• 单药治疗期：在正常，中度和重度肝功能的患者中，从时间零到最后一次浓度（AUC 0-T）的浓度时间曲线的面积[时间范围：预剂量：0.25、0.5、1，1，0.5、0.5、1， 1.5、2、3、4、5、6、8、10、24、30和48小时的剂量在第1天和第8天）
• 单一疗法期：在正常，中度和重度肝功能的患者中，从时间零推到无穷大（AUC 0-inf）的浓度时间曲线的面积[时间范围：预剂量：0.25，0.5，0.5，1，1.5，1.5，1.5，1.5， 2、3、4、5、6、8、10、24、30和48小时的剂量在第1天和第8天）
• 单药治疗期：正常，中度和重度肝功能的患者的Selinexor的最大血浆浓度（CMAX）[时间范围：预剂量，0.25、0.5、1.5、1.5、2、2、3、4、4、5、5、6、8、10剂量后第1和第8天，24、30和48小时]
• 联合治疗期：ARM A和B：根据实体瘤版本1.1（RECIST 1.1）评估的总反应率（ORR）[时间范围：最多36个月]
• 组合治疗期：ARM C：不良事件的患者数量（AES）[时间范围：从研究开始药物管理到生存随访（长达36个月）]

• 单一疗法期：确定两个Selinexor片剂配方的生物等效性[时间范围：2周]
  Selinexor 20 mg和100 mg片剂的生物等效性将根据收集的血液样本和0.25、0.5、1.5、1.5、2、3、4、5、5、6、8、10、24、30和第1和第1天的线路后剂量48小时。将评估以下药代动力学（PK）参数：从浓度时间曲线（AUC）下的面积从最新浓度（AUC0-T）（AUC0-T）（AUC）（AUC），AUC，从时间0外推到无穷大（AUC0-INF）和最大血浆浓度（CMAX）。
• 联合治疗期：在CRC患者中，在NSCLC或Pembrolizumab患者中，评估Selinexor与多西他赛的安全性和可耐受性[时间范围：在30天安全访问后最多1年（大约30天）（大约30天）（大约30天）联合疗法的最后剂量）]
  基于AE报告，身体检查结果（包括生命体征）和临床实验室结果，将分别评估NSCLC或CRC患者的Selinexor与多西他赛或Pembrolizumab结合使用的安全性和耐受性。 AES的严重性。

• 单药治疗期：正常，中度和重度肝损伤患者的Selinexor最大观察到的浓度（TMAX）的时间[时间范围：预剂量，0.25，0.5，1.5，1.5，1.5，1.5，2，2，2，3，4，4，5，5，5，5，5，5，5剂量后的10、24、30和48小时在第1天和第8天]
• 单药治疗期：正常，中和重度肝损伤患者的selinexor的终末消除率常数（lambda Z）[时间范围：预剂量，0.25、0.5、1.5、1.5、2、2、3、4、5、5、6、8剂量后的10、24、30和48小时在第1天和第8天]
• 单药治疗期：正常，中度和重度肝损伤患者的Selinexor终末半衰期（T1/2）[时间范围：预剂量：0.25、0.5、1.5、1.5、1.5、2、3、3、4、5、5、6，6，剂量后第1和8天的8、10、24、30和48小时]
• 单药治疗期：正常，中和重度肝损伤患者的selinexor的明显清除（Cl/f）[时间范围：预剂量：0.25，0.5，0.5，1.5，1.5，2，2，3，3，4，4，4，5，6，6，6剂量后的10、24、30和48小时在第1天和第8天]
• 单药治疗期：正常，中度和重度肝损伤患者的Selinexor的明显分布（VD/F）[时间范围：预剂量：0.25，0.5，0.5，1.5，1.5，1.5，2，2，3，3，4，5，5，5，5，5剂量后第1和8天的8、10、24、30和48小时]
• 单药治疗期：等离子体中的selinexor（片剂A）的分数（FU）[时间范围：预剂量，0.25，0.5，1.5，1，1.5，2，2，3，4，4，5，5，6，6，8，8，10，24，24，30，30，剂量后第1和第8天48小时]
• 单药治疗期：血浆中的Selinexor（片剂A）的最大自由药浓度（CMAXU）[时间范围：预剂量，0.25，0.5，0.5，1.5，1.5，2，2，3，3，4，4，5，5，5，5，5，6，8，10，24剂量后第1和第8天48小时]
• 单一疗法期：从零时间零到selinexor（片剂A）的自由药浓度时间曲线下的面积[时间框架：预剂量：0.25，0.5，0.5，1.5，1.5，1.5，2，2，3，3，剂量后第1和8天4、5、6、8、10、24、30和48小时
• 单一疗法期：血浆中的Selinexor（片剂A）的明显自由药清除（CLU/F）[时间范围：预剂量，0.25，0.5，0.5，1.5，1.5，2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，8，10剂量后第1和第8天，24、30和48小时]
• 单药治疗期：血浆中的Selinexor（片剂A）的明显自由药物分布（VU/F）[时间范围：预剂量，0.25，0.5，0.5，1.5，1.5，1.5，2，2，3，3，4，4，4，5，5，6，6，8剂量后的10、24、30和48小时在第1天和第8天]
• 联合治疗期：ARM A，B和C：RECIST 1.1评估的无进展生存率（PFS）[时间范围：最多36个月]
• 组合治疗期：ARM A，B和C：RECIST 1.1评估的响应持续时间（DOR）[时间范围：最多36个月]
• 组合治疗期：ARM A，B和C：RECIST 1.1评估的疾病控制率（DCR）[时间范围：最多36个月]
• 组合治疗期：ARM A，B和C：RECIST 1.1评估的总生存（OS）[时间范围：最多36个月]
• 单一疗法期：不良事件（AES）的患者数量[时间范围：从研究开始药物到生存随访（长达36个月）]
• 组合治疗期：A臂A和B：不良事件的患者数量（AES）[时间范围：从研究开始药物管理到生存随访（长达36个月）]
• 联合治疗期：ARM C：RECIST 1.1评估的总体应答率（ORR）[时间范围：最多36个月]

