• 评估iPatasertib与HP（+/-内分泌治疗（ET））组合的安全性。 [时间范围：将在整个治疗期间评估毒性（从基线到持续到患者最终治疗后的6个月，这被定义为研究的治疗阶段结束）。这是给出的
  根据NCI CTCAE v4.03，IPATASERTIB加上HP（+/- ET）的组合，有不良事件（AES）和严重不良事件（SAE）的患者数量，并特别强调了腹泻的发作和严重程度。
• 评估ipatasertib与HP（+/-内分泌治疗（ET]）组合的耐受性。 [时间范围：将在整个治疗期间评估毒性（从基线到持续到患者最终治疗后的6个月，这被定义为研究的治疗阶段结束）。这是给出的
  定量剂量中断，减少和剂量强度
• iPatasertib与HP（+/- et）组合的客观反应率（ORR）作为维持治疗后HER2阳性转移性BC的一线治疗后，使用紫杉烷加HP。 [时间范围：从随机日期到疾病进展，死亡，不可接受的毒性，同意书的戒断或研究终止，以最初评估为20个月。这是给出的
  由研究人员使用Recist v1.1确定的具有完全反应（CR）或部分反应（PR）的患者（CR）或部分反应（PR）的比例。
• 对ipatasertib与HP（+/- et）组合的响应持续时间（DOR）作为维持治疗后HER2阳性转移性BC的第一行治疗和HP HP的第一行治疗。 [时间范围：从随机日期到疾病进展，死亡，不可接受的毒性，同意书的戒断或研究终止，以最初评估为20个月。这是给出的
  根据recist v1.1的第一次出现对疾病进展的文献反应（OR）的时间，或任何原因的死亡，以先到者为准。
• iPatasertib与HP（+/- et）组合的临床益处（CBR）作为维持治疗后HER2阳性转移性BC的第一行治疗，均具有紫杉烷和HP。 [时间范围：从随机日期到疾病进展，死亡，不可接受的毒性，同意书的戒断或研究终止，以最初评估为20个月。这是给出的
  在研究治疗开始后至少24周，RECIST V1.1至少在24周内获得了确认CR，PR或稳定疾病（SD）的百分比。
• 无进展生存期（PFS）与ipatasertib与HP（+/- et）作为维持治疗的组合在第一行治疗HER2阳性转移性BC后使用紫杉烷和HP组合。 [时间范围：从随机日期到疾病进展，死亡，不可接受的毒性，同意书的戒断或研究终止，以最初评估为20个月。这是给出的
  研究治疗开始（第1天）到PD发生的时间，由研究人员通过Recist v1.1确定，或任何原因的死亡，或者首先发生的任何原因。

• 确定可能与ipatasertib与HP（+/- ET）组合的治疗活性有关的推定的预测性和预后分子生物标志物（在血浆和/或肿瘤组织中）。 [时间范围：从随机日期到治疗中断（长达20个月）]
  组织和血液基生物标志物（以及临床特征（例如基线特征）与ipatasertib的临床活性以及ipatasertib加上HP的临床活性之间的相关性。包括752个基因，这些基因涵盖建立乳腺癌诊断和研究特征以及肿瘤界面处的关键途径，肿瘤微环境和免疫反应。
• 通过分析研究治疗前和疾病进展后FFPE肿瘤组织中的基因组DNA和基因表达来鉴定对研究治疗的抗性分子机制。 [时间范围：从随机日期到治疗中断（长达20个月）]
  DNA突变分析将对肿瘤DNA样品进行，以评估该乳腺癌亚型中最普遍的突变的预测值。将使用Illumina的下一代测序。最普遍的突变的DNA-SEQ，包括但不限于：TP53，ESR1，PIK3CA，AKT1，GATA3，PTEN，PTEN和TBX3基因表达PAM50和360面板基因的表达也将由NCOUNTER®BREASTCANCE 360面板确定以确定电阻机制
• 通过分析研究治疗前和疾病进展（PD），通过分析循环肿瘤DNA（CTDNA）来鉴定对研究治疗的抗性分子机制。 [时间范围：从随机日期到治疗中断（长达20个月）]
  将在PI3K/AKT途径的相关基因中评估遗传改变，包括但不限于PIK3CA和AKT1，以及TP53，ESR1，GATA3，ERBB2和PTEN等。识别肿瘤样品和CTDNA之间PIK3CA/AKT1状态的潜在不一致可能有助于阐明PIK3CA/AKT1突变在用ipatasertib和pH治疗的乳腺癌患者中的预后和预测意义。
• 为了表征ipatasertib的药代动力学（PK）及其代谢物G-037720与HP（+/- et）结合使用时：血浆浓度时间曲线（AUC）下的面积（AUC）[时间框架）每个周期为28天）]
  所有PK变量将使用以下描述性统计信息进行总结：

  • 无误观察的数量（n）。
  • 算术平均值及其90％CI，标准偏差，变异系数（CV％）和标准误差（SE）。
  • 几何平均值（GM）及其90％CI和GM CV％。
  • 最小值，中值，最大。

  使用描述性统计信息，将对每个计划的采样时间点总结IPATASERIB等离子体浓度。单个血浆浓度数据与时间将显示在数据列表中，并将其视为单个浓度时间图。
• 表征ipatasertib的药代动力学（PK）及其代谢物G-037720与HP（+/- et）结合使用时：是28天）]
  所有PK变量将使用以下描述性统计信息进行总结：

