• 组合（剂量 - 估算）中的MLN0128（Sapanisertib）和CB-839 HCl（telaglenastat）的最大耐受剂量/推荐的II期
  使用国家癌症研究所共同术语标准为第5.0版，将根据第1周期中的剂量限制毒性进行评估。
• 答复率（剂量扩张）[时间范围：最多27个月]
  每个队列以及确切的95％置信区间将计算响应率。
• 中值无进展生存期（PFS）（剂量扩张）[时间范围：最多27个月]
  中位PF将使用每个队列和所有患者的Kaplan-Meier方法个体确定。

• 客观响应率（ORR）[时间范围：最多27个月]
  ORR将通过实体瘤（RECIST）1.1标准的响应评估标准进行评估。
• PFS [时间范围：长达27个月]
  将通过Kaplan-Meier估计评估。
• 疾病控制率（DCR）[时间范围：长达27个月]
  DCR将通过Recist 1.1标准评估。
• 代谢反应（18GLUTAMINE [GLN] -POSITRON发射断层扫描[PET]/计算机断层扫描[CT]； 18FluorOdeoxyglucose [FDG] -PET/CT）[时间范围：最多27个月]
  从基线到第8周期的PET上无线电标记的谷氨酰胺的肿瘤吸收的变化将通过最大可测量病变中的标准化摄取值最大值（SUVMAX）（标准PET参数）来量化。将使用对数（之后/之前）比较18F-GLN PET值作为相对变化的量度。

主要目标：

I.确定谷氨酰胺酶抑制剂CB-839盐酸盐（CB-839 HCl）（telaglenastat）与MLN0128（Sapanisertib）结合使用，并确定建议的组合组合2阶段2剂量（RP2D）。

次要目标：

I.观察和记录抗肿瘤活性。 ii。检查CB-839 HCl（telaglenastat）和MLN0128（Sapanisertib）在鳞状细胞肺癌（LSCC）以及分子定义的非微小细胞肺癌（NSCLC）队列中的初步疗效。

iia。评估用CB-839 HCl（Telaglenastat）和MLN0128（Sapanisertib）治疗的患者的客观反应率（ORR），无进展生存率（PFS）和疾病控制率（DCR）。

探索性目标：

I.将基因组和代谢组学特征与反应相关联。 ii。评估NSCLC肿瘤中的代谢反应（18GLUTAMINE [GLN] - positron发射断层扫描[PET]/计算机断层扫描[CT]； 18Fluorodeoxyglucose [FDG] -PET/CT）在CB-839 HCl（telaglenastat）和MLNN00128（Sapanibib）中治疗的NSCLC肿瘤中的NSCLC肿瘤中剂量膨胀。

轮廓：这是谷氨酰胺酶CB-839盐酸盐的剂量升级研究。

患者在第1-28天接受谷氨酰胺酶抑制剂CB-839盐酸（PO）口服（BID）和Sapanisertib PO每天两次（BID）和Sapanisertib PO。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。

完成研究治疗后，每季度随访患者。

• 瘦脑肿瘤
• 转移性肺非小细胞癌
• 大脑转移性恶性肿瘤
• 复发性肺非小细胞癌
• IV期肺癌AJCC V8
• 阶段IVA肺癌AJCC V8
• 阶段IVB肺癌AJCC V8

• 药物：Sapanisertib
  给定po
  其他名称：

  • Ink-128
  • Ink128
  • MLN-0128
  • MLN0128
  • TAK-228
• 药物：盐酸盐酸盐
  给定po
  其他名称：