这是对具有正常肝功能（HF）的患者的1/2阶段，两部分，多臂，开放标签研究治疗，1条包含检查点抑制剂（CPI）的线；或患有正常HF，结直肠癌（CRC）的患者患有1-3条先前的线（KRAS野生型[WT]）或1-2个没有CPI治疗的先验线（突变KRAS）；或HF受损的患者，患有任何实体瘤，至少有1例先前的治疗方法。

该研究将包括2个治疗期（单一疗法和联合疗法）。

本研究的目的在单一疗法期间，是：（1）确定100毫克（Mg）（片剂B）和20 mg（片剂A）Selinexor的相对生物利用度，每周一次100 mg（QW）剂量在正常肝功能的患者中； （2）在具有正常肝功能正常的患者中，单次剂量40 mg（2×20 mg）后评估Selinexor的PK，相对于100 mg（5×20 mg），相对于100 mg（5×20 mg） ;并且，在组合治疗期间，在NSCLC患者以及pembrolizumab或叶绿酸或叶酸，5-氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶和伊里诺特氏菌（FOLFIRI）的患者中，Selinexor与多西他赛的初步抗肿瘤活性在CRC患者中。

将大约有80名患者参加，其中12例患有正常HF的患者将能够从单一疗法到联合治疗。多达66例HF患者将总共接受联合疗法。肝功能受损的患者只能参与研究的单一疗法部分。

单一疗法期：

在单药治疗期KCP-330-027中，具有正常肝功能的患者（n = 12）将分配给两个测试配方治疗组之一，并且每周口服剂量一次，将接受1x100 Mg或5x20 mg selinexor，持续2周，然后可以选择继续进行研究的组合治疗部分。每周2x20 mg selinexor每周治疗中等或严重受损的肝功能的患者（可以选择每3周增加20毫克增量，最高80 mg）。

在第1周和第2周，在隔夜至少10个小时过夜之后，将在每周一次的Selinexor进行一次前30分钟喂养标准的低脂餐。患者应在30分钟或更短的时间内完成餐点；但是，饭后30分钟应服用selinexor剂量。

SELINEXOR PK分析的血液采样将收集≤10分钟（m）前氧化物剂量，在15m（±5m），30m（±5m），1小时（H）（±5M），1.5M（±5M），1.5M（±5M），1.5M（±5m），1.5m（±5m），1.5m（±5m），（±5m），（±5m）， 2H（±10m），3H（±10m），4H（±10m），5H（±10m），6H（±10m），8h（±20m），10H（±20m;可选），24H（±1H），（±1H），24H（±1H），（±1H）， 30h（±1h）和48h（±2h）后selinexor剂量。从业者必须记录Selinexor剂量的实际时钟时间和每个样品。

如果患者在PK采样的前6个小时内经历了野味，则该周的PK结果将被排除在PK分析数据集中，并且必须在下一周重新收集所有测试时间点（在这种情况下，相同的测试时间点相同剂量配方应在下周重复，此后的一周将给出其他剂量配方。

只要他们的肝功能保持正常，将延续到联合治疗期的患者将重新评估以持续到联合治疗期的重新评估。

如果患者患有与Selinexor有关的显着毒性，并且在单一治疗后无法立即开始联合疗法，则在单药治疗访问结束后长达21天，剂量中断和每周重新测试。应与赞助商的医疗监护仪讨论需要> 21天才能从与Selinexor有关的毒性中恢复过的患者进行记录的批准，以便继续进行联合治疗期。重新评估可能会延长，并在医疗监测仪批准后延长28天。

联合疗法期：

在研究的组合治疗期间，具有正常肝功能的患者将分配给3臂之一（手臂C分为2个同类）：ARM A（n = 20）：NSCLC患者的最多2行每3周，每3周，含有CPI的1行的先前系统治疗将每周接收60 mg Selinexor每周一次，每3周一次每米平方75毫克（mg/m^2）； ARM B（n = 20）：患有最多3行的全身治疗或CRC患者（KRAS突变[KRAS MUT]）的CRC（KRAT WT）患者（KRAT WT）患者已有多达2行的先前全身治疗，如果没有包含检查点抑制剂（CPI）的线，每3周，每3周将获得80毫克（MG）的Selinexor每周一次； ARM C（n <= 26）：CRC患者（无论是KRAS状态如何），最多有2行的全身治疗（不管CPI使用）都会接受：（同类1）Selinexor 40 mg在第1天，第1天28天周期 + folfiri中的3、15和18；或（队列2）在第1天的Selinexor 80 mg和28天周期 + Folfiri中的15。

联合治疗期患者将接受联合治疗，直到进行性疾病（PD）或无法忍受的毒性。

在这两个研究期间，将通过不良事件（AES），治疗效果不良事件（TEAE），定期安排的临床实验室测试（血液学和化学）以及身体检查来评估安全性。

肿瘤评估将使用计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）（首选为对比度；对于每个患者，在整个研究中应保持相同）。

治疗后，患者将进行安全检查（在最后剂量的联合疗法后约30天），此后最多将进行1年。由于PD而停止终止的患者将遵循生存，并且由于PD以外的其他原因而停止的患者将进行肿瘤评估，直到PD或直到新的抗肿瘤疗法开始，然后将遵循生存。