  • 无误观察的数量（n）。
  • 算术平均值及其90％CI，标准偏差，变异系数（CV％）和标准误差（SE）。
  • 几何平均值（GM）及其90％CI和GM CV％。
  • 最小值，中值，最大。

  使用描述性统计信息，将对每个计划的采样时间点总结IPATASERIB等离子体浓度。单个血浆浓度数据与时间将显示在数据列表中，并将其视为单个浓度时间图。
• 表征ipatasertib的药代动力学（PK）及其代谢物G-037720与HP（+/- et）结合使用时：最大观察到的血浆浓度（CMAX）[时间框架）天） ]
  所有PK变量将使用以下描述性统计信息进行总结：

  • 无误观察的数量（n）。
  • 算术平均值及其90％CI，标准偏差，变异系数（CV％）和标准误差（SE）。
  • 几何平均值（GM）及其90％CI和GM CV％。
  • 最小值，中值，最大。

  使用描述性统计信息，将对每个计划的采样时间点总结IPATASERIB等离子体浓度。单个血浆浓度数据与时间将显示在数据列表中，并将其视为单个浓度时间图。
• 表征ipatasertib的药代动力学（PK）及其代谢物G-037720与HP（+/- et）结合使用时：最小观察到的血浆浓度（CMIN）[时间框架）[时间框架）天） ]
  所有PK变量将使用以下描述性统计信息进行总结：

  • 无误观察的数量（n）。
  • 算术平均值及其90％CI，标准偏差，变异系数（CV％）和标准误差（SE）。
  • 几何平均值（GM）及其90％CI和GM CV％。
  • 最小值，中值，最大。

  使用描述性统计信息，将对每个计划的采样时间点总结IPATASERIB等离子体浓度。单个血浆浓度数据与时间将显示在数据列表中，并将其视为单个浓度时间图。
• 在与ipatasertib（+/- et）结合给药时，要表征pertuzumab和曲妥珠单抗的PK曲线：血浆浓度时间曲线下的面积（AUC）[AUC）[时间范围）[时间范围：在周期1的第15天（每个周期为28天）这是给出的
  当与ipatasertib（+/- et）结合施用时，pepuzumab和曲妥珠单抗的PK参数以及与先前报道的值进行了比较。所有PK变量将使用以下描述性统计信息进行总结：

  • 无误观察的数量（n）。
  • 算术平均值及其90％CI，标准偏差，变异系数（CV％）和标准误差（SE）。
  • 几何平均值（GM）及其90％CI和GM CV％。
  • 最小值，中值，最大。

  曲妥珠单抗和pertuzumab等离子体浓度将用于使用描述性统计数据的每个计划采样时间点。单个血浆浓度数据与时间将显示在数据列表中，并将其视为单个浓度时间图。
• 为了表征pertuzumab和曲妥珠单抗的PK谱与ipatasertib（+/- et）结合使用时：末端半寿命（T1/2）[时间范围：在周期1的第15天（每个周期为28天）]
  当与ipatasertib（+/- et）结合施用时，pepuzumab和曲妥珠单抗的PK参数以及与先前报道的值进行了比较。所有PK变量将使用以下描述性统计信息进行总结：

  • 无误观察的数量（n）。
  • 算术平均值及其90％CI，标准偏差，变异系数（CV％）和标准误差（SE）。
  • 几何平均值（GM）及其90％CI和GM CV％。
  • 最小值，中值，最大。

  曲妥珠单抗和pertuzumab等离子体浓度将用于使用描述性统计数据的每个计划采样时间点。单个血浆浓度数据与时间将显示在数据列表中，并将其视为单个浓度时间图。
• 为了表征与ipatasertib（+/- et）组合给药时，pertuzumab和曲妥珠单抗的PK谱：最大观察到的血浆浓度（CMAX）[时间框架：在周期1的第15天（每个周期为28天）
  当与ipatasertib（+/- et）结合施用时，pepuzumab和曲妥珠单抗的PK参数以及与先前报道的值进行了比较。所有PK变量将使用以下描述性统计信息进行总结：

  • 无误观察的数量（n）。
  • 算术平均值及其90％CI，标准偏差，变异系数（CV％）和标准误差（SE）。
  • 几何平均值（GM）及其90％CI和GM CV％。
  • 最小值，中值，最大。

  曲妥珠单抗和pertuzumab等离子体浓度将用于使用描述性统计数据的每个计划采样时间点。单个血浆浓度数据与时间将显示在数据列表中，并将其视为单个浓度时间图。
• 在与ipatasertib（+/- et）结合使用时，要表征pertuzumab和曲妥珠单抗的PK谱：最小观察到的血浆浓度（CMIN）[时间框架：在周期1的第15天（每个周期为28天）]
  当与ipatasertib（+/- et）结合施用时，pepuzumab和曲妥珠单抗的PK参数以及与先前报道的值进行了比较。所有PK变量将使用以下描述性统计信息进行总结：

  • 无误观察的数量（n）。
  • 算术平均值及其90％CI，标准偏差，变异系数（CV％）和标准误差（SE）。
  • 几何平均值（GM）及其90％CI和GM CV％。
  • 最小值，中值，最大。

