：腰椎的骨矿物质密度[时间框架：筛查；开始周期7；第8周期及更高周期：自治疗开始或从第7周期开始每6个月以来每12个月；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。这是给出的 第2阶段的数据包括线性生长，骨骼年龄，腰椎的骨矿物质密度，青春期成熟的物理迹象（坦纳阶段和男孩的睾丸体积）以及与生长和青春期发展相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，女生的雌二醇，男孩的睾丸激素）以及骨形成和骨吸收的标志（骨碱性磷酸酶和CTX）。 骨代谢和生长的参数：青春期成熟的物理迹象（男孩的坦纳阶段和睾丸体积[时间范围：筛查；开始周期7;第8周期；自治疗开始以来每12个月或从周期7开始每6个月以来每12个月；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。 第2阶段的数据包括线性生长，骨骼年龄，腰椎的骨矿物质密度，青春期成熟的物理迹象（坦纳阶段和男孩的睾丸体积）以及与生长和青春期发展相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，女生的雌二醇，男孩的睾丸激素）以及骨形成和骨吸收的标志（骨碱性磷酸酶和CTX）。 骨骼代谢和生长的参数：与生长和青春期发育相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，FSH，雌二醇的雌二醇和男孩的睾丸激素）[时间范围：筛查；开始周期7；第8周期及更高周期：自治疗开始或从第7周期开始每6个月以来每12个月；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。这是给出的 第2阶段的数据包括线性生长，骨骼年龄，腰椎的骨矿物质密度，青春期成熟的物理迹象（坦纳阶段和男孩的睾丸体积）以及与生长和青春期发展相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，女生的雌二醇，男孩的睾丸激素）以及骨形成和骨吸收的标志（骨碱性磷酸酶和CTX）。 骨代谢和生长的参数：骨形成和骨吸收的标记（骨碱性磷酸酶和CTX）。 [时间范围：筛选；开始周期7；第8周期及更高周期：自治疗开始或从第7周期开始每6个月以来每12个月；治疗结束：最后剂量后的28天内（每个周期为28天）。这是给出的 第2阶段的数据包括线性生长，骨骼年龄，腰椎的骨矿物质密度，青春期成熟的物理迹象（坦纳阶段和男孩的睾丸体积）以及与生长和青春期发展相关的激素（IGF-1，T4，TSH和LH，FSH，女生的雌二醇，男孩的睾丸激素）以及骨形成和骨吸收的标志（骨碱性磷酸酶和CTX）。 患者和/或或/或护理人员报告的胃肠道症状评估，通过儿科质量库存™（PEDSQL）胃肠道症状量表的选定域测量。 [时间范围：通过学习完成，最多约10年] 来自第2阶段的数据。小儿生活质量库存™（PEDSQL）胃肠道症状量表问卷将用于评估胃肠道症状。在0到4的尺度上，0为：“永不”，4为：'几乎总是' 患者和/或护理人员报告了对吞咽药物的口味和能力的评估，这是由Bosutinib对4-18岁患者的可口问卷调查衡量的。 [时间范围：通过学习完成，最多约10年] 第2阶段的数据是一个带有不同问题的问卷，使用1到3分数在难以吞咽的情况下进行，其中1个“难以吞咽”，3个是：“没问题，易于吞咽”，在评估口味和整体轻松，其中1个是：“非常不喜欢”，而5则是：“非常喜欢”。
   原始其他预先指定的结果指标	与电流相同
   描述性信息
   简短的标题ICMJE	在新诊断的慢性期或抗性/不耐受性pH +慢性髓样白血病的小儿患者中，鲍苏替尼”
   官方标题ICMJE	博苏替尼在新诊断的慢性期或耐药/不耐受的pH +慢性髓样白血病的小儿患者中的I/II期研究”，研究ITCC-054/COG-AAML1921