• 非小细胞肺癌（NSCLC）
• 结直肠癌（CRC）
• 其他实体瘤

• 药物：Selinexor 100毫克

  100毫克2配方：

  • 5×20毫克平板电脑（片剂A）
  • 1×100毫克平板电脑（片剂B）
  其他名称：XPOVIO®
• 药物：多西他赛
  75 mg/m^2 IV
  其他名称：dasxotere®
• 药物：Pembrolizumab
  200 mg IV
  其他名称：KeyTruda®
• 药物：folfiri

  folfiri：

  • Irinotecan 180 mg/m^2
  • leucovorin 400 mg/m^2
  • 5-fu 400 mg/m^2大球
  • 5-FU 2400 mg/m^2 IV
• 药物：Selinexor 40毫克
  -2×20毫克平板电脑（片剂A）
  其他名称：XPOVIO®
• 药物：Selinexor 80 mg
  -4×20毫克平板电脑（片剂A）
  其他名称：XPOVIO®
• 药物：Selinexor 60 mg
  -3×20毫克平板电脑（片剂A）
  其他名称：XPOVIO®

• 实验：单一疗法：正常肝功能（Selinexor）

  队列1：

  • 第1周：Selinexor 5 x 20毫克平板电脑；
  • 第2周：Selinexor 1 x 100毫克平板电脑

  队列2：

  • 第1周：Selinexor 1 x 100毫克平板电脑；
  • 第2周：Selinexor 5 x 20毫克平板电脑。
  干预：药物：Selinexor 100毫克
• 实验：单一疗法：肝功能受损（Selinexor）

  队列3：

  患有任何实体瘤的中度肝损伤患者； - Selinexor 2 x 20毫克平板电脑每周一次（QW）；

  队列4：

  患有严重肝损伤的患者患有任何实体瘤；

  - Selinexor 2 x 20毫克片剂QW。

  干预：药物：Selinexor 40 mg
• 实验：组合疗法：NSCLC ARM A ：（ Selinexor + Docetaxel）
  Selinexor 60 mg口服QW和多西他赛75 mg/m^2静脉内（IV）每3周一次（非小细胞肺癌[NSCLC]患者）。
  干预措施：

  • 药物：多西他赛
  • 药物：Selinexor 60 mg
• 实验：组合疗法：CRC ARM B ：（ Selinexor + Pembrolizumab）
  Selinexor 80 mg口服每3周进行QW和Pembrolizumab 200 mg IV（大肠癌[CRC]患者）。
  干预措施：

  • 药物：Pembrolizumab
  • 药物：Selinexor 80 mg
• 实验：组合疗法：CRC组C ：（ Selinexor + Folfiri）

  队列1：

  Selinexor 40 mg口服剂量第1、3、15和18天在28天周期和folfiri中（Irinotecan 180 mg/m^2; leucovorin 400 mg/mg/m^2; 5-氟尿嘧啶（5-FU）（5-FU）400 mg/m ^2大球，然后在46-48小时内连续5-FU 2400 mg/m^2；在第1天和第15天，在28天的周期中）（CRC患者）。

  队列2：

  Selinexor 80 mg口服剂量第1天和第15天，在28天周期和folfiri（Irinotecan 180 mg/m^2; leucovorin 400 mg/m^2; 5-FU 400 mg/mg/m^2 bolus lut 5-fu 2400 mg /m^2在46-48小时内连续；在第1天和第15天，在28天周期中）（CRC患者）。

  干预措施：

  • 药物：folfiri
  • 药物：Selinexor 40毫克
  • 药物：Selinexor 80 mg

关键纳入标准：

所有患者的常见纳入标准：

1. 大于或等于[≥] 18岁。
2. 具有组织学确认的实体瘤（单一疗法部分的肝损伤部门的任何类型的晚期或转移性实体瘤），晚期或转移性NSCLC或CRC以及实体瘤中每个反应评估标准的可测量疾病的证据（Recist V1.1）。
3. 愿意根据联邦，地方和机构指南提供已签署的书面知情同意书，并遵守研究的所有要求。

4. 生育潜力的女性患者在筛查时必须进行阴性血清妊娠试验，并同意在整个研究中使用高效（双重方法）避孕药，并在最后剂量的研究药物后4个月内使用4个月；在整个研究过程中，男性患者必须使用有效的避孕方法，并在最后剂量的研究药物进行性活跃后进行4个月。

   仅对于单一疗法部分（生物利用度/生物等效性[BA/BE]和肝损伤[HI]臂）：

5. 除非没有一线护理疗法或护理疗法标准是禁忌辅助治疗或新辅助治疗，否则至少接受了1条全身性抗癌治疗。患者的疾病先前标准治疗疗法必须失败，无论治疗方案如何，无论治疗方案如何，任何潜在的治愈性疗法都必须不宽容或不符合任何潜在的治疗性批准治疗。

6. 必须具有正常的肝功能或中度或严重的肝功能障碍（如NCI器官功能障碍工作组（NCI-ODWG）标准所定义：

   1. S20-100和S100-20臂：正常的肝功能（总胆红素和天冬氨酸氨基转移酶[AST]小于或等于[uln]的[≤]上限）。

      注意：如果肝功能测试在过去的3个月中稳定，并且由发起人的医疗监护仪批准，则可能包括轻度肝功能障碍（总胆红素大于[>] 1至1.5×ULN或AST> ULN）的患者。 。

   2. MHI ARM：≥1周的中度肝损伤（总胆红素> 1.5-3×ULN，AST的任何水平）。
   3. SHI臂：≥1周的严重肝损伤（总胆红素> 3-10×ULN，AST的任何水平）。

   仅用于组合疗​​法部分：

7. 先前的治疗线（辅助或新辅助治疗不被算作全身疗法）：

   1. ARM A：对于NSCLC患者，已接受1-2条使用1个方案的全身抗癌治疗线。

   2. ARM B：对于CRC患者，没有先前的抗程序性细胞死亡蛋白1/L1单克隆抗体（抗PD-1/L1 mAb）。

      • KRAS WT：具有1-3个全身治疗的先前线。
      • KRAS突变体（至少50％[％]患者）：1-2个系统治疗的先前线。
   3. ARM C：对于与FOLFIRI组合组合的CRC患者，可以使用1-2个全身疗法。
   4. CRC中的A臂B和C：患有CRC的患者不是治愈转移性病变的候选者。