  • CB-839 HCl
  • 谷氨酰胺酶抑制剂CB-839盐酸盐

纳入标准：

• 患者必须患有IV期或复发/转移性NSCLC，并且在基于铂的化学疗法和/或PD-（L）1免疫检查点抑制剂方面或之后的进展。禁忌使用PD-（L）1检查点抑制剂的患者有资格在基于铂的化学疗法或免疫疗法后进行进展
• 剂量升级：NSCLC患者已知具有EGFR，ALK，ROS1，BRAF V600E/K激活突变的患者也必须在适当的食品药物和药物管理（FDA）批准的靶向疗法上进展，有资格升级
• 剂量扩张：患者必须具有IV期或携带的转移/转移性NSCLC 1）NFE2L2突变（LSCC）； 2）KEAP1突变（LSCC）； KRAS/KEAP1或KRAS/NFE2L2共突变（非Quamous NSCLC）；或3）在基于铂的化学疗法和/或PD（L）1免疫检查点抑制剂或免疫疗法的NFE2L2或KEAP1的LSCC WT。可接受的分子测试包括在血浆中循环肿瘤脱氧核糖核酸（CTDNA）或守护剂360 ctDNA，或者在肿瘤组织中可作用的癌症靶标（撞击）的一个或纪念sloan sloan kettering癌症中心（MSK）集成突变。禁忌使用PD-（L）1检查点抑制剂的患者有资格在基于铂的化学疗法或免疫疗法后进行进展
• 东部合作肿瘤学集团（ECOG） - 美国放射学成像网络（ACRIN）绩效状况0-2
• 可测量的疾病通过实体瘤的反应评估标准（RECIST）1.1
• 空腹血糖（FBS）= <130和血红蛋白A1C（HGBA1C）= <8.0％和空腹甘油三酸酯= <30​​0 mg/dl
• 可用于细针和/或核心针头活检的组织进行分子测试（仅用于膨胀队列）
• 绝对中性粒细胞> = 1,500/mcl
• 血小板> = 100,000/mcl
• 总胆红素= <<1.5 x正常的上限（ULN）
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸 - 恶毒乙酰乙激酶[SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷氨酸丙氨酸丙酮酸氨基烷酶[sgpt]）= <2.5 x uln（= <5 x uln（= <5 x uln）
• 肌酐= <1.3 mg/dl或
• 肾小球滤过率（GFR）> = 40 ml/min/1.73 m^2
• 血红蛋白> = 9 g/dL（在研究药物给药的1周内没有输血）
• 对于患有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据的患者，如果指示，HBV病毒载量必须在抑制治疗中是无法检测的
• 患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受治疗和治愈。对于目前正在治疗的HCV感染患者，如果他们的HCV病毒载量不足，则有资格
• 因为目前在使用CB-839 HCl（telaglenastat）的使用中尚无剂量或不良事件数据，并与MLN0128（sapanisertib）结合使用<18岁的患者，因此将儿童排除在这项研究之外，但将有资格获得未来的儿童资格试验
• 如果中枢神经系统（CNS）指导治疗后的随访脑成像，则脑转移治疗的患者尚无进展的证据
• 如果治疗医师确定不需要立即进行CNS特定治疗，并且在治疗的第一个周期中不太可能需要，则患有稳定，治疗，无症状的脑转移（活性脑转移）或瘦脑疾病的患者有资格
• 具有自然病史或治疗的先验或并发恶性肿瘤的患者没有可能干扰研究方案的安全性或疗效评估

• 在开始试验之前，生育潜力的女性必须进行负妊娠试验（= <14天）

  • 女性：

    • 在筛查访问前至少1年，或
    • 是手术无菌的，或
    • 如果它们具有生育潜力，则同意从事1个有效的避孕方法和1个额外的有效方法（屏障）方法，同时，从签署知情同意至90天（或按照本地标签的要求[例如，最后剂量的研究药物或
    • 同意实行真正的禁欲，当这与患者的首选和通常的生活方式一致时（周期性禁欲[例如日历，排卵，症状热后卵巢方法]，仅取消，仅杀虫剂，仅杀虫剂和泌乳性膜性闭经是不可接受的。和男性避孕套不应一起使用）
    • 同意在本研究过程中或在接受最后剂量的研究药物后的90天内不捐赠鸡蛋

  • 男性患者，即使手术灭菌（即输精管切除术后状态），也必须同意以下避孕要求：

    • 同意在整个研究期间以及最后一剂剂量的研究药物或
    • 同意实行真正的禁欲，当这与患者的首选和通常的生活方式一致时（周期性禁欲[例如日历，排卵，症状热后卵巢方法]，仅取消，仅杀虫剂，仅杀虫剂和泌乳性膜性闭经是不可接受的。和男性避孕套不应一起使用）

