• 确定最大耐受剂量[时间范围：一个周期-21天]
  MTD将是剂量升级期间探索的最低剂量水平，在剂量升级中，超过三分之一的可评估患者在周期1中经历了DLT。
• 确定建议剂量：[时间范围：一个周期-21天]
  RD将是剂量升级期间探索的最高剂量水平，在剂量升级中，不到三分之一的可评估患者在周期1中经历了DLT。

• 无进展生存期[时间范围：从注册日期到记录日期的记录日期或死亡的时间，评估约30个月的时间]
  从注册之日到每次恢复进展日期的时间或死亡日期。如果患者接受进一步的抗肿瘤治疗或在PD之前丢失了随访，则PFS将在随后的抗肿瘤治疗之日之前进行最后一次肿瘤评估之日进行审查。
• 响应持续时间[时间范围：从第一个recist v.1.1（第一个响应，以先到者为准）的第一个响应响应日期到记录的PD或死亡日期，可评估大约30个月的评估]
  响应持续时间将从第一个recist v.1.1（第一个或部分响应，以先到者为准）到已记录的PD或死亡日期的首次响应日期（完全或部分响应）。上面定义的PFS的审查规则将用于DOR。
• 临床益处[时间范围：≥3个月]
  定义为可评估患者的百分比，具有完全反应，部分反应或稳定疾病，持续≥3个月，如Recist v1.1所定义。
• 总体生存[时间范围：从注册日期到死亡日期或最后一次联系；大约30个月]
  从注册日期到死亡日期（死亡事件）或最后一次联系（在这种情况下，将在该日期进行审查）。
• 中期和长期生存[时间范围：12、18和24个月]
  将是Kaplan-Meier在这些时间点生存的概率的估计值
• 药代动力学测量 - 血浆浓度[时间范围：8天]
  PK参数将通过标准的非门室方法在血浆中评估（如果适当的话，可以执行隔室建模）。将探索最大血浆浓度（CMAX）的剂量暴露关系，并且将探索Atezolizumab的任何潜在PK相互作用，而探索Atezolizumab的任何潜在PK相互作用。
• 与PM01183的代谢和/或运输有关的基因的药物遗传学测量[时间范围：1天]
  为了探索可能有助于解释主要PK参数的个体变异性的因素，将在白细胞中提取出可能涉及代谢和/或运输PM01183代谢和/或转运的基因中的生殖线突变或多态性。在研究过程中的任何时间获得的血液样本（10 mL），但最好是在治疗开始之前与第一个PK样品开始
• 对PM01183和Atezolizumab的反应和/或抵抗的预测/预后标记的药物基因组学测量[时间范围：1天]
  为了确定对PM01183和Atezolizumab的反应和/或抗性的预测/预后标记，所有患者将评估基线时可用的肿瘤样本。要分析的生物标志物是：肿瘤细胞中的PD-L1和PD-L2表达，在肿瘤浸润的免疫细胞中，CD8+ T细胞的存在和肿瘤实质内的CD8+ T细胞和CD4+ T细胞的存在，肿瘤浸润的淋巴细胞（ TIL）密度，颗粒酶B的表达，激活的转录因子信号传感器和转录1（PSTAT1），Ki67，Interferon Gamma（IFNɣ），肿瘤坏死因子α（TNF-α），细胞毒性T- lymphocy蛋白蛋白4 （CTLA4），分子碱，淋巴细胞激活基因3（LAG-3）和IHC的T细胞免疫球蛋白和粘蛋白蛋白3（TIM-3）； DNASEQ与基础一（或另一个类似验证的面板）造成的肿瘤突变负担。
• 药物基因组学测量子研究 - 肿瘤样品[时间范围：治疗发作后4至6周之间的一个样本]
  对于肿瘤生物标志物研究，将在研究结束时对肿瘤样品进行治疗进行分析。治疗活检将是可选的，需要特定的患者同意。对治疗肿瘤样品将与基线肿瘤样品进行比较，而生物标志物进行分析为：肿瘤细胞中的Pd-L1和PD-L2表达，在肿瘤浸润的免疫细胞中，CD8+ T细胞的存在，在基质中的CD8+ T细胞和CD4+ T细胞的存在 - 肿瘤边缘和肿瘤实质内部，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）密度，颗粒酶B的表达，活化转录因子信号转录器和转录1（PSTAT1），KI67，KI67，KI67，Interferon Gamma（Intferon Gamma（IFNɣ），肿瘤Necrosis因子Alpha） IHC（TNF-α），细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4），Fractalkine，淋巴细胞激活基因3（LAG-3）和T细胞免疫球蛋白和粘蛋白蛋白3（TIM-3）由IHC通过IHC; DNASEQ与基础一（或另一个类似验证的面板）造成的肿瘤突变负担。
• 药代动力学测量 - 曲线下的面积[时间范围：8天]
  PK参数将通过标准的非门室方法在血浆中评估（如果适当的话，可以进行隔室建模）。将评估曲线（AUC）下的面积（AUC），并将探索Atezolizumab的任何潜在PK相互作用PM01183。
• 药物基因组学测量子研究 - 血液样本[时间范围：每个周期的第一天（每个周期为21天），在治疗访问结束时，最多是上次研究治疗管理后的37天]
  对于那些专门同意的患者，将在每个周期的第1天和EOT治疗之前绘制用于评估生物标志物的血液样本。要分析的生物标志物是：•通过酶联免疫吸附测定（ELISA）的血浆细胞因子分析：IFNɣ，TNF-α，Interleukins IL-1β，IL-6和IL-6和IL-18和IL-18和IL-18和CXCL11（ITAC）（ITAC）。

