• 最大耐受剂量[时间范围：周期1（每个周期为28天）至次要前周期2，约1个月。这是给出的
  为了评估转移性cast割前列腺癌患者的最大耐受剂量用rucaparib剂量。
• 反应[时间范围：每28天治疗，然后每3个月直到疾病进展长达3年。这是给出的
  为了估计转移性cast割前的前列腺癌患者中co虫和鲁卡帕里氏症组合的总体反应率。

• 药物：rucaparib
  鲁卡巴里（Rucaparib）（每天连续两次）
  其他名称：rubraca
• 药物：Copanlisib
  Copanlisib（IV第1、8、15； 28天周期）
  其他名称：aliqopa

• 实验：剂量水平-2
  300毫克鲁卡巴里布，45毫克（第1和15天）Copanlisib
  干预措施：

  • 药物：rucaparib
  • 药物：Copanlisib
• 实验：剂量水平-1
  400毫克鲁卡巴里布，45毫克（第1和15天）Copanlisib
  干预措施：

  • 药物：rucaparib
  • 药物：Copanlisib
• 实验：剂量1
  400毫克的鲁卡巴里布，45毫克cocanlisib
  干预措施：

  • 药物：rucaparib
  • 药物：Copanlisib
• 实验：剂量2
  500毫克的鲁卡巴里布，45毫克Copanlisib
  干预措施：

  • 药物：rucaparib
  • 药物：Copanlisib
• 实验：剂量3
  600毫克的鲁卡巴里布，45毫克Copanlisib
  干预措施：

  • 药物：rucaparib
  • 药物：Copanlisib
• 实验：剂量4
  600毫克的鲁卡巴里布，60毫克cocanlisib
  干预措施：

  • 药物：rucaparib
  • 药物：Copanlisib

纳入标准

1. 年龄≥18岁
2. 东部合作肿瘤学集团（ECOG）的表现状态为0-2
3. 预期寿命至少3个月
4. 组织学确认的前列腺癌。允许使用治疗生气的小细胞/NEPC（神经内分泌前列腺癌），但排除了前列腺的小细胞癌。
5. 尽管睾丸激素水平（<50 ng/dl），但进行性转移性前列腺癌尽管是渐进的前列腺癌。
6. 患者可能患有不可衡量的疾病或可测量的疾病（按照恢复标准）

7. 基于以下任何一种，在治疗期间（或在完成后4周内）与阿比罗酮，恩扎拉丁胺和/或阿apalutamide进行了进行性疾病：

   • 对于具有可测量疾病的患者，Recist 1.1标准的进展
   • PSA的进行性前列腺癌的证据包括至少2 ng/ml的PSA水平，该水平至少连续2个场合增加了，至少相隔一周。如果确认性PSA值小于筛选PSA值，则需要进行额外的PSA测试以记录进程，以便有资格
   • 放射性核素骨扫描：至少两个与转移性病变一致的新焦点
8. 睾丸激素<50 ng/dl。如果患者没有进行双侧卵形切除术，则必须继续使用LHRH类似物的原发性雄激素剥夺。
9. 将允许在castrate敏感或cast割的环境中对紫杉烷进行事先治疗。允许先前用radium-223或sipuleucel-T处理，但不需要。
10. 在研究疗法第1天之前，没有其他针对前列腺癌的全身疗法，或者在研究疗法的第1天或5个半衰期的第1天，以较短者为准。
11. 通过多个门控采集（MUGA）扫描或超声心动图（ECHO）确定的左心室射血分数（LVEF）≥50％≥50％