    • 同意在本研究过程中或在接受最后剂量的研究药物后的120天内不捐赠精子

      • CB-839 HCl（Telaglenastat）和MLN0128（Sapanisertib）对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，育儿潜力和男性必须同意使用足够的避孕（荷尔蒙或障碍方法，节育方法；节制），并在研究参与期间进行研究。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，则应立即通知她的医生。在研究期间，在研究期间以及CB-839 HCl（telaglenastat）执行后4个月后，接受过该协议的男性也必须同意在研究之前使用足够的避孕
• 能够理解的能力和愿意签署书面知情同意文件的意愿。具有合法授权代表（LAR）和/或家庭成员的决策能力受损（IDMC）的参与者也将符合资格

排除标准：

• 在3周内进行化学疗法或放疗的患者在2周内（硝基库或丝裂霉素c）在进行研究之前
• 由于先前的抗癌治疗（即，残留毒性> 1级），未从不良事件中恢复过的患者，除了脱发
• 接受任何其他研究代理的患者
• 归因于与CB-839 HCl（telaglenastat）和MLN0128（Sapanisertib）相似的化学或生物形成化合物的过敏反应史
• CB-839 HCl（telaglenastat）是CYP2C9的体外抑制剂。因此，接受CYP2C9底物的任何药物或物质的患者符合条件，但应谨慎对待其治疗指数的底物。由于这些代理商的清单正在不断变化，因此定期咨询经常升级的医学参考很重要。作为入学/知情同意程序的一部分，将就与其他代理人互动的风险进行咨询，以及如果需要开处方新药，或者如果患者正在考虑一种新的非处方药或草药产品
• 不受控制的间发性疾病的患者
• 精神疾病/社交状况的患者将限制遵守研究要求
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为CB-839 HCL（telaglenastat）是具有致畸或流拟剂作用的药物。因为在母亲接受CB-839 HCl（telaglenastat）治疗的护理婴儿中存在未知但潜在的风险（AES），因此，如果母亲接受CB-839 HCL（Telaglenastat）治疗，则应停止母乳喂养。这些潜在风险也可能适用于MLN0128（Sapanisertib）
• 无法吞咽平板电脑的患者
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者
• 由于先前的胃肠道（GI）手术，GI疾病或由于未知原因可能改变MLN0128（Sapanisertib）的吸收而导致的不吸收不良的表现。此外，肠道大气孔的患者也被排除在外

• 明显的活性心血管或肺部疾病，包括：

  • 不受控制的高血压（即收缩压> 180毫米Hg，舒张压> 95 mm Hg）。允许使用抗高血压剂在1天1天之前控制高血压
  • 肺动脉高压
  • 通过动脉血气分析或房间空气上的脉搏血氧仪，未控制的哮喘或氧气（O2）饱和度<90％
  • 重大瓣膜疾病；通过医疗干预或瓣膜更换历史而独立于症状控制成像，严重的反流或狭窄。
  • 具有医学意义（有症状的）心动过缓
  • 心律不齐的病史需要可植入的心脏除颤器
  • 速率校正的QT间隔（QTC）的基线延长（例如，重复证明QTC间隔> 480毫秒，或先天性长QT综合征的史或扭转型）
• 在服用首次剂量研究药物之前的1周内，接受全身性皮质类固醇（IV或口服类固醇，不包括吸入剂或低剂量激素替代疗法）的患者
• 在研究药物的第7天内服用质子泵抑制剂（PPI）的患者，或在整个试验中需要对PPI进行治疗的患者或在第一次剂量研究药物后24小时内服用H2受体拮抗剂的患者
• 先前用PI3K，AKT，双PI3K/MTOR抑制剂，TORC1/2抑制剂或TORC1抑制剂治疗
• 患有已知史或心脏病症状的患者，或使用心脏毒性药物治疗的患者应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。为了符合此试验的资格，患者应为2B级或更高