  曲妥珠单抗和pertuzumab等离子体浓度将用于使用描述性统计数据的每个计划采样时间点。单个血浆浓度数据与时间将显示在数据列表中，并将其视为单个浓度时间图。

该研究的主要目的是评估ipatasertib和hp（+/- et）的组合是否可以忍受，尤其是在腹泻的发病率和严重程度方面。为此，最多将以交错的方式招募多达25名患者并进行评估。

ipatasertib的3-圆形剂量（400、300、200 mg）设计将用于建立Maximun Toleraded剂量（MTD）和建议的2阶段2剂量（RP2D）与HP结合使用。

该研究最初将包括6名患者，这些患者将在剂量1级接受ipatasertib加HP。

如果观察到≤1dLT，则该剂量将被视为安全，该试验将至少招募19例患者，以进一步评估组合的安全性和初步疗效。

如果在前6位患者中发生≥2dLT，则决定将剂量1至10级的患者扩大或将ipatasertib降低到下一个较低剂量水平。在降级的情况下，相同的规则将适用于剂量水平-1的注册和扩展。探索的最小iPatasertib剂量将为剂量水平-2。

不允许降低pertuzumab和曲妥珠单抗的剂量。

如果所有纳入标准且没有符合排除标准，则将在28天周期中每天接受口服（po）ipatasertib的（QD）D1-21的口服（QD）D1-21的患者，以及Pertuzumab 420 mg静脉（QD）D1-21（QD）D1-21 iv）每21天（Q21d）和曲妥珠单抗600毫克皮下（SC）Q21d。

激素受体阳性（HR +）肿瘤（在> 1％的肿瘤细胞中定义为ER和/或PGR表达）的患者还将接受内分泌疗法芳香酶抑制剂（AI），他莫昔芬或氟韦氏剂+/-柠檬酸脂蛋白酶抑制剂+/-柠檬酸脂肪酶释放激素释放激素激素释放激素（LHRH）根据调查员的决定。

患者还将在第一个周期开始腹泻（每天两次2 mg [BID]或4 mg QD）作为预防

• 药物：ipatasertib
  ipatasertib将每天口服一次，从第1周期，第1天到每个28天周期的第21天。
  其他名称：GDC-0068
• 药物：曲妥珠单抗
  每3周600毫克
  其他名称：赫斯汀
• 药物：pertuzumab
  每3周420毫克
  其他名称：Perjecta

纳入标准：

1. 在开始特定协议程序之前，根据当地的监管要求书面并签署了所有研究程序的知情同意书。
2. 女性（绝经前或绝经后）或男性患者。
3. 年龄≥18岁。
4. 东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态为0或1。
5. 美国临床肿瘤学会/美国病理学家学院（ASCO/CAP）临床实践指南确定了HER2阳性侵入性乳腺癌。 （WolffEl。ArchPathol Lab Med-Vol 142，2018年11月；）。
6. 已知的激素受体状态，如本地评估，由ASCO/CAP临床实践指南定义。 ER/PR阳性定义为≥1％的具有核染色的肿瘤细胞（Hammond等人JCO 2010）。

7. 组织学证实的乳房局部晚期或转移性腺癌。

   1. 无法切除的局部晚期疾病的患者必须患有复发性或进行性疾病，这不得以治愈性的目的切除。具有可用标准治疗选择的患者不合格。
   2. 对于双侧乳腺癌的患者，必须在两个位置或转移活检中证明HER2阳性。
8. 患者必须是在第一行治疗转移性疾病后接受维护HP的候选人，并至少有4个周期的紫杉烷和HP。
9. 除了进行性疾病以外的原因，必须停止先前的紫杉烷。
10. 患者可能已经接受或可能没有接受过新/辅助治疗，但必须从抗HER2治疗完成到转移性诊断≥6个月后必须没有疾病的间隔。
11. PIK3CA突变通过中央测定在肿瘤组织或血浆ctDNA中鉴定并确认。
12. 上一剂紫杉烷加HP后的9周，使用ipatasertib加HP开始治疗（即，最多2个HP管理，没有紫杉烷）。
13. 提供存档的福尔马林固定石蜡（FFPE）组织块的意愿和能力。
14. 根据RECIST 1.1标准，可测量的或不可衡量的（但可评估）疾病。
15. 在过去的28天内没有基线腹泻或腹泻≤1级。

16. 在第1周期第1天的第一个研究治疗前14天内，足够的血液学和器官功能，由以下确定：

    1. 中性粒细胞（ANC≥1500/μL）
    2. 血红蛋白≥9g/dL（在过去14天内不需要输血）。
    3. 血小板计数≥75,000/μl
    4. 血清白蛋白≥3g/dl
    5. 总胆红素≤1.5x正常（ULN）的上限除外：患有血清胆红素的已知吉尔伯特综合征患者≤3xULN。
    6. AST和ALT≤2.5倍ULN，除了以下例外：患有肝脏或骨转移的患者可能患有AST且AST≤5xULN。

    7. ALP≤2xULN，除以下例外：

       • 可能患有ALP≤5xULN的已知肝脏受累的患者。
       • 可能患有ALP≤7倍ULN的已知骨参与的患者。

    8. PTT（或APTT）和INR≤1.5倍ULN（接受抗凝治疗的患者除外）。

       • 接受肝素治疗的患者应具有1.5至2.5倍ULN的PTT（或APTT）。
       • 接受香豆素衍生物的患者应在两次连续测量中评估的2.0至3.0之间，相距1至4天。