   简要摘要	这是一项1-2阶段，多中心，国际，单臂，开放标签研究，旨在鉴定针对新诊断的已诊断为慢性期pH+ CML（ND CML）和患有儿科患者的小儿患者，每天口服一次口服剂量的建议剂量。 pH+CML至少接受过一种先前的TKI疗法（R/I CML），以估计安全性，耐受性和功效，并评估该患者人群中的Bosutinib的PK。
   详细说明	该研究的第1阶段部分采用6+4的设计（6例患者无DLT或10例患者的1 DLT），并在升级至下一个剂量水平之前纳入了其他PK信息。如果存在不可接受的毒性，或者PK结果超过了成人等效剂量的可接受的暴露水平，则将禁止进一步的剂量升级。推荐的2阶段剂量（RP2D）定义为导致成人中PK的等效剂量（约占成人值的±20％），成人为500 mg/天，在10个或<2 dlts中的0个可评估的剂量。具有pH+ CML的患者以及对先前TKI治疗的耐药性或不耐受性。研究的第二阶段部分将招募以下患者人群。 新诊断（ND）：慢性期新诊断的小儿pH + CML患者（CP） 耐药/不耐受（R/I）：慢性期或高级（加速（AP）或BLAST期（BP）小儿pH+ CML患者具有耐药性或不耐受性至少1个先前TKI
   研究类型ICMJE	介入
   研究阶段ICMJE	阶段1 阶段2
   研究设计ICMJE	分配：N/A 干预模型：单一组分配 掩蔽：无（打开标签） 主要目的：治疗
   条件ICMJE	费城染色体阳性CML 加速慢性脊髓性白血病 慢性慢性粒细胞性白血病 慢性慢性粒细胞性白血病
   干预ICMJE	药物：鲍苏替尼 基于耐受性和PK分析，R/I疾病患者的剂量为400 mg/m2（DL2B）。一旦在第1阶段确定R/I患者（RP2DR/I）的RP2D后，随后的R/I疾病患者将在RP2DR/I中招募该研究的第2阶段组成部分（请参阅第1.6节） .3和第3节以获取详细信息）。 - 新诊断疾病的患者仅在300 mg/m2的RP2DND剂量下仅入学2阶段成分。 （有关详细信息，请参见第1.6.3节和第3节）
   研究臂ICMJE	实验：单剂鲍苏替尼 在新诊断的慢性pH+ CML（ND CML）和pH+ CML的儿科患者中，Bosutinib每天口服一次，患有新诊断的慢性pH+ CML（ND CML）患者，这些患者至少接受过一种先前的TKI治疗（R/I CML）。治疗周期定义为28天 干预：毒品：博苏替尼
   出版物 *	Baccarani M，Deininger MW，Rosti G，Hochhaus A，Soverini S，Apperley JF，Cervantes F，Clark RE，Cortes JE，Guilhot F，Hjorth-Hansen H，Hughes H，Hughes H，Hughes TP，Kantarjian HM，Kantarjian HM，Kim DW，Kim DW，Larson RA，Lipton JH，Lipton JH，Lipton JH，Lipton JH，Lipton JH，Lipton JH，Lipton JH，Lipton JH，Lipton JH，Lipton JH，Lipton JH，Lipton JH， Mahon FX，Martinelli G，Mayer J，MüllerMC，Niederwieser D，Pane F，Radich JP，Rousselot P，Saglio G，Saglio G，SaußeleS，Schiffer C，Schiffer C，Silver R，Siversson B，Simonsson B，Steegmann JL，Steegmann JL，Goldman JM，Hehlmann R. Euroce Leukemianet R. Eurouneleukemianet R.慢性髓样白血病管理的建议：2013年。血液。 2013年8月8日； 122（6）：872-84。 doi：10.1182/Blood-2013-05-501569。 Epub 2013 6月26日。评论。