• 组合（剂量 - 估算）中的MLN0128（Sapanisertib）和CB-839 HCl（telaglenastat）的最大耐受剂量/推荐的II期
  使用国家癌症研究所共同术语标准为第5.0版，将根据第1周期中的剂量限制毒性进行评估。
• 答复率（剂量扩张）[时间范围：最多27个月]
  每个队列以及确切的95％置信区间将计算响应率。
• 中值无进展生存期（PFS）（剂量扩张）[时间范围：最多27个月]
  中位PF将使用每个队列和所有患者的Kaplan-Meier方法个体确定。

• 客观响应率（ORR）[时间范围：最多27个月]
  ORR将通过实体瘤（RECIST）1.1标准的响应评估标准进行评估。
• PFS [时间范围：长达27个月]
  将通过Kaplan-Meier估计评估。
• 疾病控制率（DCR）[时间范围：长达27个月]
  DCR将通过Recist 1.1标准评估。
• 代谢反应（18GLUTAMINE [GLN] -POSITRON发射断层扫描[PET]/计算机断层扫描[CT]； 18FluorOdeoxyglucose [FDG] -PET/CT）[时间范围：最多27个月]
  从基线到第8周期的PET上无线电标记的谷氨酰胺的肿瘤吸收的变化将通过最大可测量病变中的标准化摄取值最大值（SUVMAX）（标准PET参数）来量化。将使用对数（之后/之前）比较18F-GLN PET值作为相对变化的量度。

主要目标：

I.确定谷氨酰胺酶抑制剂CB-839盐酸盐（CB-839 HCl）（telaglenastat）与MLN0128（Sapanisertib）结合使用，并确定建议的组合组合2阶段2剂量（RP2D）。

次要目标：

I.观察和记录抗肿瘤活性。 ii。检查CB-839 HCl（telaglenastat）和MLN0128（Sapanisertib）在鳞状细胞肺癌（LSCC）以及分子定义的非微小细胞肺癌（NSCLC）队列中的初步疗效。

iia。评估用CB-839 HCl（Telaglenastat）和MLN0128（Sapanisertib）治疗的患者的客观反应率（ORR），无进展生存率（PFS）和疾病控制率（DCR）。

探索性目标：

I.将基因组和代谢组学特征与反应相关联。 ii。评估NSCLC肿瘤中的代谢反应（18GLUTAMINE [GLN] - positron发射断层扫描[PET]/计算机断层扫描[CT]； 18Fluorodeoxyglucose [FDG] -PET/CT）在CB-839 HCl（telaglenastat）和MLNN00128（Sapanibib）中治疗的NSCLC肿瘤中的NSCLC肿瘤中剂量膨胀。

轮廓：这是谷氨酰胺酶CB-839盐酸盐的剂量升级研究。

患者在第1-28天接受谷氨酰胺酶抑制剂CB-839盐酸（PO）口服（BID）和Sapanisertib PO每天两次（BID）和Sapanisertib PO。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。

完成研究治疗后，每季度随访患者。

• 瘦脑肿瘤
• 转移性肺非小细胞癌
• 大脑转移性恶性肿瘤
• 复发性肺非小细胞癌
• IV期肺癌AJCC V8
• 阶段IVA肺癌AJCC V8
• 阶段IVB肺癌AJCC V8

• 药物：Sapanisertib
  给定po
  其他名称：

  • Ink-128
  • Ink128
  • MLN-0128
  • MLN0128
  • TAK-228
• 药物：盐酸盐酸盐
  给定po
  其他名称：