第一阶段患者将以静脉注射（IV）的固定剂量为1200 mg（IV），然后以2.5 mg/m2 iv的起始剂量接受PM01183的固定剂量，作为每三周第1天的1小时输注（Q3WK）。经过修改的斐波那契方案和经典的3+3设计，并根据观察到的耐受性和安全性，将在连续的患者队列中升级PM01183剂量。

为了确定最大耐受剂量（MTD）和建议的PM01183 II期研究（RD）与Atezolizumab结合使用，在高级SCLC患者中，铂金doublet化学疗法后进展。

• 药物：PM 01183
  冻干溶液输注
  其他名称：lurbinectidin
• 药物：atezolizumab
  浓缩溶液进行输注
  其他名称：tecentriq

纳入标准：

• 在任何特定的研究程序之前，自愿签署和日期书面知情同意书。
• 年龄> 18岁。
• 在组织学或细胞学上确认广泛或有限的SCLC的诊断。
• 发展为一线基于铂的化学疗法。对于II期部分：无化疗的间隔（CTFI，从最后一剂剂量的一线化学疗法到进行性疾病的发生时间）≥30天。
• 可用的肿瘤组织块或以前的手术或活检中的幻灯片。
• 东部合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态（PS）得分≤1。
• 根据Recist V.1.1的可测量疾病。注意：如果记录了进展，则受辐照病变可能有资格为目标。
• 自上一次抗癌治疗（包括放疗）和从任何不良事件（AE）中恢复至≤1的至少三个星期，与先前的抗癌治疗有关（不包括感觉神经病，贫血，疾病，疾病，疾病和脱发）国家癌症研究所不良事件的共同术语标准（NCI-CTCAE，第5卷）。
• 足够的骨髓，肾脏，肝和代谢功能（在纳入研究前≤7天评估）：
• 血小板计数≥100x 109/L，血红蛋白≥9.0g/dL和绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x 109/l。
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3.0x正常（ULN）的上限，与肝转移的存在无关。
• 碱性磷酸酶（AP）≤2.5x ULN。
• 总胆红素≤1.5x ULN或直接胆红素≤ULN
• 国际标准化比率（INR）<1.5（如果患者正在接受口服抗凝治疗）。
• 计算出的肌酐清除率（CRCL）≥30mL/分钟（使用Cockcroft和Gault的公式）。
• 肌酸磷酸激酶（CPK）≤2.5x ULN。
• 白蛋白≥3.0g/dl。禁止使用白蛋白输液来满足包含标准。
• 甲状腺刺激激素（TSH）在机构正常极限内。如果TSH在ULN上方，则可以接受机构正常限制内的自由T4。
• 有生育潜力的妇女（WOCBP）的非儿童身份的证据。男女都必须同意在试验期间使用高效的避孕措施，最后五个月，最后五个月，在上次PM01183剂量后至少六个月（女性）或4个月（男性）（男性）。 WOCBP伴侣患有肥沃的男性患者必须同意在试验期间避免父亲或捐赠精子，并在治疗后长达五个月。可接受的避孕方法包括戒酒，宫内装置（IUD），口服避孕，下植入和/或双屏障。