   *包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符（NCT编号）的出版物。
   招聘信息
   招聘状态ICMJE	招募
   估计注册ICMJE （提交：2020年2月4日）	60
   原始估计注册ICMJE	与电流相同
   估计的研究完成日期ICMJE	2023年12月
   估计的初级完成日期	2023年12月（主要结果指标的最终数据收集日期）
   资格标准ICMJE	纳入标准： 纳入标准1阶段（仅R/I患者） 费城染色体阳性CML的细胞遗传学和分子诊断[2]在最初的CML诊断时或研究筛查时： 细胞遗传学必须通过骨髓细胞中期的染色体带分析（CBA）进行，并且至少需要20个中期。 只有无法获得分裂的骨髓细胞，或者没有足够数量的变速酶，CBA可以使用双色双重双融合探针被骨髓或外围血细胞的原位杂交（IFISH）代替，从而使CBA取代。检测BCR-ABL+核；至少应计算200个核。 定性RT-PCR应对从新鲜收集的骨髓或外周血细胞中提取的RNA进行。它识别了转录本类型，即E14A2或13A2（也称为B3A2和B2A2），或更少的E19A2或E1A2，表明BCRABL蛋白质的重量（P210，Rarely P230或P190）。 抗药性（按2013年欧洲白血病净准则[3]定义的抗性反应或失败）或对至少一个先前的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（TKI）的不耐受性（有或没有次优应答或失败）2013年欧洲白血病指南[3]被用来定义次基本治疗的次级反应和未能进行的反应。附录3（一个TKI之后的不耐受或失败）和4（多个TKI后故障）提供了详细信息。 对先前TKI治疗的不耐受将由治疗研究者确定，但通常适用于由于药物相关的毒性严重而无法接受标准或降低TKI剂量的患者，并且当药物相关毒性没有反应时适当的医疗管理。因对先前TKI治疗不宽容而入学的患者可能对先前疗法有任何反应水平，并且仍然有资格。 获得知情同意的当天，年龄≥1岁，<18岁。 ≤16岁的患者的兰斯基表现状况≥50％，或患者的Karnofsky量表≥50％> 16岁（附录5）。 足够的骨髓功能： 对于二线和第三线CP CML患者： 绝对中性粒细胞> 1000/mm3（> 1.0 x109/l）;在前7天内，血小板≥75,000/mm3（≥75x109/L），没有任何血小板输血。 对于第四线CP，全部用于所有AP/BP CML患者： 绝对中性粒细胞计数> 500/mm3（> 0.5 x109/l）;血小板≥50,000/mm3（≥50x109/l），没有任何血小板输血。 足够的肾功能：受试者必须使用Schwartz公式进行计算的肌酐清除率（CRCL）≥60ml/min/1.73 m2，以估算GFR（请参阅附录11）。 足够的肝功能，包括： AST/ALT≤2.5x上极限正常（ULN）或≤5x ULN如果归因于肝脏的参与；除非患者记录了吉尔伯特综合征，否则总胆红素≤1.5x ULN。 除脱发外，从任何急性化疗，免疫疗法，放射治疗，分化治疗或生物治疗的急性毒性中回收到0-1或基线。 能够可靠地吞咽整个胶囊，全平板电脑；或将药物添加到合适的食物中（来自胶囊含量，添加到苹果酱或酸奶中）；或片剂和/或胶囊溶于水中，作为口服注射器饮用溶液，或者在需要时通过NG管溶解和给药的片剂。 筛查时血清/尿液妊娠试验（对于所有初潮年龄≥年龄）。 育儿潜力和有妊娠风险的男性和女性患者必须同意在整个研究中使用高效的避孕方法，并在最后一次分配的治疗后至少使用30天。如果研究人员认为，他/她在生物学上有孩子有孩子并且具有性活跃，则患者具有生育潜力。 父母/法律监护人和/或患者的书面知情同意书（根据年龄和地方法律法规，适用） 患者（包括适用的未成年人的法律可接受的代表）愿意并且能够遵守预定的访问，治疗计划，实验室测试和其他研究程序。 