  • CB-839 HCl
  • 谷氨酰胺酶抑制剂CB-839盐酸盐

纳入标准：

• 患者必须患有IV期或复发/转移性NSCLC，并且在基于铂的化学疗法和/或PD-（L）1免疫检查点抑制剂方面或之后的进展。禁忌使用PD-（L）1检查点抑制剂的患者有资格在基于铂的化学疗法或免疫疗法后进行进展
• 剂量升级：NSCLC患者已知具有EGFR，ALK，ROS1，BRAF V600E/K激活突变的患者也必须在适当的食品药物和药物管理（FDA）批准的靶向疗法上进展，有资格升级
• 剂量扩张：患者必须具有IV期或携带的转移/转移性NSCLC 1）NFE2L2突变（LSCC）； 2）KEAP1突变（LSCC）； KRAS/KEAP1或KRAS/NFE2L2共突变（非Quamous NSCLC）；或3）在基于铂的化学疗法和/或PD（L）1免疫检查点抑制剂或免疫疗法的NFE2L2或KEAP1的LSCC WT。可接受的分子测试包括在血浆中循环肿瘤脱氧核糖核酸（CTDNA）或守护剂360 ctDNA，或者在肿瘤组织中可作用的癌症靶标（撞击）的一个或纪念sloan sloan kettering癌症中心（MSK）集成突变。禁忌使用PD-（L）1检查点抑制剂的患者有资格在基于铂的化学疗法或免疫疗法后进行进展
• 东部合作肿瘤学集团（ECOG） - 美国放射学成像网络（ACRIN）绩效状况0-2
• 可测量的疾病通过实体瘤的反应评估标准（RECIST）1.1
• 空腹血糖（FBS）= <130和血红蛋白A1C（HGBA1C）= <8.0％和空腹甘油三酸酯= <30​​0 mg/dl
• 可用于细针和/或核心针头活检的组织进行分子测试（仅用于膨胀队列）
• 绝对中性粒细胞> = 1,500/mcl
• 血小板> = 100,000/mcl
• 总胆红素= <<1.5 x正常的上限（ULN）
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸 - 恶毒乙酰乙激酶[SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷氨酸丙氨酸丙酮酸氨基烷酶[sgpt]）= <2.5 x uln（= <5 x uln（= <5 x uln）
• 肌酐= <1.3 mg/dl或
• 肾小球滤过率（GFR）> = 40 ml/min/1.73 m^2
• 血红蛋白> = 9 g/dL（在研究药物给药的1周内没有输血）
• 对于患有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据的患者，如果指示，HBV病毒载量必须在抑制治疗中是无法检测的
• 患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受治疗和治愈。对于目前正在治疗的HCV感染患者，如果他们的HCV病毒载量不足，则有资格
• 因为目前在使用CB-839 HCl（telaglenastat）的使用中尚无剂量或不良事件数据，并与MLN0128（sapanisertib）结合使用<18岁的患者，因此将儿童排除在这项研究之外，但将有资格获得未来的儿童资格试验
• 如果中枢神经系统（CNS）指导治疗后的随访脑成像，则脑转移治疗的患者尚无进展的证据
• 如果治疗医师确定不需要立即进行CNS特定治疗，并且在治疗的第一个周期中不太可能需要，则患有稳定，治疗，无症状的脑转移（活性脑转移）或瘦脑疾病的患者有资格
• 具有自然病史或治疗的先验或并发恶性肿瘤的患者没有可能干扰研究方案的安全性或疗效评估

• 在开始试验之前，生育潜力的女性必须进行负妊娠试验（= <14天）

  • 女性：

    • 在筛查访问前至少1年，或
    • 是手术无菌的，或
    • 如果它们具有生育潜力，则同意从事1个有效的避孕方法和1个额外的有效方法（屏障）方法，同时，从签署知情同意至90天（或按照本地标签的要求[例如，最后剂量的研究药物或
    • 同意实行真正的禁欲，当这与患者的首选和通常的生活方式一致时（周期性禁欲[例如日历，排卵，症状热后卵巢方法]，仅取消，仅杀虫剂，仅杀虫剂和泌乳性膜性闭经是不可接受的。和男性避孕套不应一起使用）
    • 同意在本研究过程中或在接受最后剂量的研究药物后的90天内不捐赠鸡蛋

  • 男性患者，即使手术灭菌（即输精管切除术后状态），也必须同意以下避孕要求：

    • 同意在整个研究期间以及最后一剂剂量的研究药物或
    • 同意实行真正的禁欲，当这与患者的首选和通常的生活方式一致时（周期性禁欲[例如日历，排卵，症状热后卵巢方法]，仅取消，仅杀虫剂，仅杀虫剂和泌乳性膜性闭经是不可接受的。和男性避孕套不应一起使用）

