• 响应持续时间（DOR）[时间范围：12个月]
  所有患者的DOR使用研究者评估，根据RECIST 1.1。
• 疾病控制率（DCR）[时间范围：12个月]
  所有患者的DCR使用研究者评估，根据RECIST 1.1。
• 无进展生存（PFS）[时间范围：12个月]
  所有患者的PF使用研究者评估，根据RECIST 1.1。
• 总生存（OS）[时间范围：12个月]
  所有患者使用研究者评估的OS根据RECIST 1.1。
• EORTC QLQ-C30 [时间范围：12个月]
  EORTC QLQ-C30问卷中的全球QOL评分中的基线调整了平均变化。
• 与治疗相关的AE，SAE，AES的发生率导致中断，死亡和实验室异常[时间范围：12个月]
  AES，身体检查，实验室发现（包括临床化学，血液学），生命体征（包括血压和脉搏）。

胰腺癌（PC）仍然是一种可怕的疾病，因为它经常在诊断时高级阶段和对化学疗法的敏感性不佳。 1.后期的进展。在患有晚期PC的患者中不可避免地进行系化疗，而在1之后进展的患者的治疗选择是有限的。考虑到肿瘤微环境（TME）的新出现作用，将检查点阻断抗体与靶向TME抑制作用的抗体的结合可能会导致肿瘤对检查点阻断抗体方法的抗肿瘤具有更好的反应。炎症是癌症的标志之一，有助于PC启动，增强侵入性和转移。免疫调节细胞因子白介素6（IL-6）促进了相应TME内的炎症级联和关键途径，以及其他促进肿瘤诱导的免疫抑制和转移的促进。因此，IL-6抑制方法可能会直接影响免疫抑制的TME室。

为了探索所提出的组合方法的协同作用，在转移性环境中至少在至少1条系统化学疗法期间或之后进步的局部晚期/转移性胰腺肿瘤的参与者将接受Nivolumab和ipilimumab与放射疗法和tocilizumab结合使用。可以预计，这项临床研究将告知这种3级药物组合的使用，以进行进一步的II期和/或III期临床测试。

这是一项II期研究，评估ipilimumab，nivolumab和tocilizumab与局部晚期或转移PC患者的SBRT结合15 Gy的结合，其疾病至少在1.上的进展。含有化学疗法。该试验被设计为研究人员对晚期PC患者的前瞻性开放标签研究，以确定疗效和安全性ipilimumab，nivolumab和tocilizumab与SBRT结合使用。

这项研究将包括A部分，引导以及可能的B部分，非随机扩展（B部分：扩展）或可能的B部分，随机对照研究（B部分：RCT）。

最初，将招募患者与SBRT结合使用ipilimumab，nivolumab和tocilizumab治疗，直到对30名患者进行治疗（A部分：铅-NED-IN）。将持续监测患者招募和肿瘤评估。该部分A：涉及丹麦哥本哈根大学医院Herlev and Gentofte医院的肿瘤学系。

在成功完成引导阶段的情况下，多中心扩展将被激活，并且该部分的格式将根据A部分中的前30名患者中的响应确定。对于B部分。协议修正案将包括A部分的可用数据以及研究设计，其他站点和统计计划的任何更改。

• 药物：Nivolumab
  6毫克/千克IV Q4W
  其他名称：opdivo®
• 药物：ipilimumab
  1 mg/kg IV两次Q6W
  其他名称：Yervoy®
• 药物：Tocilizumab
  8毫克/千克IV Q4W
• 辐射：SBRT
  • 总剂量为15 Gy作为单个分数的总剂量为PTV的平均剂量。
  • PTV应覆盖95％的异源（PTV D99％> 95％）。

纳入标准：

• 已签署的知情同意书

  • 受试者必须根据监管和机构指南签署并与IRB/IEC批准的书面知情同意书签署并约会。这必须在执行不属于正常主题护理一部分的任何相关程序之前获得
  • 受试者必须愿意并且能够遵守计划的访问，治疗时间表，实验室测试以及其他研究的要求
• 进入本研究之前，局部晚期或转移性胰腺癌的组织学或细胞学证实