排除标准：

1. 主动或未经治疗的中枢神经系统（CNS）参与。治疗的中枢神经系统转移必须显示射线照相稳定性（定义为无中枢神经系统进展至少三周，从放射性疗法后脑扫描到先前的研究进入了脑扫描），并且患者不应具有继发于脑转移或RT的神经系统症状/症状。任何类固醇治疗都必须在第一次剂量的研究治疗前完成≥14天。
2. 多个先前的含化学疗法的线（不允许使用相同初始方案重新挑战）。
3. 超过35％的骨髓患者（RT）患者。
4. 先前的骨髓和/或干细胞移植的历史。
5. 即将发生的RT需要（例如，疼痛的骨转移和/或脊髓压缩的风险）。
6. 对任何研究药物或其赋形剂过敏或过敏的史。
7. 对PM01183的先前治疗，对PD-1，PD-L1，PD-L2，CD137或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）的抗体。
8. 在开始研究治疗前30天内和治疗期间，实时疫苗。
9. 除皮肤的基底细胞癌，浅表膀胱癌，皮肤鳞状细胞癌，原位宫颈癌外，其他先前的恶性肿瘤病史。患有其他先前的恶性肿瘤患者且没有疾病复发3年。

10. 伴随疾病/情况：

    1. 病史或存在不稳定的心绞痛，心肌梗塞，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭定义为异常的左心室射血分数（LVEF）<50％<50％，通过多门门控采集扫描（MUGA）评估或通过超声（US）等效（美国），或临床上重要的瓣膜心脏病，在12个月内首次研究剂量。
    2. 有症状的心律失常或任何不受控制的心律不齐，需要持续治疗。
    3. 持续的慢性饮酒或带有儿童pugh评分B或C的肝硬化。
    4. 主动不受控制的感染。严重的非愈合伤口，溃疡或骨折。
    5. 诊断免疫缺陷或接受全身类固醇治疗（每天的泼尼松或每天的每日剂量超过每日剂量，每天的每日剂量）或任何其他形式的免疫抑制疗法在首次研究剂量之前的14天内。

    6. 在过去的两年中需要全身治疗的活动自身免疫性疾病（即，疾病改良剂，皮质类固醇和免疫抑制药物）。

       具有白癜风或分辨的儿童哮喘/特应疗法的患者符合条件，以及需要间歇性使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的患者，在替代激素上稳定的甲状腺功能减退症的患者，胰岛素治疗的1型糖尿病或渗透率1糖尿病或渗透率的患者。

    7. 特发性肺纤维化的史，组织肺炎，药物诱发的肺炎，特发性肺炎或活性肺炎证据的病史。如果无症状且不需要类固醇，则允许辐射场（纤维化）的肺炎病史（纤维化）。
    8. 已知的活性结核病史（结核分枝杆菌）。
    9. 持续的要求治疗，非造型的非旧性慢性肝病。对于乙型肝炎，这包括对乙型肝炎表面抗原（HBSAG）和定量丙型肝炎聚合酶链反应（PCR）的阳性测试。对于乙型肝炎，这包括对丙型肝炎抗体和定量丙型肝炎PCR的阳性测试。在首次研究剂量之前的6个月内接受与肝炎相关的抗病毒疗法的患者也将被排除在外。
    10. 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。
    11. 肌病或任何引起CPK显着且持续升高的临床状况（在相隔一周的两个不同的决定中> 2.5 x ULN> 2.5 x ULN）。
    12. 限制患者遵守治疗或随访程序的能力。
    13. 在调查人员的判断中，任何其他重大疾病都将大大增加与患者参与本研究有关的风险。