8. 必须具有肝功能如下：

   1. ARM A（与多西他赛的组合）：NSCLC患者接受多西他赛并具有胆红素≤ULN的患者，以及AST和/或丙氨酸跨激酶（ALT）≤1.5x ULN。
   2. ARM B和C：总胆红素≤1.5×ULN和AST≤2.5x ULN，AST≤2.5x ULN；对于臂B，除非胆红素升高与吉尔伯特综合征有关，胆红素必须≤4x ULN。

关键排除标准：

所有患者的常见排除标准：

1. 造血功能不足定义为（在初次剂量之前的7天内没有输血或生长因子支持）：

   A。绝对中性粒细胞计数（ANC）<1.5×109/L（L）；血小板计数（PLT）<100×109/l;或血红蛋白（Hb）<9克每分解蛋白（g/dl）。

2. 使用Cockcroft和Gault的公式定义为肾功能不足，其定义为<20 ml/min的计算出的肌酐清除率（CRCL）。
3. 患有任何其他医学疾病，尤其是任何胃肠道（GI）功能障碍或GI疾病，可能会干扰Selinexor的吸收（例如，无法吞咽或保留口服药物，吸收不良综合征，胃肠道手术史，这可能导致肠道盲循环，肠道盲循环，，，肠道盲循环，，，，肠道循环，，肠道循环，，肠道循环，，肠道循环，，肠道疾病。明显的胃轻瘫，未解决的恶心，呕吐或腹泻[国家癌症研究所（NCI）不良事件的常见术语标准（CTCAE）级> 1]）。
4. 持续的感染需要在第1天给出肠胃外抗生素，抗病毒药物或抗真菌剂。
5. 事先暴露于正弦化合物或selinexor。

6. 由于或未从程序或抗癌疗法中恢复以来的时间不足，定义为：

   1. 在第1天剂量前≤21天未从大手术中恢复。允许进行较小的程序，例如活检，牙科工作或静脉内（IV）线的放置。
   2. 具有临床上显着的抗癌治疗相关毒性CTCAE级> 1。将不排除以下任何一项的患者：免疫检查点相关的内分泌病，这些患者受激素补充剂很好地控制，具有良好补充的电解质异常的患者，2级淋巴细胞减少症患者或任何级别的脱发患者。在特定情况下，在赞助商的医疗监护仪的批准后，可以允许毒性稳定或患有2级非血液学毒性的患者。
   3. 在第1天剂量之前，最后一次抗癌治疗的最后剂量≤14天。
   4. 在研究前4周内放疗。允许在研究前14天进行姑息放射疗法。
   5. 在28天内或研究药物的5个半衰期（以较短者为准）中，在第1天（C1D1）之前接受了其他临床试验的研究药物。
7. 可能干扰参与研究或研究人员认为的严重活跃的精神病或活跃的医疗状况将使研究参与无理危害。
8. 调查员认为，低于理想体重且体重变化的患者将不适当地影响。
9. 已知对Selinexor（所有患者），多西他赛（仅NSCLC ARM A），Pembrolizumab（仅CRC ARM B）或5-FU，Leucovorin或Irinotecan（仅CRC ARM C）（仅CRC ARM C）。
10. 怀孕或母乳喂养的女性患者。仅用于单一疗法部分（BA/BE和HI ARMS）：

11. 具有东部合作肿瘤学小组（ECOG）的性能状况：

    1. 该研究的患者≥3名患者进入S20-100或S100-20臂。
    2. ≥4名患者进入研究的MHI和SHI臂。
12. 对于MHI和Shi Arms：ANC <1×109/L； PLT <75×109/L;或HB <8 g/dl。
13. 在第1天给药前≤7天≤7天或在第1天剂量剂量前≤14天≤14天≤7天≤7天≤7天≤7天≤7天。

14. 无法或不愿接受一系列PK采样。

    仅用于组合疗​​法部分：

15. ARM A和B的Eastern合作肿瘤学组（ECOG）的性能≥3，ARM C≥2的ECOGPS≥2。

16. B臂B患者将接受pembrolizumab的CRC患者：

    1. 诊断出免疫缺陷或接受全身类固醇治疗（泼尼松或同等疗法的每天10毫克（毫克/天）或任何其他形式的免疫抑制疗法。
    2. 受控糖尿病的患者和患有稳定激素替代疗法的内分泌病患者有资格参加该试验。

    3. 在过去的两年中患有积极的自身免疫性疾病，需要全身治疗。 1型糖尿病，甲状腺功能减退症仅需要激素替代皮肤疾病（例如白癜风，牛皮癣或脱发）不需要全身治疗，或者允许在没有外部触发的情况下预期不再发生疾病。

       注意：研究人员需要评估患者的病史，以确认他们有资格根据这些标准将其与pembrolizumab结合在一起。

    4. 对于患有感染疾病（例如，鼻喷射流感疫苗）的CRC患者，在联合治疗预期的C1D1之前，接受了感染疾病（例如鼻喷雾流感疫苗）。
17. ARM C：患有已知二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏症的患者。注意：对于最初入选BA/BE ARM的患者，在完成计划的剂量和PK样品收集后计划切换到联合疗法，单药治疗部分和组合治疗部位之间的剂量中断可以恢复来自AES。如果满足纳入/排除标准，则应与赞助商的医疗监测仪一起讨论需要与Selinexor相关的毒性恢复的患者，以进行记录的批准。单一治疗部分期间经历PD并不构成组合疗法部分的排除。