• 先前的治疗要求：

  • 对于A部分和B部分的扩展：先前接受的化疗方案的数量没有上限。在转移性环境（吉西他滨或基于5-FU的方案）中，患者必须在至少1条系统化疗期间或之后接受并进行进展。
  • 对于B RCT：患者必须在先前的标准一线含5-FU的或富含吉西他滨的化学疗法后具有肿瘤进展（不超过1个先前的化学疗法治疗或任何其他用于复发/转移性胰腺癌的全身性治疗）。

  • 笔记：

    • 如果参与者接受了辅助/新辅助系统性组合治疗，并在6个月内进步，则辅助/新辅助治疗将被视为1级全身治疗。
    • 通常，在多药方案中停用1种药物和其他药物的延续被认为是同一治疗方案的一部分。在药物假期或维持化疗后重新启动相同的方案也可以被视为同一治疗方案的一部分。从IV（5-FU）切换到同一药物的口服配方（代码蛋白滨）也被认为是同一治疗线的一部分
    • 从首次进行全身治疗的最短时间进行胰腺复发/转移性腺癌的时间至少应为3个月
• 年龄18岁以上
• ECOG/WHO性能状态（PS）0-1
• 所有参与者将被要求接受调查员认为可接受的临床风险的强制性前和治疗活检。档案预处理样本是不可接受的。

• 患者必须具有正常的器官和骨髓功能，如下所示：

  • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x10⁹/l
  • 血小板计数≥100x10⁹/l
  • 血清胆红素≤1.5x正常（ULN）的上限（吉尔伯特综合征患者必须具有总胆红素≤50mmol/L）
  • AST/ALT≤5x ULN
  • 血清肌酐≤1.5x ULN或CRCL≥40ml/min（使用Cockcroft-Gault公式）
• 育种潜力的妇女（WOCBP）必须使用附录3所示的避孕方法。对于致畸研究药物和/或当没有足够的信息来评估致畸性时（尚未完成临床前研究），一种非常有效的方法（S）避孕（每年的失败率少于1％）。各个避孕和持续时间的方法应与研究者协商确定。当研究药物的半衰期大于24小时时，WOCBP必须遵循根据节育的指示，应继续避孕30天，再加上研究药物接受五个半衰期所需的时间。 Nivolumab和ipilimumab的半衰期分别为25天和18天。因此，WOCBP应使用足够的方法来避免怀孕23周（30天加上Nivolumab经历五个半衰期所需的时间）
• 与WOCBP进行性活跃的男性必须使用每年失败率低于1％的避孕方法。研究人员应审查避孕方法和必须遵循避孕方法的时间段。与WOCBP进行性活跃的男性必须遵循指示，当研究药物的半衰期大于24小时时，应继续避孕90天，再加上调查药物需要进行五个半半的时间 - 活跃。 Nivolumab的半衰期长达25天。与WOCBP进行性活跃的男性必须在最后一次研究药物后继续避孕31周（90天，再加上Nivolumab经历五个半衰期所需的时间）。没有生育潜力的妇女（即绝经后或手术无菌的女性，以及无偶氮性的男人不需要避孕
• 受试者必须根据监管和机构指南签署并与Biopac批准的书面知情同意书签署并约会。

排除标准：

• 研究人员认为，任何严重或不受控制的医学疾病可能会增加与研究参与或研究药物管理有关的风险，损害受试者接受协议治疗的能力，或干扰研究结果的解释
• 患有活跃，已知或怀疑自身免疫性疾病的参与者。白癜风，I型糖尿病的参与者，由于自身免疫性疾病而导致的残留甲状腺功能减退症，仅需要激素替代，牛皮癣不需要全身治疗，或者在没有外部触发的情况下预期不预期出现条件

• 在ipilimumab，nivolumab和tocilizumab首次剂量之前的14天内，当前或先前使用免疫抑制药物。以下是此标准的例外：

  • 鼻内，吸入或局部类固醇；或局部类固醇注射（例如关节内注射）
  • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过10 mg/天的泼尼松或同等
  • 类固醇作为高敏反应的预测（例如CT扫描预科）
• 如果患者对人类免疫缺陷病毒（HIV）或已知获得的免疫缺陷综合征（AIDS）的测试史有已知史，则应排除。