    9. 血清肌酐<1.5倍ULN或肌酐清除率≥50mL/min，基于Cockcroft-Gault肾小球滤过率估计：

       （140-年龄）x（kg中的重量）x 0.85（如果女性）/72 x（Mg/dl中的血清肌酐）

    10. 空腹总血清葡萄糖≤150mg/dL和糖基化血红蛋白（HBA1C）≤7.5％
17. 预期寿命至少6个月。
18. 通过超声心动图（ECHO）或多门采集（MUGA）扫描测得的基线左心室射血分数（LVEF）≥50％≥50％。
19. β-HCG妊娠试验（血清）为生殖能力（生物学上能够生育孩子）和更年期后不到12个月的妇女的β-HCG妊娠试验（血清）。所有具有生物学上能够生育孩子的受试者都必须同意并承诺使用可靠的生育方法，从2周进行研究，直到最后剂量的研究产品后28天进行研究。
20. 没有任何心理，家庭，社会学或地理条件可能会阻碍研究方案和后续时间表的遵守；在试验中注册之前，应与患者讨论这些情况。

排除标准：

1. 在C1D1前超过9周给予紫杉烷加HP的最后剂量。
2. 在随机分组前三年内，先前的恶性肿瘤，除了经过治疗的非黑色素瘤皮肤，癌的原位或I期子宫癌。
3. 先前尚未治疗，进行性或需要任何类型的治疗（例如，放射线，手术或类固醇）的脑转移量在第一次研究治疗剂量之前的30天内控制症状。
4. 在研究入学人数和/或辐射率> 30％的骨髓骨骼之前的14天内进行的大脑外疾病转移部位的放疗。
5. 有症状的高钙血症需要在首次研究治疗前21天内使用双膦酸盐或RANKL抑制剂治疗。如果在治疗之前启动了双膦酸盐治疗以预防骨骼事件的患者，则可以进行预防骨骼事件。

6. 心肺功能障碍如下定义：

   1. 不充分控制的心绞痛或严重的心律失常不受足够的药物控制。
   2. 基线时LVEF不足，通过ECHO或MUGA扫描定义为LVEF <50％。
   3. 有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭病史（CHF）：≥3级NCI CTCAE版本4.03或≥II级纽约健康协会（NYHA）标准。
   4. 先前的曲妥珠单抗或HP治疗的LVEF降低到<40％或有症状的CHF病史。
   5. 在随机分组前6个月内，心肌梗塞的史。
   6. 由于晚期恶性肿瘤的并发症或其他需要连续氧疗法的疾病，当前呼吸困难处于休息状态。
7. 先天性长QT综合征或筛查QT间隔使用Fridericia的公式（QTCF）> 480毫秒。
8. 并发，严重，不受控制的感染或当前已知感染HIV（测试不是强制性的）。
9. 不宽容的病史，包括3-4级输注反应或超敏反应，对曲妥珠单抗或pertuzumab。
10. 对任何研究药物的已知过敏性，包括赋形剂。

11. 已知的与儿童pugh B类或C一致的肝病的临床意义史，包括活性病毒或其他肝炎（例如，肝炎表面抗原[HBSAG]或肝炎病毒[HCV]抗体呈阳性），当前药物或当前药物或酗酒或肝硬化。

    • 肝炎病毒（HBV）感染或分辨HBV感染的患者（定义为HBSAG测试阴性和乙型肝炎的阳性抗体[HBCAG]抗体测试）是符合条件的。
    • 仅当聚合酶链反应（PCR）对HCV RNA负时，HCV抗体阳性的患者才有资格
12. I型或II型糖尿病的病史需要胰岛素。在开始研究治疗前2周，接受稳定剂量的口服糖尿病药物的患者有资格入学。
13. ≥2级未经控制或未治疗的高胆固醇血症或高甘油三酸酯血症。
14. 病史或活动性炎症病病史（例如，克罗恩病和溃疡性结肠炎）或活性肠炎（例如，憩室炎）。
15. 肺部疾病：肺炎，间质性肺部疾病，特发性肺纤维化，囊性纤维化，曲霉病，活性结核病或机会性感染史（肺炎肺炎或细胞瘤病毒肺炎）。
16. 需要每天慢性皮质类固醇治疗> 10 mg泼尼松或与慢性疾病的其他抗炎皮质类固醇相同。
17. 不受控制的胸腔积液，心心积液或腹水。允许具有留置导管（例如Pleurx®）的患者。
18. 在2周内使用强CYP3A抑制剂或强CYP3A诱导剂治疗，或者在开始研究药物之前，以更长的为准的药物淘汰半衰期进行治疗。
19. 先前用AKT抑制剂治疗。允许先前的PI3K或MTOR抑制剂。
20. 当前的严重，不受控制的全身性疾病（例如临床上有意义的心血管，肺或代谢疾病；伤口愈合疾病；溃疡；骨折）。
21. 除脱发和1级外周神经病外，未解决的，临床上的临床意义毒性。
22. 入学前28天内的主要手术程序或重大外伤性损伤。
23. 研究人员评估无法或不愿意遵守协议的要求。
24. 在研究人员的判断中，重要的合并症的历史可能会干扰研究的传导，评估反应或获得知情同意。