• 单药治疗期：在正常，中度和重度肝功能的患者中，从时间零到最后一次浓度（AUC 0-T）的浓度时间曲线的面积[时间范围：预剂量：0.25、0.5、1，1，0.5、0.5、1， 1.5、2、3、4、5、6、8、10、24、30和48小时的剂量在第1天和第8天）
• 单一疗法期：在正常，中度和重度肝功能的患者中，从时间零推到无穷大（AUC 0-inf）的浓度时间曲线的面积[时间范围：预剂量：0.25，0.5，0.5，1，1.5，1.5，1.5，1.5， 2、3、4、5、6、8、10、24、30和48小时的剂量在第1天和第8天）
• 单药治疗期：正常，中度和重度肝功能的患者的Selinexor的最大血浆浓度（CMAX）[时间范围：预剂量，0.25、0.5、1.5、1.5、2、2、3、4、4、5、5、6、8、10剂量后第1和第8天，24、30和48小时]
• 联合治疗期：ARM A和B：根据实体瘤版本1.1（RECIST 1.1）评估的总反应率（ORR）[时间范围：最多36个月]
• 组合治疗期：ARM C：不良事件的患者数量（AES）[时间范围：从研究开始药物管理到生存随访（长达36个月）]

• 单一疗法期：确定两个Selinexor片剂配方的生物等效性[时间范围：2周]
  Selinexor 20 mg和100 mg片剂的生物等效性将根据收集的血液样本和0.25、0.5、1.5、1.5、2、3、4、5、5、6、8、10、24、30和第1和第1天的线路后剂量48小时。将评估以下药代动力学（PK）参数：从浓度时间曲线（AUC）下的面积从最新浓度（AUC0-T）（AUC0-T）（AUC）（AUC），AUC，从时间0外推到无穷大（AUC0-INF）和最大血浆浓度（CMAX）。
• 联合治疗期：在CRC患者中，在NSCLC或Pembrolizumab患者中，评估Selinexor与多西他赛的安全性和可耐受性[时间范围：在30天安全访问后最多1年（大约30天）（大约30天）（大约30天）联合疗法的最后剂量）]
  基于AE报告，身体检查结果（包括生命体征）和临床实验室结果，将分别评估NSCLC或CRC患者的Selinexor与多西他赛或Pembrolizumab结合使用的安全性和耐受性。 AES的严重性。

• 单药治疗期：正常，中度和重度肝损伤患者的Selinexor最大观察到的浓度（TMAX）的时间[时间范围：预剂量，0.25，0.5，1.5，1.5，1.5，1.5，2，2，2，3，4，4，5，5，5，5，5，5，5剂量后的10、24、30和48小时在第1天和第8天]
• 单药治疗期：正常，中和重度肝损伤患者的selinexor的终末消除率常数（lambda Z）[时间范围：预剂量，0.25、0.5、1.5、1.5、2、2、3、4、5、5、6、8剂量后的10、24、30和48小时在第1天和第8天]
• 单药治疗期：正常，中度和重度肝损伤患者的Selinexor终末半衰期（T1/2）[时间范围：预剂量：0.25、0.5、1.5、1.5、1.5、2、3、3、4、5、5、6，6，剂量后第1和8天的8、10、24、30和48小时]
• 单药治疗期：正常，中和重度肝损伤患者的selinexor的明显清除（Cl/f）[时间范围：预剂量：0.25，0.5，0.5，1.5，1.5，2，2，3，3，4，4，4，5，6，6，6剂量后的10、24、30和48小时在第1天和第8天]
• 单药治疗期：正常，中度和重度肝损伤患者的Selinexor的明显分布（VD/F）[时间范围：预剂量：0.25，0.5，0.5，1.5，1.5，1.5，2，2，3，3，4，5，5，5，5，5剂量后第1和8天的8、10、24、30和48小时]
• 单药治疗期：等离子体中的selinexor（片剂A）的分数（FU）[时间范围：预剂量，0.25，0.5，1.5，1，1.5，2，2，3，4，4，5，5，6，6，8，8，10，24，24，30，30，剂量后第1和第8天48小时]
• 单药治疗期：血浆中的Selinexor（片剂A）的最大自由药浓度（CMAXU）[时间范围：预剂量，0.25，0.5，0.5，1.5，1.5，2，2，3，3，4，4，5，5，5，5，5，6，8，10，24剂量后第1和第8天48小时]
• 单一疗法期：从零时间零到selinexor（片剂A）的自由药浓度时间曲线下的面积[时间框架：预剂量：0.25，0.5，0.5，1.5，1.5，1.5，2，2，3，3，剂量后第1和8天4、5、6、8、10、24、30和48小时
• 单一疗法期：血浆中的Selinexor（片剂A）的明显自由药清除（CLU/F）[时间范围：预剂量，0.25，0.5，0.5，1.5，1.5，2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，8，10剂量后第1和第8天，24、30和48小时]
• 单药治疗期：血浆中的Selinexor（片剂A）的明显自由药物分布（VU/F）[时间范围：预剂量，0.25，0.5，0.5，1.5，1.5，1.5，2，2，3，3，4，4，4，5，5，6，6，8剂量后的10、24、30和48小时在第1天和第8天]
• 联合治疗期：ARM A，B和C：RECIST 1.1评估的无进展生存率（PFS）[时间范围：最多36个月]
• 组合治疗期：ARM A，B和C：RECIST 1.1评估的响应持续时间（DOR）[时间范围：最多36个月]
• 组合治疗期：ARM A，B和C：RECIST 1.1评估的疾病控制率（DCR）[时间范围：最多36个月]
• 组合治疗期：ARM A，B和C：RECIST 1.1评估的总生存（OS）[时间范围：最多36个月]
• 单一疗法期：不良事件（AES）的患者数量[时间范围：从研究开始药物到生存随访（长达36个月）]
• 组合治疗期：A臂A和B：不良事件的患者数量（AES）[时间范围：从研究开始药物管理到生存随访（长达36个月）]
• 联合治疗期：ARM C：RECIST 1.1评估的总体应答率（ORR）[时间范围：最多36个月]