排除标准1阶段（仅R/I患者） 该研究中未包括以下任何一项的患者： 原发性pH+白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病的诊断。 在患有AP/BP CML的患者中：瘦脑脑性白血病，定义为腰椎穿刺的阳性细胞学（包括CNS2和CNS3状态）或临床症状或存在的症状。包括CP CML患者不需要此评估。 仅耗尽疾病。 记录了T315I或V299L BCR-ABL1突变的先前历史（注意：BCR-ABL1突变测试将在筛选时进行基线评估，但结果不使用结果来确定资格。此排除标准基于是否存在已知的历史记录在研究时这些突变中。如果在研究期间这些突变变得明显，则患者将脱离研究）。 在开始博苏替尼治疗之前的7天内，任何先前用TKI治疗的任何治疗，或其他抗肿瘤或抗白血病治疗（除羟基脲和/或Anagrelide除外）在开始之前的14天内。 先前的生长因子或生物剂在葡萄干尼治疗前7天内。 在7天内使用强或中等的CYP3A4抑制剂和诱导剂（请参阅附录8）和/或伴随博索替尼治疗 在7天内和/或伴随博索替尼治疗的情况下，使用质子泵抑制剂（pH修饰剂）。 在鲍苏替尼治疗前三个月内，放疗。 葡萄干尼治疗前3个月内同种异体干细胞移植。 在Bosutinib治疗前1个月内，供体淋巴细胞输注（DLI）。 遗传性骨髓衰竭障碍。 在葡萄糖替尼治疗前60天内，移植物与宿主病（GVHD）。 在鲍苏替尼治疗前14天内进行的重大手术（从任何先前的手术中恢复应在第1天之前完成）。 临床意义或不受控制的心脏病的病史，包括： 病史或积极的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭；临床上显着的心室心律失常（例如心室心动过速' target='_blank'>心动过速，心室纤颤或扭转扭矩）；被诊断或怀疑的先天性或获得的长时间QT综合征； QTC的历史。 延长QTC（> 450毫秒，平均三份心电图）。 需要已知延长QT间隔的药物。 怀孕和/或护理妇女 由于对QT间隔的潜在影响，未纠正的低磁性血症或低钾血症。 左心室射血分数<50％或缩短分数<28％。 最近或正在进行的临床意义胃肠道疾病可能会干扰该药物的摄入或吸收。 严重活跃或不受控制的细菌，真菌或病毒感染的证据。 丙型肝炎（HBV），丙型肝炎（HCV）或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或获得的免疫缺陷综合征（AIDS）相关疾病的已知史。 其他严重的急性或慢性医学或精神病病或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究产品管理相关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，并且在研究人员的判断中，将使患者不适合进入进入这项研究。 纳入标准2期 耐药/不耐受的CML患者：R/I 2阶段R/I患者的纳入标准与1期纳入标准相同。 新诊断的CML患者 在最初CML诊断或研究筛查时，费城染色体阳性CML的细胞遗传学和分子诊断： 细胞遗传学必须通过骨髓细胞中期的染色体带分析（CBA）进行，并且至少需要20个中期。 只有无法获得分裂的骨髓细胞，或者没有足够数量的变速酶，CBA可以使用双色双重双融合探针被骨髓或外围血细胞的原位杂交（IFISH）代替，从而使CBA取代。检测BCR-ABL+核；至少应计算200个核。 定性RT-PCR应对从新鲜收集的骨髓或外周血细胞中提取的RNA进行。它标识了转录本类型，即E14A2或E13A2（也称为B3A2和B2A2），或更少的E19A2或E1A2，表明BCRABL蛋白质的重量（P210，很少P230或P190）。 新诊断的CP pH+ CML为≤6个月（从初始诊断），没有任何先前的TKI治疗（除羟基脲和/或Anagrelide除外）。 CP CML的诊断将按照附录1定义。 获得知情同意的当天，年龄≥1岁，<18岁。 ≤16岁的患者的兰斯基表现状况≥50％，或患者的Karnofsky量表≥50％> 16岁（附录5）。 