12. 患者必须在纳入研究后的14天内具有足够的器官和骨髓功能，如下所示：

    • 绝对中性粒细胞计数≥1,500/mm3
    • 血红蛋白≥9g/dl
    • 血小板≥100,000 /mm3
    • pt/inr≤1.5x ULN，除非在研究时进行慢性和稳定的抗凝治疗
    • 胆红素≤1.5x正常（ULN）的机构上限（ULN）除外，除非偶联的高胆红素血症或吉尔伯特综合征，吉尔伯特综合症可以使总胆红素总<3.0 mg/dl
    • AST/Alt≤3X ULN（如果存在肝转移，≤5x ULN）
    • 脂肪酶≤1.5x ULN
    • HBA1C <8.5％
    • 血清肌酐≤1.5x ULN（正常的上限）或肌酐清除率≥45mL/分钟（使用Cockcroft/Gault Formula）
13. 性活跃的雄性在服用药物时必须在性交期间使用杀虫剂，并在停止治疗后持续6个月，即使患者进行了血管切除术以防止通过精液液递送药物。
14. 患者必须同意提供原发性肿瘤和/或转移性病变的新鲜或档案标本（如果有）。入学不需要组织的可用性。
15. 受试者必须具有理解能力，并愿意在学习注册之前签署书面知情同意书。受试者应愿意并且能够在研究期间遵守该方案，包括在机构中接受治疗以及预定的访问和检查。
16. 仅在第2阶段，才能根据在生殖线DNA，前列腺癌组织或CTDNA上进行的分子测试，在DNA修复基因中进行突变。 Qualifying mutations (ie deleterious/pathogenic alterations) in at least one of the following genes involved with homologous recombination repair will be required: BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, FANCL, FANCA, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C，RAD51D和RAD54L。上述基因之一中具有未知意义的变体不合格。

排除标准

1. 骨髓增生综合征或急性髓样白血病的史。
2. 在第2阶段，患者不得接受先前使用DNA破坏性细胞毒性化学疗法的治疗（例如，不允许先前基于铂的化学疗法和Mitoxantrone）或PARP抑制剂。在I期剂量升级期间，允许对PARP抑制剂进行事先治疗。
3. 未经治疗的瘦脑或转移性中枢神经系统疾病；如果在放射或手术后临床稳定4周，包括接受过明确治疗的脊髓史的患者，则可能有资格。如果患者接受类固醇作为治疗瘦脑疾病或转移性中枢神经系统疾病的辅助剂，则剂量应在周期1的第1天之前稳定4周。

4. 临床意义，不受控制的心脏病和/或最近的事件，包括以下任何一项：

   • 急性冠状动脉综合征（包括心肌梗塞，不稳定的心绞痛，冠状动脉搭桥术，冠状动脉血管成形术或支架）或症状性心包炎在筛查前6个月内
   • 心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭的历史（纽约心脏协会功能分类III-IV）
   • 筛查后12个月内，任何心律不齐的病史，例如，室性，室内心律失常或传导异常。允许患有速率控制的心房颤动或扑动的患者。
   • QTCF> 470毫秒筛选12铅ECG
   • 记录的心肌病
5. 尽管医疗管理最佳，但临床上显着的不受控制的高血压（收缩压> 150 mmHg或舒张压> 90 mmHg）。出于该方案的目的，不受控制的高血压定义是基于持久性（≥72小时）和有症状的。
6. 在研究药物开始之前的6个月内，动脉或血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成或栓塞事件，例如脑血管事故（包括短暂性缺血性发作），深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成或肺栓塞。然而，允许患有血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成的患者，包括肺栓塞，他们一直处于稳定的抗凝治疗（超过1个月的情况下，没有稳定的剂量出血）。有证据或不受控制的出血透明的患者。在研究药物开始前4周内，任何出血或出血事件≥CTCAE3级
7. 临床上重要的间质性肺疾病和/或严重受损肺功能的病史或同时条件。需要腹膜透析或血液透析的肾衰竭病史。肝硬化儿童b或C.肠道吸收不良的史。
8. CTCAE（v 5.0）≥2级或每个研究者酌情权的主动，临床上严重的感染。
9. 不受控制的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的病史被定义为CD4 <200细胞/mm3或可检测的病毒载量。
10. 丙型肝炎（HBV）或丙型肝炎（HCV）。在研究药物开始使用常规肝炎病毒实验室面板开始研究前28天，必须将所有患者筛查HBV和HCV。如果HBSAG或HBCAB为阳性的患者，如果HBV-DNA为阴性，则将符合资格。这些患者应接受预防性抗病毒疗法。如果HCV-RNA为阴性，则抗HCV抗体阳性的患者将符合条件。
11. 在研究治疗前5年内，先前或同时存在恶性肿瘤的病史，除了经过经验治疗的宫颈癌原位，非黑色素瘤皮肤癌，浅膀胱癌（TA [非侵入性肿瘤），TIS [tis [carcinoma carcinoma on在未来3年中，侵袭了椎板PROPRIA]）或其他T1肿瘤，其复发的可能性很小。
12. 对任何测试药物，测试药物类别或配方中的赋形剂的已知超敏反应
13. 持续的药物滥用，医学，心理或社会状况可能会干扰患者参与研究或评估研究结果。
14. 在开始药物后的7天内辐射。在开始药物后的28天内，先前的大手术，开放活检或重大创伤。
15. 严重的精神病/社交状况的患者将限制研究研究者判断中的研究要求
16. 患者有不遵守医疗方案或无能为力的病史
17. 正在进行的免疫抑制疗法。患者可能会接受高达10mg/天的泼尼松。
18. 在开始治疗前不到2周，放疗或免疫/化学疗法。将需要从放射性药物（如radium-223和177lu-pSMA）进行2个月的冲洗时间。
19. 治疗前14天内的髓样生长因子。
20. 第1天周期前不到7天的血液或血小板输血。
21. 接受了同种异体骨髓或器官移植的历史。
22. 在治疗开始前的28天内，重大的手术程序或重大的创伤损伤（由研究人员判断），或者没有从重大副作用中恢复过来；在开始治疗前7天内进行活检。
23. 抗心律失常治疗用于心室心律失常。允许使用氨二元和丙酮酮进行心房颤动率控制。
24. 使用CYP3A4抑制剂和诱导剂。 Copanlisib主要由CYP3A4代谢。 Therefore concomitant use of strong inhibitors of CYP3A4 (eg, ketoconazole, itraconazole, clarithromycin, darunavir, indinavir, lopinavir, mifepristone, posaconazole, ombitasvir, idelalisib, cobicistat, atazanavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir and saquinavir) and inducers (apalutamide, carbamazepine,不允许enzalutamide，磷酸苯二甲酸酯，苯巴比妥，苯妥英，原酮，利福平）。鲁卡帕里（Rucaparib