• 评估iPatasertib与HP（+/-内分泌治疗（ET））组合的安全性。 [时间范围：将在整个治疗期间评估毒性（从基线到持续到患者最终治疗后的6个月，这被定义为研究的治疗阶段结束）。这是给出的
  根据NCI CTCAE v4.03，IPATASERTIB加上HP（+/- ET）的组合，有不良事件（AES）和严重不良事件（SAE）的患者数量，并特别强调了腹泻的发作和严重程度。
• 评估ipatasertib与HP（+/-内分泌治疗（ET]）组合的耐受性。 [时间范围：将在整个治疗期间评估毒性（从基线到持续到患者最终治疗后的6个月，这被定义为研究的治疗阶段结束）。这是给出的
  定量剂量中断，减少和剂量强度
• iPatasertib与HP（+/- et）组合的客观反应率（ORR）作为维持治疗后HER2阳性转移性BC的一线治疗后，使用紫杉烷加HP。 [时间范围：从随机日期到疾病进展，死亡，不可接受的毒性，同意书的戒断或研究终止，以最初评估为20个月。这是给出的
  由研究人员使用Recist v1.1确定的具有完全反应（CR）或部分反应（PR）的患者（CR）或部分反应（PR）的比例。
• 对ipatasertib与HP（+/- et）组合的响应持续时间（DOR）作为维持治疗后HER2阳性转移性BC的第一行治疗和HP HP的第一行治疗。 [时间范围：从随机日期到疾病进展，死亡，不可接受的毒性，同意书的戒断或研究终止，以最初评估为20个月。这是给出的
  根据recist v1.1的第一次出现对疾病进展的文献反应（OR）的时间，或任何原因的死亡，以先到者为准。
• iPatasertib与HP（+/- et）组合的临床益处（CBR）作为维持治疗后HER2阳性转移性BC的第一行治疗，均具有紫杉烷和HP。 [时间范围：从随机日期到疾病进展，死亡，不可接受的毒性，同意书的戒断或研究终止，以最初评估为20个月。这是给出的
  在研究治疗开始后至少24周，RECIST V1.1至少在24周内获得了确认CR，PR或稳定疾病（SD）的百分比。
• 无进展生存期（PFS）与ipatasertib与HP（+/- et）作为维持治疗的组合在第一行治疗HER2阳性转移性BC后使用紫杉烷和HP组合。 [时间范围：从随机日期到疾病进展，死亡，不可接受的毒性，同意书的戒断或研究终止，以最初评估为20个月。这是给出的
  研究治疗开始（第1天）到PD发生的时间，由研究人员通过Recist v1.1确定，或任何原因的死亡，或者首先发生的任何原因。

• 确定可能与ipatasertib与HP（+/- ET）组合的治疗活性有关的推定的预测性和预后分子生物标志物（在血浆和/或肿瘤组织中）。 [时间范围：从随机日期到治疗中断（长达20个月）]
  组织和血液基生物标志物（以及临床特征（例如基线特征）与ipatasertib的临床活性以及ipatasertib加上HP的临床活性之间的相关性。包括752个基因，这些基因涵盖建立乳腺癌诊断和研究特征以及肿瘤界面处的关键途径，肿瘤微环境和免疫反应。
• 通过分析研究治疗前和疾病进展后FFPE肿瘤组织中的基因组DNA和基因表达来鉴定对研究治疗的抗性分子机制。 [时间范围：从随机日期到治疗中断（长达20个月）]
  DNA突变分析将对肿瘤DNA样品进行，以评估该乳腺癌亚型中最普遍的突变的预测值。将使用Illumina的下一代测序。最普遍的突变的DNA-SEQ，包括但不限于：TP53，ESR1，PIK3CA，AKT1，GATA3，PTEN，PTEN和TBX3基因表达PAM50和360面板基因的表达也将由NCOUNTER®BREASTCANCE 360面板确定以确定电阻机制
• 通过分析研究治疗前和疾病进展（PD），通过分析循环肿瘤DNA（CTDNA）来鉴定对研究治疗的抗性分子机制。 [时间范围：从随机日期到治疗中断（长达20个月）]
  将在PI3K/AKT途径的相关基因中评估遗传改变，包括但不限于PIK3CA和AKT1，以及TP53，ESR1，GATA3，ERBB2和PTEN等。识别肿瘤样品和CTDNA之间PIK3CA/AKT1状态的潜在不一致可能有助于阐明PIK3CA/AKT1突变在用ipatasertib和pH治疗的乳腺癌患者中的预后和预测意义。
• 为了表征ipatasertib的药代动力学（PK）及其代谢物G-037720与HP（+/- et）结合使用时：血浆浓度时间曲线（AUC）下的面积（AUC）[时间框架）每个周期为28天）]
  所有PK变量将使用以下描述性统计信息进行总结：

  • 无误观察的数量（n）。
  • 算术平均值及其90％CI，标准偏差，变异系数（CV％）和标准误差（SE）。
  • 几何平均值（GM）及其90％CI和GM CV％。
  • 最小值，中值，最大。

  使用描述性统计信息，将对每个计划的采样时间点总结IPATASERIB等离子体浓度。单个血浆浓度数据与时间将显示在数据列表中，并将其视为单个浓度时间图。
• 表征ipatasertib的药代动力学（PK）及其代谢物G-037720与HP（+/- et）结合使用时：是28天）]
  所有PK变量将使用以下描述性统计信息进行总结：