这是对具有正常肝功能（HF）的患者的1/2阶段，两部分，多臂，开放标签研究治疗，1条包含检查点抑制剂（CPI）的线；或患有正常HF，结直肠癌（CRC）的患者患有1-3条先前的线（KRAS野生型[WT]）或1-2个没有CPI治疗的先验线（突变KRAS）；或HF受损的患者，患有任何实体瘤，至少有1例先前的治疗方法。

该研究将包括2个治疗期（单一疗法和联合疗法）。

本研究的目的在单一疗法期间，是：（1）确定100毫克（Mg）（片剂B）和20 mg（片剂A）Selinexor的相对生物利用度，每周一次100 mg（QW）剂量在正常肝功能的患者中； （2）在具有正常肝功能正常的患者中，单次剂量40 mg（2×20 mg）后评估Selinexor的PK，相对于100 mg（5×20 mg），相对于100 mg（5×20 mg） ;并且，在组合治疗期间，在NSCLC患者以及pembrolizumab或叶绿酸或叶酸，5-尿嘧啶' target='_blank'>氟尿嘧啶，5-尿嘧啶' target='_blank'>氟尿嘧啶和伊里诺特氏菌（FOLFIRI）的患者中，Selinexor与多西他赛的初步抗肿瘤活性在CRC患者中。

将大约有80名患者参加，其中12例患有正常HF的患者将能够从单一疗法到联合治疗。多达66例HF患者将总共接受联合疗法。肝功能受损的患者只能参与研究的单一疗法部分。

单一疗法期：

在单药治疗期KCP-330-027中，具有正常肝功能的患者（n = 12）将分配给两个测试配方治疗组之一，并且每周口服剂量一次，将接受1x100 Mg或5x20 mg selinexor，持续2周，然后可以选择继续进行研究的组合治疗部分。每周2x20 mg selinexor每周治疗中等或严重受损的肝功能的患者（可以选择每3周增加20毫克增量，最高80 mg）。

在第1周和第2周，在隔夜至少10个小时过夜之后，将在每周一次的Selinexor进行一次前30分钟喂养标准的低脂餐。患者应在30分钟或更短的时间内完成餐点；但是，饭后30分钟应服用selinexor剂量。

SELINEXOR PK分析的血液采样将收集≤10分钟（m）前氧化物剂量，在15m（±5m），30m（±5m），1小时（H）（±5M），1.5M（±5M），1.5M（±5M），1.5M（±5m），1.5m（±5m），1.5m（±5m），（±5m），（±5m）， 2H（±10m），3H（±10m），4H（±10m），5H（±10m），6H（±10m），8h（±20m），10H（±20m;可选），24H（±1H），（±1H），24H（±1H），（±1H）， 30h（±1h）和48h（±2h）后selinexor剂量。从业者必须记录Selinexor剂量的实际时钟时间和每个样品。

如果患者在PK采样的前6个小时内经历了野味，则该周的PK结果将被排除在PK分析数据集中，并且必须在下一周重新收集所有测试时间点（在这种情况下，相同的测试时间点相同剂量配方应在下周重复，此后的一周将给出其他剂量配方。

只要他们的肝功能保持正常，将延续到联合治疗期的患者将重新评估以持续到联合治疗期的重新评估。

如果患者患有与Selinexor有关的显着毒性，并且在单一治疗后无法立即开始联合疗法，则在单药治疗访问结束后长达21天，剂量中断和每周重新测试。应与赞助商的医疗监护仪讨论需要> 21天才能从与Selinexor有关的毒性中恢复过的患者进行记录的批准，以便继续进行联合治疗期。重新评估可能会延长，并在医疗监测仪批准后延长28天。

联合疗法期：

在研究的组合治疗期间，具有正常肝功能的患者将分配给3臂之一（手臂C分为2个同类）：ARM A（n = 20）：NSCLC患者的最多2行每3周，每3周，含有CPI的1行的先前系统治疗将每周接收60 mg Selinexor每周一次，每3周一次每米平方75毫克（mg/m^2）； ARM B（n = 20）：患有最多3行的全身治疗或CRC患者（KRAS突变[KRAS MUT]）的CRC（KRAT WT）患者（KRAT WT）患者已有多达2行的先前全身治疗，如果没有包含检查点抑制剂（CPI）的线，每3周，每3周将获得80毫克（MG）的Selinexor每周一次； ARM C（n <= 26）：CRC患者（无论是KRAS状态如何），最多有2行的全身治疗（不管CPI使用）都会接受：（同类1）Selinexor 40 mg在第1天，第1天28天周期 + folfiri中的3、15和18；或（队列2）在第1天的Selinexor 80 mg和28天周期 + Folfiri中的15。

联合治疗期患者将接受联合治疗，直到进行性疾病（PD）或无法忍受的毒性。

在这两个研究期间，将通过不良事件（AES），治疗效果不良事件（TEAE），定期安排的临床实验室测试（血液学和化学）以及身体检查来评估安全性。

肿瘤评估将使用计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）（首选为对比度；对于每个患者，在整个研究中应保持相同）。

治疗后，患者将进行安全检查（在最后剂量的联合疗法后约30天），此后最多将进行1年。由于PD而停止终止的患者将遵循生存，并且由于PD以外的其他原因而停止的患者将进行肿瘤评估，直到PD或直到新的抗肿瘤疗法开始，然后将遵循生存。