    • 同意在本研究过程中或在接受最后剂量的研究药物后的120天内不捐赠精子

      • CB-839 HCl（Telaglenastat）和MLN0128（Sapanisertib）对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，育儿潜力和男性必须同意使用足够的避孕（荷尔蒙或障碍方法，节育方法；节制），并在研究参与期间进行研究。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，则应立即通知她的医生。在研究期间，在研究期间以及CB-839 HCl（telaglenastat）执行后4个月后，接受过该协议的男性也必须同意在研究之前使用足够的避孕
• 能够理解的能力和愿意签署书面知情同意文件的意愿。具有合法授权代表（LAR）和/或家庭成员的决策能力受损（IDMC）的参与者也将符合资格

排除标准：

• 在3周内进行化学疗法或放疗的患者在2周内（硝基库或丝裂霉素c）在进行研究之前
• 由于先前的抗癌治疗（即，残留毒性> 1级），未从不良事件中恢复过的患者，除了脱发
• 接受任何其他研究代理的患者
• 归因于与CB-839 HCl（telaglenastat）和MLN0128（Sapanisertib）相似的化学或生物形成化合物的过敏反应史
• CB-839 HCl（telaglenastat）是CYP2C9的体外抑制剂。因此，接受CYP2C9底物的任何药物或物质的患者符合条件，但应谨慎对待其治疗指数的底物。由于这些代理商的清单正在不断变化，因此定期咨询经常升级的医学参考很重要。作为入学/知情同意程序的一部分，将就与其他代理人互动的风险进行咨询，以及如果需要开处方新药，或者如果患者正在考虑一种新的非处方药或草药产品
• 不受控制的间发性疾病的患者
• 精神疾病/社交状况的患者将限制遵守研究要求
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为CB-839 HCL（telaglenastat）是具有致畸或流拟剂作用的药物。因为在母亲接受CB-839 HCl（telaglenastat）治疗的护理婴儿中存在未知但潜在的风险（AES），因此，如果母亲接受CB-839 HCL（Telaglenastat）治疗，则应停止母乳喂养。这些潜在风险也可能适用于MLN0128（Sapanisertib）
• 无法吞咽平板电脑的患者
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者
• 由于先前的胃肠道（GI）手术，GI疾病或由于未知原因可能改变MLN0128（Sapanisertib）的吸收而导致的不吸收不良的表现。此外，肠道大气孔的患者也被排除在外

• 明显的活性心血管或肺部疾病，包括：

  • 不受控制的高血压（即收缩压> 180毫米Hg，舒张压> 95 mm Hg）。允许使用抗高血压剂在1天1天之前控制高血压
  • 肺动脉高压
  • 通过动脉血气分析或房间空气上的脉搏血氧仪，未控制的哮喘或氧气（O2）饱和度<90％
  • 重大瓣膜疾病；通过医疗干预或瓣膜更换历史而独立于症状控制成像，严重的反流或狭窄。
  • 具有医学意义（有症状的）心动过缓
  • 心律不齐的病史需要可植入的心脏除颤器
  • 速率校正的QT间隔（QTC）的基线延长（例如，重复证明QTC间隔> 480毫秒，或先天性长QT综合征的史或扭转型）
• 在服用首次剂量研究药物之前的1周内，接受全身性皮质类固醇（IV或口服类固醇，不包括吸入剂或低剂量激素替代疗法）的患者
• 在研究药物的第7天内服用质子泵抑制剂（PPI）的患者，或在整个试验中需要对PPI进行治疗的患者或在第一次剂量研究药物后24小时内服用H2受体拮抗剂的患者
• 先前用PI3K，AKT，双PI3K/MTOR抑制剂，TORC1/2抑制剂或TORC1抑制剂治疗
• 患有已知史或心脏病症状的患者，或使用心脏毒性药物治疗的患者应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。为了符合此试验的资格，患者应为2B级或更高