• 罗德岛医院
• 米里亚姆医院
• 拜耳
• 克洛维斯肿瘤学公司

• 最大耐受剂量[时间范围：周期1（每个周期为28天）至次要前周期2，约1个月。这是给出的
  为了评估转移性cast割前列腺癌患者的最大耐受剂量用rucaparib剂量。
• 反应[时间范围：每28天治疗，然后每3个月直到疾病进展长达3年。这是给出的
  为了估计转移性cast割前的前列腺癌患者中co虫和鲁卡帕里氏症组合的总体反应率。

• 药物：rucaparib
  鲁卡巴里（Rucaparib）（每天连续两次）
  其他名称：rubraca
• 药物：Copanlisib
  Copanlisib（IV第1、8、15； 28天周期）
  其他名称：aliqopa

• 实验：剂量水平-2
  300毫克鲁卡巴里布，45毫克（第1和15天）Copanlisib
  干预措施：

  • 药物：rucaparib
  • 药物：Copanlisib
• 实验：剂量水平-1
  400毫克鲁卡巴里布，45毫克（第1和15天）Copanlisib
  干预措施：

  • 药物：rucaparib
  • 药物：Copanlisib
• 实验：剂量1
  400毫克的鲁卡巴里布，45毫克cocanlisib
  干预措施：

  • 药物：rucaparib
  • 药物：Copanlisib
• 实验：剂量2
  500毫克的鲁卡巴里布，45毫克Copanlisib
  干预措施：

  • 药物：rucaparib
  • 药物：Copanlisib
• 实验：剂量3
  600毫克的鲁卡巴里布，45毫克Copanlisib
  干预措施：

  • 药物：rucaparib
  • 药物：Copanlisib
• 实验：剂量4
  600毫克的鲁卡巴里布，60毫克cocanlisib
  干预措施：

  • 药物：rucaparib
  • 药物：Copanlisib

纳入标准

1. 年龄≥18岁
2. 东部合作肿瘤学集团（ECOG）的表现状态为0-2
3. 预期寿命至少3个月
4. 组织学确认的前列腺癌。允许使用治疗生气的小细胞/NEPC（神经内分泌前列腺癌），但排除了前列腺的小细胞癌。
5. 尽管睾丸激素水平（<50 ng/dl），但进行性转移性前列腺癌尽管是渐进的前列腺癌。
6. 患者可能患有不可衡量的疾病或可测量的疾病（按照恢复标准）