• 非小细胞肺癌（NSCLC）
• 结直肠癌（CRC）
• 其他实体瘤

• 药物：Selinexor 100毫克

  100毫克2配方：

  • 5×20毫克平板电脑（片剂A）
  • 1×100毫克平板电脑（片剂B）
  其他名称：XPOVIO®
• 药物：多西他赛
  75 mg/m^2 IV
  其他名称：dasxotere®
• 药物：Pembrolizumab
  200 mg IV
  其他名称：KeyTruda®
• 药物：folfiri

  folfiri：

  • Irinotecan 180 mg/m^2
  • leucovorin 400 mg/m^2
  • 5-fu 400 mg/m^2大球
  • 5-FU 2400 mg/m^2 IV
• 药物：Selinexor 40毫克
  -2×20毫克平板电脑（片剂A）
  其他名称：XPOVIO®
• 药物：Selinexor 80 mg
  -4×20毫克平板电脑（片剂A）
  其他名称：XPOVIO®
• 药物：Selinexor 60 mg
  -3×20毫克平板电脑（片剂A）
  其他名称：XPOVIO®

• 实验：单一疗法：正常肝功能（Selinexor）

  队列1：

  • 第1周：Selinexor 5 x 20毫克平板电脑；
  • 第2周：Selinexor 1 x 100毫克平板电脑

  队列2：

  • 第1周：Selinexor 1 x 100毫克平板电脑；
  • 第2周：Selinexor 5 x 20毫克平板电脑。
  干预：药物：Selinexor 100毫克
• 实验：单一疗法：肝功能受损（Selinexor）

  队列3：

  患有任何实体瘤的中度肝损伤患者； - Selinexor 2 x 20毫克平板电脑每周一次（QW）；

  队列4：

  患有严重肝损伤的患者患有任何实体瘤；

  - Selinexor 2 x 20毫克片剂QW。

  干预：药物：Selinexor 40 mg
• 实验：组合疗法：NSCLC ARM A ：（ Selinexor + Docetaxel）
  Selinexor 60 mg口服QW和多西他赛75 mg/m^2静脉内（IV）每3周一次（非小细胞肺癌[NSCLC]患者）。
  干预措施：

  • 药物：多西他赛
  • 药物：Selinexor 60 mg
• 实验：组合疗法：CRC ARM B ：（ Selinexor + Pembrolizumab）
  Selinexor 80 mg口服每3周进行QW和Pembrolizumab 200 mg IV（大肠癌[CRC]患者）。
  干预措施：

  • 药物：Pembrolizumab
  • 药物：Selinexor 80 mg
• 实验：组合疗法：CRC组C ：（ Selinexor + Folfiri）

  队列1：

  Selinexor 40 mg口服剂量第1、3、15和18天在28天周期和folfiri中（Irinotecan 180 mg/m^2; leucovorin 400 mg/mg/m^2; 5-尿嘧啶' target='_blank'>氟尿嘧啶（5-FU）（5-FU）400 mg/m ^2大球，然后在46-48小时内连续5-FU 2400 mg/m^2；在第1天和第15天，在28天的周期中）（CRC患者）。

  队列2：

  Selinexor 80 mg口服剂量第1天和第15天，在28天周期和folfiri（Irinotecan 180 mg/m^2; leucovorin 400 mg/m^2; 5-FU 400 mg/mg/m^2 bolus lut 5-fu 2400 mg /m^2在46-48小时内连续；在第1天和第15天，在28天周期中）（CRC患者）。

  干预措施：

  • 药物：folfiri
  • 药物：Selinexor 40毫克
  • 药物：Selinexor 80 mg

关键纳入标准：

所有患者的常见纳入标准：

1. 大于或等于[≥] 18岁。
2. 具有组织学确认的实体瘤（单一疗法部分的肝损伤部门的任何类型的晚期或转移性实体瘤），晚期或转移性NSCLC或CRC以及实体瘤中每个反应评估标准的可测量疾病的证据（Recist V1.1）。
3. 愿意根据联邦，地方和机构指南提供已签署的书面知情同意书，并遵守研究的所有要求。

4. 生育潜力的女性患者在筛查时必须进行阴性血清妊娠试验，并同意在整个研究中使用高效（双重方法）避孕药，并在最后剂量的研究药物后4个月内使用4个月；在整个研究过程中，男性患者必须使用有效的避孕方法，并在最后剂量的研究药物进行性活跃后进行4个月。

   仅对于单一疗法部分（生物利用度/生物等效性[BA/BE]和肝损伤[HI]臂）：

5. 除非没有一线护理疗法或护理疗法标准是禁忌辅助治疗或新辅助治疗，否则至少接受了1条全身性抗癌治疗。患者的疾病先前标准治疗疗法必须失败，无论治疗方案如何，无论治疗方案如何，任何潜在的治愈性疗法都必须不宽容或不符合任何潜在的治疗性批准治疗。

6. 必须具有正常的肝功能或中度或严重的肝功能障碍（如NCI器官功能障碍工作组（NCI-ODWG）标准所定义：

   1. S20-100和S100-20臂：正常的肝功能（总胆红素和天冬氨酸氨基转移酶[AST]小于或等于[uln]的[≤]上限）。

      注意：如果肝功能测试在过去的3个月中稳定，并且由发起人的医疗监护仪批准，则可能包括轻度肝功能障碍（总胆红素大于[>] 1至1.5×ULN或AST> ULN）的患者。 。

   2. MHI ARM：≥1周的中度肝损伤（总胆红素> 1.5-3×ULN，AST的任何水平）。
   3. SHI臂：≥1周的严重肝损伤（总胆红素> 3-10×ULN，AST的任何水平）。

   仅用于组合疗​​法部分：

7. 先前的治疗线（辅助或新辅助治疗不被算作全身疗法）：

   1. ARM A：对于NSCLC患者，已接受1-2条使用1个方案的全身抗癌治疗线。

   2. ARM B：对于CRC患者，没有先前的抗程序性细胞死亡蛋白1/L1单克隆抗体（抗PD-1/L1 mAb）。

      • KRAS WT：具有1-3个全身治疗的先前线。
      • KRAS突变体（至少50％[％]患者）：1-2个系统治疗的先前线。
   3. ARM C：对于与FOLFIRI组合组合的CRC患者，可以使用1-2个全身疗法。
   4. CRC中的A臂B和C：患有CRC的患者不是治愈转移性病变的候选者。