  • 无误观察的数量（n）。
  • 算术平均值及其90％CI，标准偏差，变异系数（CV％）和标准误差（SE）。
  • 几何平均值（GM）及其90％CI和GM CV％。
  • 最小值，中值，最大。

  使用描述性统计信息，将对每个计划的采样时间点总结IPATASERIB等离子体浓度。单个血浆浓度数据与时间将显示在数据列表中，并将其视为单个浓度时间图。
• 表征ipatasertib的药代动力学（PK）及其代谢物G-037720与HP（+/- et）结合使用时：最大观察到的血浆浓度（CMAX）[时间框架）天） ]
  所有PK变量将使用以下描述性统计信息进行总结：

  • 无误观察的数量（n）。
  • 算术平均值及其90％CI，标准偏差，变异系数（CV％）和标准误差（SE）。
  • 几何平均值（GM）及其90％CI和GM CV％。
  • 最小值，中值，最大。

  使用描述性统计信息，将对每个计划的采样时间点总结IPATASERIB等离子体浓度。单个血浆浓度数据与时间将显示在数据列表中，并将其视为单个浓度时间图。
• 表征ipatasertib的药代动力学（PK）及其代谢物G-037720与HP（+/- et）结合使用时：最小观察到的血浆浓度（CMIN）[时间框架）[时间框架）天） ]
  所有PK变量将使用以下描述性统计信息进行总结：

  • 无误观察的数量（n）。
  • 算术平均值及其90％CI，标准偏差，变异系数（CV％）和标准误差（SE）。
  • 几何平均值（GM）及其90％CI和GM CV％。
  • 最小值，中值，最大。

  使用描述性统计信息，将对每个计划的采样时间点总结IPATASERIB等离子体浓度。单个血浆浓度数据与时间将显示在数据列表中，并将其视为单个浓度时间图。
• 在与ipatasertib（+/- et）结合给药时，要表征pertuzumab和曲妥珠单抗的PK曲线：血浆浓度时间曲线下的面积（AUC）[AUC）[时间范围）[时间范围：在周期1的第15天（每个周期为28天）这是给出的
  当与ipatasertib（+/- et）结合施用时，pepuzumab和曲妥珠单抗的PK参数以及与先前报道的值进行了比较。所有PK变量将使用以下描述性统计信息进行总结：

  • 无误观察的数量（n）。
  • 算术平均值及其90％CI，标准偏差，变异系数（CV％）和标准误差（SE）。
  • 几何平均值（GM）及其90％CI和GM CV％。
  • 最小值，中值，最大。

  曲妥珠单抗和pertuzumab等离子体浓度将用于使用描述性统计数据的每个计划采样时间点。单个血浆浓度数据与时间将显示在数据列表中，并将其视为单个浓度时间图。
• 为了表征pertuzumab和曲妥珠单抗的PK谱与ipatasertib（+/- et）结合使用时：末端半寿命（T1/2）[时间范围：在周期1的第15天（每个周期为28天）]
  当与ipatasertib（+/- et）结合施用时，pepuzumab和曲妥珠单抗的PK参数以及与先前报道的值进行了比较。所有PK变量将使用以下描述性统计信息进行总结：

  • 无误观察的数量（n）。
  • 算术平均值及其90％CI，标准偏差，变异系数（CV％）和标准误差（SE）。
  • 几何平均值（GM）及其90％CI和GM CV％。
  • 最小值，中值，最大。

  曲妥珠单抗和pertuzumab等离子体浓度将用于使用描述性统计数据的每个计划采样时间点。单个血浆浓度数据与时间将显示在数据列表中，并将其视为单个浓度时间图。
• 为了表征与ipatasertib（+/- et）组合给药时，pertuzumab和曲妥珠单抗的PK谱：最大观察到的血浆浓度（CMAX）[时间框架：在周期1的第15天（每个周期为28天）
  当与ipatasertib（+/- et）结合施用时，pepuzumab和曲妥珠单抗的PK参数以及与先前报道的值进行了比较。所有PK变量将使用以下描述性统计信息进行总结：

  • 无误观察的数量（n）。
  • 算术平均值及其90％CI，标准偏差，变异系数（CV％）和标准误差（SE）。
  • 几何平均值（GM）及其90％CI和GM CV％。
  • 最小值，中值，最大。

  曲妥珠单抗和pertuzumab等离子体浓度将用于使用描述性统计数据的每个计划采样时间点。单个血浆浓度数据与时间将显示在数据列表中，并将其视为单个浓度时间图。
• 在与ipatasertib（+/- et）结合使用时，要表征pertuzumab和曲妥珠单抗的PK谱：最小观察到的血浆浓度（CMIN）[时间框架：在周期1的第15天（每个周期为28天）]
  当与ipatasertib（+/- et）结合施用时，pepuzumab和曲妥珠单抗的PK参数以及与先前报道的值进行了比较。所有PK变量将使用以下描述性统计信息进行总结：

  • 无误观察的数量（n）。
  • 算术平均值及其90％CI，标准偏差，变异系数（CV％）和标准误差（SE）。
  • 几何平均值（GM）及其90％CI和GM CV％。
  • 最小值，中值，最大。