• 确定最大耐受剂量[时间范围：一个周期-21天]
  MTD将是剂量升级期间探索的最低剂量水平，在剂量升级中，超过三分之一的可评估患者在周期1中经历了DLT。
• 确定建议剂量：[时间范围：一个周期-21天]
  RD将是剂量升级期间探索的最高剂量水平，在剂量升级中，不到三分之一的可评估患者在周期1中经历了DLT。

• 无进展生存期[时间范围：从注册日期到记录日期的记录日期或死亡的时间，评估约30个月的时间]
  从注册之日到每次恢复进展日期的时间或死亡日期。如果患者接受进一步的抗肿瘤治疗或在PD之前丢失了随访，则PFS将在随后的抗肿瘤治疗之日之前进行最后一次肿瘤评估之日进行审查。
• 响应持续时间[时间范围：从第一个recist v.1.1（第一个响应，以先到者为准）的第一个响应响应日期到记录的PD或死亡日期，可评估大约30个月的评估]
  响应持续时间将从第一个recist v.1.1（第一个或部分响应，以先到者为准）到已记录的PD或死亡日期的首次响应日期（完全或部分响应）。上面定义的PFS的审查规则将用于DOR。
• 临床益处[时间范围：≥3个月]
  定义为可评估患者的百分比，具有完全反应，部分反应或稳定疾病，持续≥3个月，如Recist v1.1所定义。
• 总体生存[时间范围：从注册日期到死亡日期或最后一次联系；大约30个月]
  从注册日期到死亡日期（死亡事件）或最后一次联系（在这种情况下，将在该日期进行审查）。
• 中期和长期生存[时间范围：12、18和24个月]
  将是Kaplan-Meier在这些时间点生存的概率的估计值
• 药代动力学测量 - 血浆浓度[时间范围：8天]
  PK参数将通过标准的非门室方法在血浆中评估（如果适当的话，可以执行隔室建模）。将探索最大血浆浓度（CMAX）的剂量暴露关系，并且将探索Atezolizumab的任何潜在PK相互作用，而探索Atezolizumab的任何潜在PK相互作用。
• 与PM01183的代谢和/或运输有关的基因的药物遗传学测量[时间范围：1天]
  为了探索可能有助于解释主要PK参数的个体变异性的因素，将在白细胞中提取出可能涉及代谢和/或运输PM01183代谢和/或转运的基因中的生殖线突变或多态性。在研究过程中的任何时间获得的血液样本（10 mL），但最好是在治疗开始之前与第一个PK样品开始
• 对PM01183和Atezolizumab的反应和/或抵抗的预测/预后标记的药物基因组学测量[时间范围：1天]
  为了确定对PM01183和Atezolizumab的反应和/或抗性的预测/预后标记，所有患者将评估基线时可用的肿瘤样本。要分析的生物标志物是：肿瘤细胞中的PD-L1和PD-L2表达，在肿瘤浸润的免疫细胞中，CD8+ T细胞的存在和肿瘤实质内的CD8+ T细胞和CD4+ T细胞的存在，肿瘤浸润的淋巴细胞（ TIL）密度，颗粒酶B的表达，激活的转录因子信号传感器和转录1（PSTAT1），Ki67，Interferon Gamma（IFNɣ），肿瘤坏死因子α（TNF-α），细胞毒性T- lymphocy蛋白蛋白4 （CTLA4），分子碱，淋巴细胞激活基因3（LAG-3）和IHC的T细胞免疫球蛋白和粘蛋白蛋白3（TIM-3）； DNASEQ与基础一（或另一个类似验证的面板）造成的肿瘤突变负担。
• 药物基因组学测量子研究 - 肿瘤样品[时间范围：治疗发作后4至6周之间的一个样本]
  对于肿瘤生物标志物研究，将在研究结束时对肿瘤样品进行治疗进行分析。治疗活检将是可选的，需要特定的患者同意。对治疗肿瘤样品将与基线肿瘤样品进行比较，而生物标志物进行分析为：肿瘤细胞中的Pd-L1和PD-L2表达，在肿瘤浸润的免疫细胞中，CD8+ T细胞的存在，在基质中的CD8+ T细胞和CD4+ T细胞的存在 - 肿瘤边缘和肿瘤实质内部，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）密度，颗粒酶B的表达，活化转录因子信号转录器和转录1（PSTAT1），KI67，KI67，KI67，Interferon Gamma（Intferon Gamma（IFNɣ），肿瘤Necrosis因子Alpha） IHC（TNF-α），细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4），Fractalkine，淋巴细胞激活基因3（LAG-3）和T细胞免疫球蛋白和粘蛋白蛋白3（TIM-3）由IHC通过IHC; DNASEQ与基础一（或另一个类似验证的面板）造成的肿瘤突变负担。
• 药代动力学测量 - 曲线下的面积[时间范围：8天]
  PK参数将通过标准的非门室方法在血浆中评估（如果适当的话，可以进行隔室建模）。将评估曲线（AUC）下的面积（AUC），并将探索Atezolizumab的任何潜在PK相互作用PM01183。
• 药物基因组学测量子研究 - 血液样本[时间范围：每个周期的第一天（每个周期为21天），在治疗访问结束时，最多是上次研究治疗管理后的37天]
  对于那些专门同意的患者，将在每个周期的第1天和EOT治疗之前绘制用于评估生物标志物的血液样本。要分析的生物标志物是：•通过酶联免疫吸附测定（ELISA）的血浆细胞因子分析：IFNɣ，TNF-α，Interleukins IL-1β，IL-6和IL-6和IL-18和IL-18和IL-18和CXCL11（ITAC）（ITAC）。