8. 必须具有肝功能如下：

   1. ARM A（与多西他赛的组合）：NSCLC患者接受多西他赛并具有胆红素≤ULN的患者，以及AST和/或丙氨酸跨激酶（ALT）≤1.5x ULN。
   2. ARM B和C：总胆红素≤1.5×ULN和AST≤2.5x ULN，AST≤2.5x ULN；对于臂B，除非胆红素升高与吉尔伯特综合征有关，胆红素必须≤4x ULN。

关键排除标准：

所有患者的常见排除标准：

1. 造血功能不足定义为（在初次剂量之前的7天内没有输血或生长因子支持）：

   A。绝对中性粒细胞计数（ANC）<1.5×109/L（L）；血小板计数（PLT）<100×109/l;或血红蛋白（Hb）<9克每分解蛋白（g/dl）。

2. 使用Cockcroft和Gault的公式定义为肾功能不足，其定义为<20 ml/min的计算出的肌酐清除率（CRCL）。
3. 患有任何其他医学疾病，尤其是任何胃肠道（GI）功能障碍或GI疾病，可能会干扰Selinexor的吸收（例如，无法吞咽或保留口服药物，吸收不良综合征，胃肠道手术史，这可能导致肠道盲循环，肠道盲循环，，，肠道盲循环，，，，肠道循环，，肠道循环，，肠道循环，，肠道循环，，肠道疾病。明显的胃轻瘫，未解决的恶心，呕吐或腹泻[国家癌症研究所（NCI）不良事件的常见术语标准（CTCAE）级> 1]）。
4. 持续的感染需要在第1天给出肠胃外抗生素，抗病毒药物或抗真菌剂。
5. 事先暴露于正弦化合物或selinexor。

6. 由于或未从程序或抗癌疗法中恢复以来的时间不足，定义为：

   1. 在第1天剂量前≤21天未从大手术中恢复。允许进行较小的程序，例如活检，牙科工作或静脉内（IV）线的放置。
   2. 具有临床上显着的抗癌治疗相关毒性CTCAE级> 1。将不排除以下任何一项的患者：免疫检查点相关的内分泌病，这些患者受激素补充剂很好地控制，具有良好补充的电解质异常的患者，2级淋巴细胞减少症患者或任何级别的脱发患者。在特定情况下，在赞助商的医疗监护仪的批准后，可以允许毒性稳定或患有2级非血液学毒性的患者。
   3. 在第1天剂量之前，最后一次抗癌治疗的最后剂量≤14天。
   4. 在研究前4周内放疗。允许在研究前14天进行姑息放射疗法。
   5. 在28天内或研究药物的5个半衰期（以较短者为准）中，在第1天（C1D1）之前接受了其他临床试验的研究药物。
7. 可能干扰参与研究或研究人员认为的严重活跃的精神病或活跃的医疗状况将使研究参与无理危害。
8. 调查员认为，低于理想体重且体重变化的患者将不适当地影响。
9. 已知对Selinexor（所有患者），多西他赛（仅NSCLC ARM A），Pembrolizumab（仅CRC ARM B）或5-FU，Leucovorin或Irinotecan（仅CRC ARM C）（仅CRC ARM C）。
10. 怀孕或母乳喂养的女性患者。仅用于单一疗法部分（BA/BE和HI ARMS）：

11. 具有东部合作肿瘤学小组（ECOG）的性能状况：

    1. 该研究的患者≥3名患者进入S20-100或S100-20臂。
    2. ≥4名患者进入研究的MHI和SHI臂。
12. 对于MHI和Shi Arms：ANC <1×109/L； PLT <75×109/L;或HB <8 g/dl。
13. 在第1天给药前≤7天≤7天或在第1天剂量剂量前≤14天≤14天≤7天≤7天≤7天≤7天≤7天。

14. 无法或不愿接受一系列PK采样。

    仅用于组合疗​​法部分：

15. ARM A和B的Eastern合作肿瘤学组（ECOG）的性能≥3，ARM C≥2的ECOGPS≥2。

16. B臂B患者将接受pembrolizumab的CRC患者：

    1. 诊断出免疫缺陷或接受全身类固醇治疗（泼尼松或同等疗法的每天10毫克（毫克/天）或任何其他形式的免疫抑制疗法。
    2. 受控糖尿病的患者和患有稳定激素替代疗法的内分泌病患者有资格参加该试验。

    3. 在过去的两年中患有积极的自身免疫性疾病，需要全身治疗。 1型糖尿病，甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症仅需要激素替代皮肤疾病（例如白癜风，牛皮癣或脱发）不需要全身治疗，或者允许在没有外部触发的情况下预期不再发生疾病。

       注意：研究人员需要评估患者的病史，以确认他们有资格根据这些标准将其与pembrolizumab结合在一起。

    4. 对于患有感染疾病（例如，鼻喷射流感疫苗）的CRC患者，在联合治疗预期的C1D1之前，接受了感染疾病（例如鼻喷雾流感疫苗）。
17. ARM C：患有已知二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏症的患者。注意：对于最初入选BA/BE ARM的患者，在完成计划的剂量和PK样品收集后计划切换到联合疗法，单药治疗部分和组合治疗部位之间的剂量中断可以恢复来自AES。如果满足纳入/排除标准，则应与赞助商的医疗监测仪一起讨论需要与Selinexor相关的毒性恢复的患者，以进行记录的批准。单一治疗部分期间经历PD并不构成组合疗法部分的排除。