7. 基于以下任何一种，在治疗期间（或在完成后4周内）与阿比罗酮，恩扎拉丁胺和/或阿apalutamide进行了进行性疾病：

   • 对于具有可测量疾病的患者，Recist 1.1标准的进展
   • PSA的进行性前列腺癌的证据包括至少2 ng/ml的PSA水平，该水平至少连续2个场合增加了，至少相隔一周。如果确认性PSA值小于筛选PSA值，则需要进行额外的PSA测试以记录进程，以便有资格
   • 放射性核素骨扫描：至少两个与转移性病变一致的新焦点
8. 睾丸激素<50 ng/dl。如果患者没有进行双侧卵形切除术，则必须继续使用LHRH类似物的原发性雄激素剥夺。
9. 将允许在castrate敏感或cast割的环境中对紫杉烷进行事先治疗。允许先前用radium-223或sipuleucel-T处理，但不需要。
10. 在研究疗法第1天之前，没有其他针对前列腺癌的全身疗法，或者在研究疗法的第1天或5个半衰期的第1天，以较短者为准。
11. 通过多个门控采集（MUGA）扫描或超声心动图（ECHO）确定的左心室射血分数（LVEF）≥50％≥50％

12. 患者必须在纳入研究后的14天内具有足够的器官和骨髓功能，如下所示：

    • 绝对中性粒细胞计数≥1,500/mm3
    • 血红蛋白≥9g/dl
    • 血小板≥100,000 /mm3
    • pt/inr≤1.5x ULN，除非在研究时进行慢性和稳定的抗凝治疗
    • 胆红素≤1.5x正常（ULN）的机构上限（ULN）除外，除非偶联的高胆红素血症或吉尔伯特综合征，吉尔伯特综合症可以使总胆红素总<3.0 mg/dl
    • AST/Alt≤3X ULN（如果存在肝转移，≤5x ULN）
    • 脂肪酶≤1.5x ULN
    • HBA1C <8.5％
    • 血清肌酐≤1.5x ULN（正常的上限）或肌酐清除率≥45mL/分钟（使用Cockcroft/Gault Formula）
13. 性活跃的雄性在服用药物时必须在性交期间使用杀虫剂，并在停止治疗后持续6个月，即使患者进行了血管切除术以防止通过精液液递送药物。
14. 患者必须同意提供原发性肿瘤和/或转移性病变的新鲜或档案标本（如果有）。入学不需要组织的可用性。
15. 受试者必须具有理解能力，并愿意在学习注册之前签署书面知情同意书。受试者应愿意并且能够在研究期间遵守该方案，包括在机构中接受治疗以及预定的访问和检查。
16. 仅在第2阶段，才能根据在生殖线DNA，前列腺癌组织或CTDNA上进行的分子测试，在DNA修复基因中进行突变。 Qualifying mutations (ie deleterious/pathogenic alterations) in at least one of the following genes involved with homologous recombination repair will be required: BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, FANCL, FANCA, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C，RAD51D和RAD54L。上述基因之一中具有未知意义的变体不合格。

排除标准

1. 骨髓增生综合征或急性髓样白血病的史。
2. 在第2阶段，患者不得接受先前使用DNA破坏性细胞毒性化学疗法的治疗（例如，不允许先前基于铂的化学疗法和Mitoxantrone）或PARP抑制剂。在I期剂量升级期间，允许对PARP抑制剂进行事先治疗。
3. 未经治疗的瘦脑或转移性中枢神经系统疾病；如果在放射或手术后临床稳定4周，包括接受过明确治疗的脊髓史的患者，则可能有资格。如果患者接受类固醇作为治疗瘦脑疾病或转移性中枢神经系统疾病的辅助剂，则剂量应在周期1的第1天之前稳定4周。