• 过敏和不良药物反应

  • 过敏的历史研究药物成分
  • 对任何单克隆抗体的严重超敏反应的病史
• 怀孕或母乳喂养的WOCBP

• 响应持续时间（DOR）[时间范围：12个月]
  所有患者的DOR使用研究者评估，根据RECIST 1.1。
• 疾病控制率（DCR）[时间范围：12个月]
  所有患者的DCR使用研究者评估，根据RECIST 1.1。
• 无进展生存（PFS）[时间范围：12个月]
  所有患者的PF使用研究者评估，根据RECIST 1.1。
• 总生存（OS）[时间范围：12个月]
  所有患者使用研究者评估的OS根据RECIST 1.1。
• EORTC QLQ-C30 [时间范围：12个月]
  EORTC QLQ-C30问卷中的全球QOL评分中的基线调整了平均变化。
• 与治疗相关的AE，SAE，AES的发生率导致中断，死亡和实验室异常[时间范围：12个月]
  AES，身体检查，实验室发现（包括临床化学，血液学），生命体征（包括血压和脉搏）。

胰腺癌（PC）仍然是一种可怕的疾病，因为它经常在诊断时高级阶段和对化学疗法的敏感性不佳。 1.后期的进展。在患有晚期PC的患者中不可避免地进行系化疗，而在1之后进展的患者的治疗选择是有限的。考虑到肿瘤微环境（TME）的新出现作用，将检查点阻断抗体与靶向TME抑制作用的抗体的结合可能会导致肿瘤对检查点阻断抗体方法的抗肿瘤具有更好的反应。炎症是癌症的标志之一，有助于PC启动，增强侵入性和转移。免疫调节细胞因子白介素6（IL-6）促进了相应TME内的炎症级联和关键途径，以及其他促进肿瘤诱导的免疫抑制和转移的促进。因此，IL-6抑制方法可能会直接影响免疫抑制的TME室。

为了探索所提出的组合方法的协同作用，在转移性环境中至少在至少1条系统化学疗法期间或之后进步的局部晚期/转移性胰腺肿瘤的参与者将接受Nivolumab和ipilimumab与放射疗法和tocilizumab结合使用。可以预计，这项临床研究将告知这种3级药物组合的使用，以进行进一步的II期和/或III期临床测试。

这是一项II期研究，评估ipilimumab，nivolumab和tocilizumab与局部晚期或转移PC患者的SBRT结合15 Gy的结合，其疾病至少在1.上的进展。含有化学疗法。该试验被设计为研究人员对晚期PC患者的前瞻性开放标签研究，以确定疗效和安全性ipilimumab，nivolumab和tocilizumab与SBRT结合使用。

这项研究将包括A部分，引导以及可能的B部分，非随机扩展（B部分：扩展）或可能的B部分，随机对照研究（B部分：RCT）。

最初，将招募患者与SBRT结合使用ipilimumab，nivolumab和tocilizumab治疗，直到对30名患者进行治疗（A部分：铅-NED-IN）。将持续监测患者招募和肿瘤评估。该部分A：涉及丹麦哥本哈根大学医院Herlev and Gentofte医院的肿瘤学系。

在成功完成引导阶段的情况下，多中心扩展将被激活，并且该部分的格式将根据A部分中的前30名患者中的响应确定。对于B部分。协议修正案将包括A部分的可用数据以及研究设计，其他站点和统计计划的任何更改。

• 药物：Nivolumab
  6毫克/千克IV Q4W
  其他名称：opdivo®
• 药物：ipilimumab
  1 mg/kg IV两次Q6W
  其他名称：Yervoy®
• 药物：Tocilizumab
  8毫克/千克IV Q4W
• 辐射：SBRT
  • 总剂量为15 Gy作为单个分数的总剂量为PTV的平均剂量。
  • PTV应覆盖95％的异源（PTV D99％> 95％）。

纳入标准：

• 已签署的知情同意书

  • 受试者必须根据监管和机构指南签署并与IRB/IEC批准的书面知情同意书签署并约会。这必须在执行不属于正常主题护理一部分的任何相关程序之前获得
  • 受试者必须愿意并且能够遵守计划的访问，治疗时间表，实验室测试以及其他研究的要求
• 进入本研究之前，局部晚期或转移性胰腺癌的组织学或细胞学证实