  曲妥珠单抗和pertuzumab等离子体浓度将用于使用描述性统计数据的每个计划采样时间点。单个血浆浓度数据与时间将显示在数据列表中，并将其视为单个浓度时间图。

该研究的主要目的是评估ipatasertib和hp（+/- et）的组合是否可以忍受，尤其是在腹泻的发病率和严重程度方面。为此，最多将以交错的方式招募多达25名患者并进行评估。

ipatasertib的3-圆形剂量（400、300、200 mg）设计将用于建立Maximun Toleraded剂量（MTD）和建议的2阶段2剂量（RP2D）与HP结合使用。

该研究最初将包括6名患者，这些患者将在剂量1级接受ipatasertib加HP。

如果观察到≤1dLT，则该剂量将被视为安全，该试验将至少招募19例患者，以进一步评估组合的安全性和初步疗效。

如果在前6位患者中发生≥2dLT，则决定将剂量1至10级的患者扩大或将ipatasertib降低到下一个较低剂量水平。在降级的情况下，相同的规则将适用于剂量水平-1的注册和扩展。探索的最小iPatasertib剂量将为剂量水平-2。

不允许降低pertuzumab和曲妥珠单抗的剂量。

如果所有纳入标准且没有符合排除标准，则将在28天周期中每天接受口服（po）ipatasertib的（QD）D1-21的口服（QD）D1-21的患者，以及Pertuzumab 420 mg静脉（QD）D1-21（QD）D1-21 iv）每21天（Q21d）和曲妥珠单抗600毫克皮下（SC）Q21d。

激素受体阳性（HR +）肿瘤（在> 1％的肿瘤细胞中定义为ER和/或PGR表达）的患者还将接受内分泌疗法芳香酶抑制剂（AI），他莫昔芬或氟韦氏剂+/-柠檬酸脂蛋白酶抑制剂+/-柠檬酸脂肪酶释放激素释放激素激素释放激素（LHRH）根据调查员的决定。

患者还将在第一个周期开始腹泻（每天两次2 mg [BID]或4 mg QD）作为预防

• 药物：ipatasertib
  ipatasertib将每天口服一次，从第1周期，第1天到每个28天周期的第21天。
  其他名称：GDC-0068
• 药物：曲妥珠单抗
  每3周600毫克
  其他名称：赫斯汀
• 药物：pertuzumab
  每3周420毫克
  其他名称：Perjecta

纳入标准：

1. 在开始特定协议程序之前，根据当地的监管要求书面并签署了所有研究程序的知情同意书。
2. 女性（绝经前或绝经后）或男性患者。
3. 年龄≥18岁。
4. 东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态为0或1。
5. 美国临床肿瘤学会/美国病理学家学院（ASCO/CAP）临床实践指南确定了HER2阳性侵入性乳腺癌。 （WolffEl。ArchPathol Lab Med-Vol 142，2018年11月；）。
6. 已知的激素受体状态，如本地评估，由ASCO/CAP临床实践指南定义。 ER/PR阳性定义为≥1％的具有核染色的肿瘤细胞（Hammond等人JCO 2010）。

7. 组织学证实的乳房局部晚期或转移性腺癌。

   1. 无法切除的局部晚期疾病的患者必须患有复发性或进行性疾病，这不得以治愈性的目的切除。具有可用标准治疗选择的患者不合格。
   2. 对于双侧乳腺癌的患者，必须在两个位置或转移活检中证明HER2阳性。
8. 患者必须是在第一行治疗转移性疾病后接受维护HP的候选人，并至少有4个周期的紫杉烷和HP。
9. 除了进行性疾病以外的原因，必须停止先前的紫杉烷。
10. 患者可能已经接受或可能没有接受过新/辅助治疗，但必须从抗HER2治疗完成到转移性诊断≥6个月后必须没有疾病的间隔。
11. PIK3CA突变通过中央测定在肿瘤组织或血浆ctDNA中鉴定并确认。
12. 上一剂紫杉烷加HP后的9周，使用ipatasertib加HP开始治疗（即，最多2个HP管理，没有紫杉烷）。
13. 提供存档的福尔马林固定石蜡（FFPE）组织块的意愿和能力。
14. 根据RECIST 1.1标准，可测量的或不可衡量的（但可评估）疾病。
15. 在过去的28天内没有基线腹泻或腹泻≤1级。

16. 在第1周期第1天的第一个研究治疗前14天内，足够的血液学和器官功能，由以下确定：

    1. 中性粒细胞（ANC≥1500/μL）
    2. 血红蛋白≥9g/dL（在过去14天内不需要输血）。
    3. 血小板计数≥75,000/μl
    4. 血清白蛋白≥3g/dl
    5. 总胆红素≤1.5x正常（ULN）的上限除外：患有血清胆红素的已知吉尔伯特综合征患者≤3xULN。
    6. AST和ALT≤2.5倍ULN，除了以下例外：患有肝脏或骨转移的患者可能患有AST且AST≤5xULN。

    7. ALP≤2xULN，除以下例外：

       • 可能患有ALP≤5xULN的已知肝脏受累的患者。
       • 可能患有ALP≤7倍ULN的已知骨参与的患者。

    8. PTT（或APTT）和INR≤1.5倍ULN（接受抗凝治疗的患者除外）。

       • 接受肝素治疗的患者应具有1.5至2.5倍ULN的PTT（或APTT）。
       • 接受香豆素衍生物的患者应在两次连续测量中评估的2.0至3.0之间，相距1至4天。