第一阶段患者将以静脉注射（IV）的固定剂量为1200 mg（IV），然后以2.5 mg/m2 iv的起始剂量接受PM01183的固定剂量，作为每三周第1天的1小时输注（Q3WK）。经过修改的斐波那契方案和经典的3+3设计，并根据观察到的耐受性和安全性，将在连续的患者队列中升级PM01183剂量。

为了确定最大耐受剂量（MTD）和建议的PM01183 II期研究（RD）与Atezolizumab结合使用，在高级SCLC患者中，铂金doublet化学疗法后进展。

• 药物：PM 01183
  冻干溶液输注
  其他名称：lurbinectidin
• 药物：atezolizumab
  浓缩溶液进行输注
  其他名称：tecentriq

纳入标准：

• 在任何特定的研究程序之前，自愿签署和日期书面知情同意书。
• 年龄> 18岁。
• 在组织学或细胞学上确认广泛或有限的SCLC的诊断。
• 发展为一线基于铂的化学疗法。对于II期部分：无化疗的间隔（CTFI，从最后一剂剂量的一线化学疗法到进行性疾病的发生时间）≥30天。
• 可用的肿瘤组织块或以前的手术或活检中的幻灯片。
• 东部合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态（PS）得分≤1。
• 根据Recist V.1.1的可测量疾病。注意：如果记录了进展，则受辐照病变可能有资格为目标。
• 自上一次抗癌治疗（包括放疗）和从任何不良事件（AE）中恢复至≤1的至少三个星期，与先前的抗癌治疗有关（不包括感觉神经病，贫血，疾病，疾病，疾病和脱发）国家癌症研究所不良事件的共同术语标准（NCI-CTCAE，第5卷）。
• 足够的骨髓，肾脏，肝和代谢功能（在纳入研究前≤7天评估）：
• 血小板计数≥100x 109/L，血红蛋白≥9.0g/dL和绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x 109/l。
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3.0x正常（ULN）的上限，与肝转移的存在无关。
• 碱性磷酸酶（AP）≤2.5x ULN。
• 总胆红素≤1.5x ULN或直接胆红素≤ULN
• 国际标准化比率（INR）<1.5（如果患者正在接受口服抗凝治疗）。
• 计算出的肌酐清除率（CRCL）≥30mL/分钟（使用Cockcroft和Gault的公式）。
• 肌酸磷酸激酶（CPK）≤2.5x ULN。
• 白蛋白≥3.0g/dl。禁止使用白蛋白输液来满足包含标准。
• 甲状腺刺激激素（TSH）在机构正常极限内。如果TSH在ULN上方，则可以接受机构正常限制内的自由T4。
• 有生育潜力的妇女（WOCBP）的非儿童身份的证据。男女都必须同意在试验期间使用高效的避孕措施，最后五个月，最后五个月，在上次PM01183剂量后至少六个月（女性）或4个月（男性）（男性）。 WOCBP伴侣患有肥沃的男性患者必须同意在试验期间避免父亲或捐赠精子，并在治疗后长达五个月。可接受的避孕方法包括戒酒，宫内装置（IUD），口服避孕，下植入和/或双屏障。