4. 临床意义，不受控制的心脏病和/或最近的事件，包括以下任何一项：

   • 急性冠状动脉综合征（包括心肌梗塞，不稳定的心绞痛，冠状动脉搭桥术，冠状动脉血管成形术或支架）或症状性心包炎在筛查前6个月内
   • 心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭的历史（纽约心脏协会功能分类III-IV）
   • 筛查后12个月内，任何心律不齐的病史，例如，室性，室内心律失常或传导异常。允许患有速率控制的心房颤动或扑动的患者。
   • QTCF> 470毫秒筛选12铅ECG
   • 记录的心肌病
5. 尽管医疗管理最佳，但临床上显着的不受控制的高血压（收缩压> 150 mmHg或舒张压> 90 mmHg）。出于该方案的目的，不受控制的高血压定义是基于持久性（≥72小时）和有症状的。
6. 在研究药物开始之前的6个月内，动脉或血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成或栓塞事件，例如脑血管事故（包括短暂性缺血性发作），深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成或肺栓塞。然而，允许患有血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成的患者，包括肺栓塞，他们一直处于稳定的抗凝治疗（超过1个月的情况下，没有稳定的剂量出血）。有证据或不受控制的出血透明的患者。在研究药物开始前4周内，任何出血或出血事件≥CTCAE3级
7. 临床上重要的间质性肺疾病和/或严重受损肺功能的病史或同时条件。需要腹膜透析或血液透析的肾衰竭病史。肝硬化儿童b或C.肠道吸收不良的史。
8. CTCAE（v 5.0）≥2级或每个研究者酌情权的主动，临床上严重的感染。
9. 不受控制的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的病史被定义为CD4 <200细胞/mm3或可检测的病毒载量。
10. 丙型肝炎（HBV）或丙型肝炎（HCV）。在研究药物开始使用常规肝炎病毒实验室面板开始研究前28天，必须将所有患者筛查HBV和HCV。如果HBSAG或HBCAB为阳性的患者，如果HBV-DNA为阴性，则将符合资格。这些患者应接受预防性抗病毒疗法。如果HCV-RNA为阴性，则抗HCV抗体阳性的患者将符合条件。
11. 在研究治疗前5年内，先前或同时存在恶性肿瘤的病史，除了经过经验治疗的宫颈癌原位，非黑色素瘤皮肤癌，浅膀胱癌（TA [非侵入性肿瘤），TIS [tis [carcinoma carcinoma on在未来3年中，侵袭了椎板PROPRIA]）或其他T1肿瘤，其复发的可能性很小。
12. 对任何测试药物，测试药物类别或配方中的赋形剂的已知超敏反应
13. 持续的药物滥用，医学，心理或社会状况可能会干扰患者参与研究或评估研究结果。
14. 在开始药物后的7天内辐射。在开始药物后的28天内，先前的大手术，开放活检或重大创伤。
15. 严重的精神病/社交状况的患者将限制研究研究者判断中的研究要求
16. 患者有不遵守医疗方案或无能为力的病史
17. 正在进行的免疫抑制疗法。患者可能会接受高达10mg/天的泼尼松。
18. 在开始治疗前不到2周，放疗或免疫/化学疗法。将需要从放射性药物（如radium-223和177lu-pSMA）进行2个月的冲洗时间。
19. 治疗前14天内的髓样生长因子。
20. 第1天周期前不到7天的血液或血小板输血。
21. 接受了同种异体骨髓或器官移植的历史。
22. 在治疗开始前的28天内，重大的手术程序或重大的创伤损伤（由研究人员判断），或者没有从重大副作用中恢复过来；在开始治疗前7天内进行活检。
23. 抗心律失常治疗用于心室心律失常。允许使用氨二元和丙酮酮进行心房颤动率控制。
24. 使用CYP3A4抑制剂和诱导剂。 Copanlisib主要由CYP3A4代谢。 Therefore concomitant use of strong inhibitors of CYP3A4 (eg, ketoconazole, itraconazole, clarithromycin, darunavir, indinavir, lopinavir, mifepristone, posaconazole, ombitasvir, idelalisib, cobicistat, atazanavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir and saquinavir) and inducers (apalutamide, carbamazepine,不允许enzalutamide，磷酸苯二甲酸酯，苯巴比妥，苯妥英，原酮，利福平）。鲁卡帕里（Rucaparib

• 罗德岛医院
• 米里亚姆医院
• 拜耳
• 克洛维斯肿瘤学公司