    9. 血清肌酐<1.5倍ULN或肌酐清除率≥50mL/min，基于Cockcroft-Gault肾小球滤过率估计：

       （140-年龄）x（kg中的重量）x 0.85（如果女性）/72 x（Mg/dl中的血清肌酐）

    10. 空腹总血清葡萄糖≤150mg/dL和糖基化血红蛋白（HBA1C）≤7.5％
17. 预期寿命至少6个月。
18. 通过超声心动图（ECHO）或多门采集（MUGA）扫描测得的基线左心室射血分数（LVEF）≥50％≥50％。
19. β-HCG妊娠试验（血清）为生殖能力（生物学上能够生育孩子）和更年期后不到12个月的妇女的β-HCG妊娠试验（血清）。所有具有生物学上能够生育孩子的受试者都必须同意并承诺使用可靠的生育方法，从2周进行研究，直到最后剂量的研究产品后28天进行研究。
20. 没有任何心理，家庭，社会学或地理条件可能会阻碍研究方案和后续时间表的遵守；在试验中注册之前，应与患者讨论这些情况。

排除标准：

1. 在C1D1前超过9周给予紫杉烷加HP的最后剂量。
2. 在随机分组前三年内，先前的恶性肿瘤，除了经过治疗的非黑色素瘤皮肤，癌的原位或I期子宫癌。
3. 先前尚未治疗，进行性或需要任何类型的治疗（例如，放射线，手术或类固醇）的脑转移量在第一次研究治疗剂量之前的30天内控制症状。
4. 在研究入学人数和/或辐射率> 30％的骨髓骨骼之前的14天内进行的大脑外疾病转移部位的放疗。
5. 有症状的高钙血症需要在首次研究治疗前21天内使用双膦酸盐或RANKL抑制剂治疗。如果在治疗之前启动了双膦酸盐治疗以预防骨骼事件的患者，则可以进行预防骨骼事件。

6. 心肺功能障碍如下定义：

   1. 不充分控制的心绞痛或严重的心律失常不受足够的药物控制。
   2. 基线时LVEF不足，通过ECHO或MUGA扫描定义为LVEF <50％。
   3. 有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭病史（CHF）：≥3级NCI CTCAE版本4.03或≥II级纽约健康协会（NYHA）标准。
   4. 先前的曲妥珠单抗或HP治疗的LVEF降低到<40％或有症状的CHF病史。
   5. 在随机分组前6个月内，心肌梗塞的史。
   6. 由于晚期恶性肿瘤的并发症或其他需要连续氧疗法的疾病，当前呼吸困难处于休息状态。
7. 先天性长QT综合征或筛查QT间隔使用Fridericia的公式（QTCF）> 480毫秒。
8. 并发，严重，不受控制的感染或当前已知感染HIV（测试不是强制性的）。
9. 不宽容的病史，包括3-4级输注反应或超敏反应，对曲妥珠单抗或pertuzumab。
10. 对任何研究药物的已知过敏性，包括赋形剂。

11. 已知的与儿童pugh B类或C一致的肝病的临床意义史，包括活性病毒或其他肝炎（例如，肝炎表面抗原[HBSAG]或肝炎病毒[HCV]抗体呈阳性），当前药物或当前药物或酗酒或肝硬化。

    • 肝炎病毒（HBV）感染或分辨HBV感染的患者（定义为HBSAG测试阴性和乙型肝炎的阳性抗体[HBCAG]抗体测试）是符合条件的。
    • 仅当聚合酶链反应（PCR）对HCV RNA负时，HCV抗体阳性的患者才有资格
12. I型或II型糖尿病的病史需要胰岛素。在开始研究治疗前2周，接受稳定剂量的口服糖尿病药物的患者有资格入学。
13. ≥2级未经控制或未治疗的高胆固醇血症或高甘油三酸酯血症。
14. 病史或活动性炎症病病史（例如，克罗恩病和溃疡性结肠炎）或活性肠炎（例如，憩室炎）。
15. 肺部疾病：肺炎，间质性肺部疾病，特发性肺纤维化，囊性纤维化，曲霉病，活性结核病或机会性感染史（肺炎肺炎或细胞瘤病毒肺炎）。
16. 需要每天慢性皮质类固醇治疗> 10 mg泼尼松或与慢性疾病的其他抗炎皮质类固醇相同。
17. 不受控制的胸腔积液，心心积液或腹水。允许具有留置导管（例如Pleurx®）的患者。
18. 在2周内使用强CYP3A抑制剂或强CYP3A诱导剂治疗，或者在开始研究药物之前，以更长的为准的药物淘汰半衰期进行治疗。
19. 先前用AKT抑制剂治疗。允许先前的PI3K或MTOR抑制剂。
20. 当前的严重，不受控制的全身性疾病（例如临床上有意义的心血管，肺或代谢疾病；伤口愈合疾病；溃疡；骨折）。
21. 除脱发和1级外周神经病外，未解决的，临床上的临床意义毒性。
22. 入学前28天内的主要手术程序或重大外伤性损伤。
23. 研究人员评估无法或不愿意遵守协议的要求。
24. 在研究人员的判断中，重要的合并症的历史可能会干扰研究的传导，评估反应或获得知情同意。