排除标准：

1. 主动或未经治疗的中枢神经系统（CNS）参与。治疗的中枢神经系统转移必须显示射线照相稳定性（定义为无中枢神经系统进展至少三周，从放射性疗法后脑扫描到先前的研究进入了脑扫描），并且患者不应具有继发于脑转移或RT的神经系统症状/症状。任何类固醇治疗都必须在第一次剂量的研究治疗前完成≥14天。
2. 多个先前的含化学疗法的线（不允许使用相同初始方案重新挑战）。
3. 超过35％的骨髓患者（RT）患者。
4. 先前的骨髓和/或干细胞移植的历史。
5. 即将发生的RT需要（例如，疼痛的骨转移和/或脊髓压缩的风险）。
6. 对任何研究药物或其赋形剂过敏或过敏的史。
7. 对PM01183的先前治疗，对PD-1，PD-L1，PD-L2，CD137或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）的抗体。
8. 在开始研究治疗前30天内和治疗期间，实时疫苗。
9. 除皮肤的基底细胞癌，浅表膀胱癌，皮肤鳞状细胞癌，原位宫颈癌外，其他先前的恶性肿瘤病史。患有其他先前的恶性肿瘤患者且没有疾病复发3年。

10. 伴随疾病/情况：

    1. 病史或存在不稳定的心绞痛，心肌梗塞，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭定义为异常的左心室射血分数（LVEF）<50％<50％，通过多门门控采集扫描（MUGA）评估或通过超声（US）等效（美国），或临床上重要的瓣膜心脏病，在12个月内首次研究剂量。
    2. 有症状的心律失常或任何不受控制的心律不齐，需要持续治疗。
    3. 持续的慢性饮酒或带有儿童pugh评分B或C的肝硬化。
    4. 主动不受控制的感染。严重的非愈合伤口，溃疡或骨折。
    5. 诊断免疫缺陷或接受全身类固醇治疗（每天的泼尼松或每天的每日剂量超过每日剂量，每天的每日剂量）或任何其他形式的免疫抑制疗法在首次研究剂量之前的14天内。

    6. 在过去的两年中需要全身治疗的活动自身免疫性疾病（即，疾病改良剂，皮质类固醇和免疫抑制药物）。

       具有白癜风或分辨的儿童哮喘/特应疗法的患者符合条件，以及需要间歇性使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的患者，在替代激素上稳定的甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症的患者，胰岛素治疗的1型糖尿病或渗透率1糖尿病或渗透率的患者。

    7. 特发性肺纤维化的史，组织肺炎，药物诱发的肺炎，特发性肺炎或活性肺炎证据的病史。如果无症状且不需要类固醇，则允许辐射场（纤维化）的肺炎病史（纤维化）。
    8. 已知的活性结核病史（结核分枝杆菌）。
    9. 持续的要求治疗，非造型的非旧性慢性肝病。对于乙型肝炎，这包括对乙型肝炎表面抗原（HBSAG）和定量丙型肝炎聚合酶链反应（PCR）的阳性测试。对于乙型肝炎，这包括对丙型肝炎抗体和定量丙型肝炎PCR的阳性测试。在首次研究剂量之前的6个月内接受与肝炎相关的抗病毒疗法的患者也将被排除在外。
    10. 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。
    11. 肌病或任何引起CPK显着且持续升高的临床状况（在相隔一周的两个不同的决定中> 2.5 x ULN> 2.5 x ULN）。
    12. 限制患者遵守治疗或随访程序的能力。
    13. 在调查人员的判断中，任何其他重大疾病都将大大增加与患者参与本研究有关的风险。