足够的肾功能：使用Schwartz公式估算GFR的受试者必须具有计算出的肌酐清除率（CRCL）≥60ml/min/1.73 m2（请参阅附录11）。 足够的肝功能，包括： AST/ALT≤2.5x上极限正常（ULN）或≤5x ULN如果归因于肝脏的参与；除非患者记录了吉尔伯特综合征，否则总胆红素≤1.5x ULN。 能够可靠地吞咽整个胶囊，全平板电脑；或将药物添加到合适的食物中（来自胶囊含量，添加到苹果酱或酸奶中）；或片剂和/或胶囊溶解为口服注射器饮用溶液，或者在需要时通过NG管溶解和给药的片剂。 筛查时血清/尿液妊娠试验（对于所有初潮年龄≥年龄）。 育儿潜力和有妊娠风险的男性和女性患者必须同意在整个研究中使用高效的避孕方法，并在最后一次分配的治疗后至少使用30天。如果研究人员认为，他/她在生物学上有孩子有孩子并且具有性活跃，则患者具有生育潜力。 父母/法律监护人和/或患者的书面知情同意书（根据年龄和地方法律法规，适用） 患者（包括适用的未成年人的法律可接受的代表）愿意并且能够遵守预定的访问，治疗计划，实验室测试和其他研究程序。 排除标准2阶段 耐药/不耐受（R/I）CML患者：第2阶段R/I队列的排除标准与第1阶段排除标准相同。 新诊断的CML患者： 该研究中未包括以下任何一项的患者： 原发性pH+白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病的诊断。 仅耗尽疾病。 记录了T315I或V299L BCR-ABL1突变的先前历史（注意：BCR-ABL1突变测试将在筛选时进行基线评估，但结果不使用结果来确定资格。此排除标准基于是否存在已知的历史记录在研究时这些突变中。如果在研究期间这些突变变得明显，则患者将脱离研究）。 任何先前用TKI或其他抗肿瘤或抗白血病治疗的治疗（除羟基脲和/或Anagrelide外） 先前的生长因子或生物剂在葡萄干尼治疗前7天内。 使用强或mod 相关推荐 美国治疗医生 治疗医院 梅奥诊所 美国最佳医院荣誉榜第1名 克利夫兰诊所 美国最佳医院荣誉榜第2名 约翰霍普金斯医院 美国最佳医院荣誉榜第3名 麻省总医院 美国最佳医院荣誉榜第4名 密歇根大学医院 美国最佳医院荣誉榜第5名 倉敷中央医院 日本综合排名第1名 順天堂医院 日本综合排名第2名 藤田医科大学医院（原藤田保健大学医院) 日本综合排名第3名 北里大学医院 日本综合排名第4名 東京医科大学医院 日本综合排名第5名 新药特效药 尼莫斯汀 阿霉素 阿霉素 羟基脲 De-Sone LA（注射） 长春新碱 米托蒽醌 德罗西亚 Hydrea 依达比星 治疗案例 希瑟·沃尔特斯-病人故事 凯西头血癌的故事成人急性淋巴细胞白血病（全部） 威廉·扬克（William Yank）血液癌故事，急性淋巴细胞白血病，B型细胞 Veronica Balanza白血病的故事急性淋巴细胞白血病，B细胞，PH- 埃文·莱丝勒（Evan Lessler）血液癌故事讲述成人急性淋巴细胞白血病（ALL） 克里斯汀·米尔斯（Christine Mills）白血病故事：急性淋巴细胞白血病，T细胞 西亚拉·托特（Ciara Toth）血癌故事讲述急性淋巴细胞白血病 萨沙塔诺里（Sasha Tanori）的血液癌故事说明了急性髓细胞性白血病（AML） 莱斯利·泰瑟（Leslie Tysseling）的血癌故事讲述急性早幼粒细胞白血病（APL） 路易莎·里昂（Luisa Lyons）血液癌症故事讲述急性髓性白血病，Flit 3突变 前沿医讯 表观遗传学：它如何运作以及对癌症研究意味着什么 FDA批准了针对淋巴瘤患者的第二种CAR T细胞疗法 使用大胆策略增强CAR T细胞疗法 什么是癌症？常见问题解答 遗传在小儿白血病中起什么作用？ 是什么导致癌症？要了解的9个风险因素 什么是中性粒细胞减少症，如何治疗？ 对于肿瘤学家和癌症患者，波士顿马拉松赛是个人的 基因疗法如何用于治疗癌症？ CAR T细胞疗法患者的治疗方法