• 先前的治疗要求：

  • 对于A部分和B部分的扩展：先前接受的化疗方案的数量没有上限。在转移性环境（吉西他滨或基于5-FU的方案）中，患者必须在至少1条系统化疗期间或之后接受并进行进展。
  • 对于B RCT：患者必须在先前的标准一线含5-FU的或富含吉西他滨的化学疗法后具有肿瘤进展（不超过1个先前的化学疗法治疗或任何其他用于复发/转移性胰腺癌的全身性治疗）。

  • 笔记：

    • 如果参与者接受了辅助/新辅助系统性组合治疗，并在6个月内进步，则辅助/新辅助治疗将被视为1级全身治疗。
    • 通常，在多药方案中停用1种药物和其他药物的延续被认为是同一治疗方案的一部分。在药物假期或维持化疗后重新启动相同的方案也可以被视为同一治疗方案的一部分。从IV（5-FU）切换到同一药物的口服配方（代码蛋白滨）也被认为是同一治疗线的一部分
    • 从首次进行全身治疗的最短时间进行胰腺复发/转移性腺癌的时间至少应为3个月
• 年龄18岁以上
• ECOG/WHO性能状态（PS）0-1
• 所有参与者将被要求接受调查员认为可接受的临床风险的强制性前和治疗活检。档案预处理样本是不可接受的。

• 患者必须具有正常的器官和骨髓功能，如下所示：

  • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x10⁹/l
  • 血小板计数≥100x10⁹/l
  • 血清胆红素≤1.5x正常（ULN）的上限（吉尔伯特综合征患者必须具有总胆红素≤50mmol/L）
  • AST/ALT≤5x ULN
  • 血清肌酐≤1.5x ULN或CRCL≥40ml/min（使用Cockcroft-Gault公式）
• 育种潜力的妇女（WOCBP）必须使用附录3所示的避孕方法。对于致畸研究药物和/或当没有足够的信息来评估致畸性时（尚未完成临床前研究），一种非常有效的方法（S）避孕（每年的失败率少于1％）。各个避孕和持续时间的方法应与研究者协商确定。当研究药物的半衰期大于24小时时，WOCBP必须遵循根据节育的指示，应继续避孕30天，再加上研究药物接受五个半衰期所需的时间。 Nivolumab和ipilimumab的半衰期分别为25天和18天。因此，WOCBP应使用足够的方法来避免怀孕23周（30天加上Nivolumab经历五个半衰期所需的时间）
• 与WOCBP进行性活跃的男性必须使用每年失败率低于1％的避孕方法。研究人员应审查避孕方法和必须遵循避孕方法的时间段。与WOCBP进行性活跃的男性必须遵循指示，当研究药物的半衰期大于24小时时，应继续避孕90天，再加上调查药物需要进行五个半半的时间 - 活跃。 Nivolumab的半衰期长达25天。与WOCBP进行性活跃的男性必须在最后一次研究药物后继续避孕31周（90天，再加上Nivolumab经历五个半衰期所需的时间）。没有生育潜力的妇女（即绝经后或手术无菌的女性，以及无偶氮性的男人不需要避孕
• 受试者必须根据监管和机构指南签署并与Biopac批准的书面知情同意书签署并约会。

排除标准：

• 研究人员认为，任何严重或不受控制的医学疾病可能会增加与研究参与或研究药物管理有关的风险，损害受试者接受协议治疗的能力，或干扰研究结果的解释
• 患有活跃，已知或怀疑自身免疫性疾病的参与者。白癜风，I型糖尿病的参与者，由于自身免疫性疾病而导致的残留甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症，仅需要激素替代，牛皮癣不需要全身治疗，或者在没有外部触发的情况下预期不预期出现条件

• 在ipilimumab，nivolumab和tocilizumab首次剂量之前的14天内，当前或先前使用免疫抑制药物。以下是此标准的例外：

  • 鼻内，吸入或局部类固醇；或局部类固醇注射（例如关节内注射）
  • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过10 mg/天的泼尼松或同等
  • 类固醇作为高敏反应的预测（例如CT扫描预科）
• 如果患者对人类免疫缺陷病毒（HIV）或已知获得的免疫缺陷综合征（AIDS）的测试史有已知史，则应排除。

• 过敏和不良药物反应

  • 过敏的历史研究药物成分
  • 对任何单克隆抗体的严重超敏反应的病史
• 怀孕或母乳喂养的WOCBP